Cistanche og akutt nyreskade hos kritisk syke: En oppdatert gjennomgang av patofysiologi og behandling

Cistanche og akutt nyreskade hos kritisk syke: en oppdatert gjennomgang av patofysiologi og behandling

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Hovedeffekten av tradisjonell kinesisk medisinCistancheer å beskytte nyrene og behandle ulikenyresykdommer, som for eksempelKronisk nyre sykdom,nefritt og nyrekreft. Disse effektene avCistancheble registrert i tradisjonell medisin for to tusen år siden. Moderne medisin har også forsket mye på den beskyttende effekten avCistanchepå nyrene. De akademiske miljøene mener at effekten avCistanchei å beskytte nyrefunksjonen kommer fra den totale glykosidene avcistanche, Verbascoside, echinacoside og flavonoider. Akutt nyreskade (AK) er nå anerkjent som et heterogent syndrom som ikke bare påvirker akutt sykelighet og dødelighet, men også pasientens langtidsprognose. I denne narrative gjennomgangen vil det bli gitt en oppdatering om ulike aspekter ved AKI hos kritisk syke pasienter. Fokuset vil være på prediksjon og tidlig påvisning av AKI (f.eks. rollen til biomarkører for å identifisere høyrisikopasienter og bruk av maskinlæring for å forutsi AK), aspekter ved patofysiologi og fremgang i gjenkjennelsen av ulike fenotyper av AK, samt en oppdatering om nefrotoksisitet og organkrysstale. I tillegg diskuteres forebygging av AK (med fokus på væskebehandling, nyreperfusjonstrykk og valg av vasopressor) og støttende behandling av AK. Til slutt, post-AK risiko for langsiktige følgetilstander inkludert hendelse eller progresjon avKronisk nyre sykdom, kardiovaskulære hendelser og dødelighet, vil bli tatt opp.

Nøkkelord:Akuttnyreskade, Diagnose, Biomarkører, Maskinlæring, Heterogenitet, Fenotyper, Patofysiologi, Nefrotoksisitet, Organkryssnakk, Væskebehandling, Blodtrykksbehandling, Vasopressor, Langsiktige konsekvenser,Cistanche, nyresykdom

Cistanchetubulosa forhindrernyresykdom, klikk her for å få prøven

Introduksjon

Tilgjengeligheten av en konsensusdefinisjon av akutt nyreskade (AKI) [1] har vært et viktig skritt i etableringen av AKI-epidemiologi. AKI rammer 30–60 prosent av kritisk syke pasienter og er assosiert med akutt sykelighet og dødelighet [2]. Det akkumuleres også bevis for at belastningen av AKI strekker seg utover den akutte fasen med progresjon tilKronisk nyre sykdom(CKD), økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner, tilbakevendende episoder av AKI og langtidsdødelighet [3]. Forebygging av utvikling og/eller progresjon er for tiden begrenset til hemodynamisk og væskestatusoptimering og unngåelse av nefrotoksiner. Søk etter en spesifikk farmakologisk behandling hemmes av den sene diagnosen og den komplekse og ufullstendig belyste patofysiologien. Fremgang i behandlingen av AKI er å forvente fra erkjennelsen av at AKI er et svært heterogent syndrom med variabel etiologi, patofysiologi og klinisk presentasjon [4].

Ved å dyrke renale tubulære epitelceller fra kanin in vitro, kan effekten av H2O2 på celleproliferasjon og effekten avCistanchedeserticola-ekstrakt på skaden av H2O2-induserte renale tubulære epitelceller ble studert. Gjennom cellemorfologisk observasjon ble MTT-metoden brukt til å bestemme effekten av H2O2 på spredningen av nyre-epitelceller fra kanin og den beskyttende effekten av tre-dosegruppene avCistanchevannekstrakt og alkoholekstrakt 2, 20 og 200 mg! L -1, og celle-LDH-frigjøringen ble bestemt. . Resultatene viste at med økningen av H2O2-konsentrasjonen økte antallet morfologisk endrede celler gradvis, og antallet adherente celler gikk gradvis ned. Jo større inhiberingshastigheten for celleproliferasjon var, jo mer LDH ble frigjort fra celler, som var konsentrasjonsavhengig. Vannekstraktgruppen med høy konsentrasjon kan redusere den hemmende effekten av H2O2 på spredningen av tubulære epitelceller i nyre fra kanin (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

Fig. 1 Ulike faser av AKI utvikling og progresjon og tilhørende diagnostiske tester. AKI akutt nyreskade, TIMP-vevshemmer av metallproteinaser, IGFBP insulinlignende vekstfaktorbindende protein, NGAL nøytrofil gelatinaseassosiert lipokalin, UO urinproduksjon

Mot en forbedret AKI-diagnose?

Selv om nyren har mange funksjoner, er AKI for det meste definert som en reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR).

KDIGO-arbeidsgruppen foreslo en konsensusdefinisjon og iscenesettelsessystem for klinisk praksis (KDIGO-definisjonen) som er avhengig av økningen av serumkreatinin (Scr) innen 7 dager og/eller tilstedeværelsen av oliguri (fig. 1), begge surrogatmarkører for GFR [1]. Denne definisjonen har gjort det mulig å effektivisere forskningen på feltet. Imidlertid kan både Scr og urinproduksjon også påvirkes av ikke-renale og ikke-GFR-relaterte faktorer og er derfor ufullkomne markører for redusert GFR[5]. Følgelig bør diagnosen AKI etter KDIGO-kriterier tolkes i klinisk kontekst. Kontrovers om hvordan man bestemmer baseline nyrefunksjon er en annen ulempe ved konsensusdefinisjonen. Til tross for bekymringene om oliguri som en markør for nyrefunksjon, er det bevis for at oliguri identifiserer pasienter med dårligere utfall [6,7]. I tillegg, på grunn av den lange halveringstiden til kreatinin og tilstedeværelsen av nyrefunksjonell reserve (nyrereserve). kapasitet som kan rekrutteres før basal GFR begynner å defineres [8]), krever Scr tid for nøyaktig å reflektere GFR, noe som resulterer i forsinket gjenkjennelse av nyredysfunksjon. Potensielle løsninger for mer rettidig påvisning av redusert GFR kan være måling av kreatininclearance over 2 eller 4 timer, kinetisk eGFR beregnet fra to serielle kreatininmålinger [9], eller utnyttelse av plasmaforsvinningen av en injisert forbindelse som iohexol som er avhengig av renal clearance. Disse metodene har ikke blitt grundig undersøkt eller brukt i intensivavdelingen. Sanntids-GFR-målinger ved sengen ved bruk av en injeksjon av et fargestoff og fluorescerende prober og muliggjør tidligere diagnose av nyredysfunksjon er under etterforskning, men har ennå ikke myndighetsgodkjenning [10]. Cystatin-C, en annen markør for glomerulær filtrasjon, kan være nyttig i situasjoner med muskelsvinn, men påvirkes også av komorbiditet.

Tabell 1 Oversikt over aktuelle AKI-biomarkører og tester; mekanismer og kliniske anvendelser

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) cutoffs er definert, noe som tillater risikostratifisering [13]. To nyere metaanalyser viste en AUROC 0.83 for prediksjon av AKI innen 24 timer i hjertekirurgi [14] og 0.74 for prediksjon av stadium 2 og 3 innen 12 timer i kritisk syk [15]. En metaanalyse av nøyaktigheten av urin-NGAL viste en AUROC på 0.75 for alvorlig AKI med cut-offs på 12 ng/ml for 95 prosent sensitivitet og 580 ng/ml for 95 prosent spesifisitet [16]. Signifikant heterogenitet er imidlertid rapportert relatert til studiepopulasjonen (pre-test sannsynlighet), tidspunkt for prøvetaking, prediksjonsvindu og alvorlighetsgrad av predikert AKI. Det bør også erkjennes at gullstandarddefinisjonen (KDIGO-kriterier) refererer til nyrefunksjon, ikke skade."Falske positive"kan reflektere"subkliniske" skader og falske negative kan reflektere "hemodynamisk"(tidligere kalt prerenal) AKI. Å kombinere skadebiomarkører med de funksjonelle KDIGO-kriteriene kan tillate bedre karakterisering av AKI-fenotyper og forbedre den diagnostiske nøyaktigheten [11]. Inkorporering av biomarkører i AKI-definisjonen har derfor blitt foreslått [11].

Til tross for omfattende forskning mangler veiledning om hvordan AKI-biomarkører bør brukes i klinisk praksis. For tiden har disse biomarkørene vært vellykket i å identifisere høyrisikopasienter for kliniske studier som undersøker tidlige forebyggingsstrategier [17, 18]. Demonstrasjon av nytte/effektivitet i en virkelig verden vil imidlertid kreve en sammenligning av to strategier der klinikere har eller ikke har tilgang til biomarkørresultatet. Kostnader, tilgjengelighet og mangel på terapeutiske alternativer er andre barrierer for utbredt klinisk bruk.

En annen nylig foreslått AKI-prediktor er tap av nyrefunksjonell reserve (målt med høy oral proteinmengde), som har vist seg å forutsi postoperativ AKI ved hjertekirurgi [19] og kan være en markør for ufullstendig restitusjon [20]. Denne kliniske bruken av denne parameteren gjenstår imidlertid også å bli evaluert.

Elektroniske varsler (e-varsler) har blitt foreslått som løsninger for tidlig diagnose av AKI [21]. De er basert på utbredte KDIGO-kriterier, og deres største fordel er å forvente i den mindre overvåkede ikke-ICU-innstillingen og bare når de er koblet til et ordresett og/eller handling [22]. Beviset for nytte på intensivavdelingen er begrenset [23].

Tabell 2 Oppsummerer egenskapene til tilgjengelige maskinlæringsmodeller for AKI-prediksjon i intensivavdelingen

Mer lovende er prediksjonsmodeller enten basert på logistisk regresjon eller maskinlæringsmetoder som utnytter en stor mengde data tilgjengelig i elektroniske helsejournaler (EPJ). De siste årene har sett en spredning av AKI-prediksjonsmodeller basert på kunstig intelligens [24, 25]. Kun et fåtall har fokusert på ICU-pasienter (tabell 2). De fleste modellene er utviklet retrospektivt i et forhåndsbehandlet datasett (forskningsdatasett eller elektroniske helsejournaler) og bruker kun kreatininkriteriene. De viser rimelig til utmerket nøyaktighet (AUC 0.75– 0.90) og god kalibrering. Nøyaktigheten er generelt høyere med et kortere prediksjonsvindu (ledetid) og mer alvorlig AKI. Disse modellene gir enten øyeblikksbilder [26], bevegelige vinduer [27] eller kontinuerlig AKI-prediksjon [28]. Bare én av disse ICU-modellene har gjennomgått ekstern validering som bekrefter god nøyaktighet i et multisenter uavhengig datasett [29]. Det siste trinnet i valideringsprosessen for disse prediksjonsmodellene, som fortsatt må tas, er en oversettelse til et prediksjonsverktøy ved sengen i sanntid (ved bruk av "urenset" EHR) som gir kontinuerlig oppdatert AKI-sannsynlighet med usikkerhetsnivåer. Denne modellen bør deretter evalueres i RCTs testing av virkningen av bruken av den på pasientsentrerte utfall når den er integrert i den virkelige kliniske arbeidsflyten, til slutt koblet til et klinisk beslutningsstøttesystem ("omgjør spådommer til handling"). Et slikt forsøk pågår for tiden (NCT03590028) (tabell 3).

Tabell 3 Forslag til fremtidig AKI-forskning

Kliniske fenotyper

I løpet av det siste tiåret er det i økende grad anerkjent at AKI er et heterogent syndrom ikke bare med hensyn til eksponering (lavt hjertevolum, sepsis, større kirurgi, toksisitet, etc.) og patofysiologi (hypoperfusjon, betennelse osv.), men også med hensyn til til den kliniske presentasjonen (alvorlighetsgrad og evolusjon). En potensiell tilnærming til å skille kliniske fenotyper er bruken av latent klasseanalyse på et sett av kliniske og biologiske variabler for å definere undergrupper med forskjellige utfall og behandlingsresponser [30, 31]. Den prognostiske betydningen av AKI-varighet og utvinningsmønster har blitt demonstrert i flere analyser. En nylig ADQI-konferanse definerte forbigående AKI og vedvarende AKI basert på en varighet på mer eller mindre enn 48 timer [32]. Å forutsi forløpet av AKI kan muliggjøre definisjon av forskjellige fenotyper som krever forskjellig behandling. Tradisjonell urinbiokjemi [33] og nyresistiv indeks [34] fungerer dårlig i denne forbindelse, spesielt ved sepsis. Biomarkører kan være nyttige [35, 36] selv om resultatene ikke er jevnt positive [37, 38]. En ny biomarkør, urin-C–C-motiv kjemokinligand-14 (CCL14) har nylig blitt identifisert som en svært nøyaktig prediktor (overgår alle andre biomarkører) for vedvarende AKI stadium 3 hos ICU-pasienter med alvorlig AKI [39]. Begrensede data tyder på at kinetisk eGFR bedre predikerer AKI-progresjon bedre enn noen biomarkører [40] og det samme gjelder furosemid-stresstesten (FST) som presterte bedre enn biokjemiske biomarkører i å forutsi progresjonen til AKI stadium 3 [41, 42]. Fremtidig utvikling innen måling av sanntids GFR eller bruk av sanntids AKI-prediksjonsmodeller vil absolutt bidra til dette feltet.

Cistanchekan lindrenyresykdom

Akutt nyresykdom: en nylig enhet

Akutt nyresykdom(AKD) definert som en AKI-episode som varer lenger enn 7 dager men mindre enn 90 dager har nylig blitt foreslått som et konsept (fig. 1) [32]. Den tar sikte på å lukke gapet mellom AKI og CKD (som krever 3 måneder å bli diagnostisert). AKD bruker kreatininkriteriene i KDIGO-definisjonen. Det er viktig å merke seg at diagnosen AKD (alvorlighetsgrad) eller tilsynelatende restitusjon kan påvirkes av reduksjonen av Scr relatert til muskelmassetap assosiert med kronisk kritisk sykdom [5]. Forholdet mellom vedvarende AKI, AKD og CKD samt intervensjoner som kan forstyrre denne utviklingen krever ytterligere studier (fig. 2).

Patofysiologi av et heterogent syndrom

Patofysiologien til AKI har blitt utilstrekkelig belyst, ikke i det minste fordi nyrer er komplekse og ganske utilgjengelige organer. Dyremodeller reflekterer dårlig menneskelig patofysiologi (hvor komorbiditeter spiller en viktig rolle) og AKI-syndromet er heterogent [43], illustrert av nyere studier som viser ulike genomiske responser i volumutarming, iskemiske og septiske dyremodeller av AKI [44, 45]. I klinisk praksis er det sannsynlig at det er distinkte, men overlappende patofysiologiske paradigmer av AKI som kan kreve individualiserte behandlinger [4], noe som delvis forklarer svikt i mange intervensjoner i kliniske studier. Med unntak av spesifikk iboende nyresykdom, kan AKI-patologi variere fra redusert GFR, mediert utelukkende av systemiske eller lokale hemodynamiske endringer gjennom reversibel tubulær stress/skade til åpen tubulær nekrose. Histologiske endringer i AKI ved kritisk sykdom er generelt fokale og beskjedne [46]. Innenfor denne komplekse patofysiologien dukker det opp en rekke vanlige temaer med mønstre av inflammatorisk, iskemisk og nefrotoksisk nyreskade som kan oppstå sekvensielt og samtidig og kan påvirkes ulikt av underliggende sykdommer (fig. 3).

Identifisering av kliniske fenotyper med ulik patofysiologi og utfall er avgjørende for å identifisere nye terapeutiske mål [4]. Betydningen av klinisk kontekst er illustrert ved kardiorenalt syndrom på grunn av akutt dekompensasjon av kronisk hjertesvikt, hvor nyrestopp er den dominerende driveren til forverret nyrefunksjon. Selv om den vellykkede løsningen av væskeoverbelastning med diuretika eller ultrafiltrering kan indusere en økning av SCR, er det imidlertid assosiert med forbedret langsiktig nyrefunksjon [47], selv hos pasienter med forhøyede nyreskademarkører [48]. Dette antyder at fordelen med decongestion oppveier den beskjedne økningen av Scr, og for eksempel at NT-proBNP kan være en mer nyttig prognostisk biomarkør enn markører for nyreskade i denne spesifikke settingen [49]. Det er imidlertid viktig å merke seg at mange AKI-risikofaktorer og kliniske miljøer ofte eksisterer side om side eller følger sekvensielt, slik at klare kliniske slutninger er vanskelige å trekke, noe som understreker viktigheten av videre forskning for å identifisere underliggende dominerende AKI-fenotyper for å veilede terapeutiske innblanding.

Samspillet mellom ulike patofysiologiske veier er mest uttalt ved sepsis, den vanligste årsaken til AKI hos kritisk syke [2]. Generelt ser det ikke ut til at den iskemiske komponenten skyldes redusert global nyreblodstrøm. I stedet kan periglomerulær shunting redusere glomerulær blodstrøm og inflammasjonsindusert endoteldysfunksjon induserer mikrovaskulære forstyrrelser og dannelse av mikrotrombi [50, 51]. Afferent vasokonstriksjon på grunn av tubuloglomerulær feedback anses som en konsekvens snarere enn en årsak til tubulær dysfunksjon [51]. Den inflammatoriske komponenten er et resultat av skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) og patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) som er tilstede i de peritubulære kapillærene og gjennomgår glomerulær filtrering og deretter interagerer med Toll-lignende reseptorer lokalisert på børstegrensemembranen til epitelceller i den proksimale tubuli [50, 51]. Rekruttering av immunceller bidrar videre til en immunpatofysiologisk respons og immunmediert skade [52]. Foruten inflammatorisk skade, har nyere eksperimentelle data antydet at cellesyklusstans, mangelfull autofagi, ferroptose, mitokondriell dysfunksjon og metabolsk omprogrammering er mekanismer som bidrar til tubulær dysfunksjon i septisk AKI [50].

Noen av disse veiene har allerede resultert i utforskning av potensielle intervensjoner hos pasienter. Når nyrene er et svært metabolsk aktivt organ, er en av veiene som nylig har fått betydelig oppmerksomhet, mitokondriell dysfunksjon og nedsatt energimetabolisme på grunn av mangel på nikotinamid-adenindinukleotid (NAD pluss) og metabolsk omprogrammering [50, 51]. Eksperimentell AKI er preget av en mangel på PPAR gamma-koaktivator 1a (PGC-1a), en kritisk regulator av mitokondriell biogenese. Mangel på PGC-1a er knyttet til nedsatt syntese av NAD pluss, en viktig aktør i cellulær energimetabolisme (hovedsakelig fettsyreoksidasjon og glykolyse). Markører for redusert NAD pluss er påvist hos pasienter som utvikler AKI etter hjertekirurgi. I tillegg reduserte nikotinamid, en forløper for NAD pluss postoperative kreatininnivåer i en fase I RCT [53]. En større RCT pågår for tiden (NCT04342975). Metabolsk omprogrammering refererer til en overgang fra oksidativ fosforylering til mindre effektiv energiproduksjon gjennom glykolyse som svar på redusert oksygen- og substrattilførsel. Det reduserer produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og er en overlevelsesmekanisme med reduksjon av ikke-vitale funksjoner som betaler prisen for å opprettholde cellulær integritet, noe som kan forklare dissosiasjonen mellom struktur og funksjon som kjennetegner AKI. Tilbake til oksidativ fosforylering (mediert av AMPK) ser imidlertid ut til å være nødvendig for overlevelse, men krever restaurering av funksjonelle mitokondrier ved mitofagi og mitokondriell biogenese [50, 51].

Fig. 3 Forenklet oversikt over AKI-patofysiologi som illustrerer heterogeniteten i etiologi, presentasjon, patologi, progresjon og utfall og hvordan undersøkelser kan hjelpe oss å forstå underliggende AKI-fenotyper på ulike stadier i sykdommen. Grønt indikerer funksjonelle/reversible prosesser; rødt indikerer akutt og kronisk vevsskade. Gule bokser indikerer etiologiske faktorer i AKI-patogenese, blå bokser diagnostiske tester som indikerer underliggende patofysiologiske prosesser

Biomarkører har bidratt til å avdekke patofysiologien til AKI. Foruten metabolsk omprogrammering, er cellesyklusstans en annen beskyttelsesmekanisme som forhindrer celler med DNA-skade i å dele og nedregulere energiforbruket. Imidlertid, som med metabolsk omprogrammering, ser det ut til å være et tveegget sverd fordi reparasjon med vedvarende cellesyklusstans blir maladaptiv, noe som resulterer i overgang fra AKI til CKD [54]. Chemokine C–C motivligand -14 (CCL14) ble nylig beskrevet som en markør for AKI-persistens. Den antatte mekanismen (og potensielt terapeutisk mål) er CCL14-frigjøring av tubulære celler som respons på inflammatoriske mediatorer, som utløser infiltrasjon og differensiering av monocytter og T-celle-medierende fibrose og ufullstendig nyregjenoppretting [39]. Løselig urokinaseplasminogenaktivatorreseptor (suPAR), en markør for kronisk betennelse og immunaktivering, økes ved en rekke eksponeringer, inkludert økende alder, diabetes, hjerte- og karsykdommer, infeksjoner og røyking. Den forutsier også CKD-tilfelle og CKD-progresjon. Inntaksnivåer spådde uavhengig utviklingen av AKI i løpet av de første 7 dagene etter ulike prosedyrer [55]. Det er viktig at målretting av suPAR-oksidative veier ser ut til å dempe skade i eksperimentell AKI [55], noe som tyder på potensial som et terapeutisk mål. På samme måte er urin-Dickkopf-3 (DKK3) et pro-fibrotisk glykoprotein som skilles ut av renale tubulære celler som modulerer Wnt/b-banen involvert i tubulointerstitiell fibrose og forutsier tap av GFR og nyrefibrose ved CKD. Det har nylig blitt beskrevet som en sterk preoperativ prediktor for AKI post-hjertekirurgi og, viktigere, forverring av langvarig nyrefunksjon etter AKI [56]. Disse funnene understreker den sammenkoblede patofysiologien til AKI-episoder og CKD-progresjon. Den tidligere nevnte studien med latent klasseanalyse for påvisning av kliniske fenotyper fant to subfenotyper (AKI-SP1 og AKI-SP2) med forskjellige biomarkørprofiler (markører for endotelial dysfunksjon som tumornekrosefaktorreseptor-1, angiopoietin{ {23}} og 2), nyre- og pasientutfall og respons på behandling med vasopressin [57], tilsynelatende genetisk bestemt [58]. Dette er bare de første trinnene i søket etter patofysiologiske veier som kan føre til presisjonsmedisin og klinisk nytte.

Hva er nytt innen nefrotoksisitet?

Det finnes legemidler som er direkte nefrotoksiske, legemidler som ikke er nefrotoksiske, men som forstyrrer intrarenal hemodynamikk (dvs. ACE-hemmere, NSAIDs), og legemidler som ikke er nefrotoksiske, men akkumuleres ved nyresvikt og bør derfor også forskrives med forsiktighet. . De mest inkriminerte medikamentene er kontrastmidler og antibiotika, men multilegemiddeltoksisitet kan være det dominerende problemet. Ved forskrivning av legemidler bør klinikere vurdere hvordan de påvirker nyrefunksjonen og om deres clearance påvirkes av tilstedeværelsen av AKI. Forskrivning av nefrotoksiske medisiner bør minimeres når det gjelder frekvens og varighet, men de bør ikke holdes tilbake i livstruende situasjoner på grunn av bekymring for AKI [59]. Legemidler med potensielt renobeskyttende effekter bør fortsettes selv om de er assosiert med en mild økning i serumkreatinin (dvs. ACE-hemmere ved diabetisk nefropati).

Historisk sett har kontrastmidler blitt ansett som en viktig årsak til AKI. Nyere observasjonsstudier med tilbøyelighetsskåre-justerte modeller fant imidlertid ingen relevant forskjell i AKI-forekomst mellom de som ble eksponert eller ikke eksponert for moderne kontrastmidler, selv hos septiske og ICU-pasienter [60–62], noe som tyder på at risikoen for kontrastindusert AKI (årsakssammenheng) er mye lavere enn tidligere antatt og at kontrastassosiert AKI (tidsmessig assosiasjon) ofte har andre årsaker. Fraværet av en post-kontrast økning av biomarkører for nyreskade [63] støtter dette konseptet. En kontrastforsterket CT-skanning bør derfor ikke utsettes hvis det er nødvendig for diagnostisering av en livstruende tilstand. I alle andre situasjoner bør den usikre risikoen for kontrastindusert AKI balanseres mot risikoen for å gå glipp av en viktig diagnose, tatt i betraktning muligheten for alternative bildebehandlingsprosedyrer [64]. Nyere retningslinjer foreslår bruk av moderate kontrastdoser og profylaktisk isotonisk hydrering hos pasienter med risiko [65], selv om selv sistnevnte har blitt stilt spørsmål ved [66]. Det er åpenbart at hos kritisk syke pasienter bør hydrering ta hensyn til volumstatusen til den enkelte pasient, og balansere risikoen for nyrehyperfusjon mot risikoen for væskeoverbelastning. En stor RCT bekreftet at acetylcystein ikke har noen fordel og at bikarbonat ikke er bedre enn saltvann for å forhindre kontrastnefropati [67].

Når det gjelder dosering av antibiotika, understreker nyere litteratur hovedsakelig faren for subterapeutiske konsentrasjoner i behandlingen av multiresistente (MDR) mikroorganismer, noe som gjør doseringen utfordrende for antibiotika med en smal terapeutisk indeks som vankomycin, aminoglykosider og polymyksiner. Forsøk pågår for å undersøke optimal administrering og varighet av antibiotika.

Nefrotoksisiteten til vankomycin har vært diskutert over mange år og er sannsynligvis lavere enn tidligere antydet [68]. En fersk meta-analyse viste at forekomsten av AKI øker med høyere bunnkonsentrasjoner og er signifikant høyere for bunnkonsentrasjoner større enn eller lik 20 ug/ml. Det antydet også at AUC/MIC-overvåkingsstrategien (som sikter mot et mål på 400) kan resultere i mindre nefrotoksisitet [69]. Hos pasienter med høy risiko eller med tidlige tegn på nedsatt nyrefunksjon, bør bytte til et mindre toksisk alternativ vurderes. Flere observasjonsstudier viste økt nefrotoksisitet når vankomycin ble kombinert med piperacillin/tazobactam sammenlignet med vankomycin alene eller i kombinasjon med andre betalaktamer [70]. Andre antydet at Scr-økningen ikke reflekterer ekte AKI (en reduksjon av GFR), men hemming av tubulær sekresjon av kreatinin av piperacillin/tazobactam, men dette kan bare være gyldig for lavere stadier av AKI [71]. Fremtidige RCT-er med ikke-kreatininmarkører for GFR bør avklare problemet. Fremveksten av vanskelige å behandle MDR gramnegative bakterier har resultert i fornyet interesse for polymyksiner og aminoglykosider, hovedsakelig amikacin. De siste forsøkene på amikacin fokuserer på optimal dosering med hensyn til effekt, mens nefrotoksisitet har blitt dårlig studert hos ICU-pasienter. En liten tilbøyelighetsbasert studie antydet ingen toksisitet med kort(<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

Orgelkrysstale

Under utvikling og tilstedeværelse av AKI hos kritisk syke, påvirkes praktisk talt alle ikke-nyreorganer. Denne generaliserte systemiske prosessen kan representere virkningen av den underliggende sykdommen (sjokk, systemisk betennelse) på flere organsystemer. En alternativ forklaring antyder imidlertid at den gjensidige virkningen av sviktende organer, kjent som orgelkrysstale, også kan spille en rolle. AKI kan faktisk skyldes svikt i andre organer, de mest kjente eksemplene er kardiorenalt syndrom, fra et sviktende hjerte, og hepatorenalt syndrom, fra en sviktende lever. Det er også indikasjoner på at ARDS og (modaliteten til) mekanisk ventilasjon kan påvirke nyrefunksjonen [75]. Imidlertid virker begrepet krysstale også i den andre retningen og anser AKI som en systemisk sykdom med innvirkning på andre organer som hjerte [76], lunge [75], lever og hjerne [77,78]. I stedet for å være en uskyldig tilskuer i prosessen med multippel organsvikt, kan nyrene faktisk starte metabolske eller humorale veier som påvirker fjerntliggende organfunksjon. Potensielle mekanismer er konsekvensene av nedsatt nyrefunksjon, som fører til akkumulering av uremiske toksiner, væskeoverbelastning, elektrolyttforstyrrelser og syre-base-dysbalanse. Alternativt kan en inflammatorisk mekanisme som involverer nøytrofilmigrasjon og inflammatoriske mediatorer med opprinnelse i nyrene eller bivirkninger av støttende behandling med nyreerstatningsterapi (RRT) spille en rolle. Cross-talk eksisterer også mellom nyrene og immunsystemet med betennelse som en viktig patofysiologisk mekanisme for AKI på den ene siden og AKI-indusert immunsuppresjon som resulterer i en høyere mottakelighet for å utvikle sekundære infeksjoner på den andre siden. Det uremiske toksinet resistin ser ut til å være en viktig mediator for svekket cellulær immunitet [79]. Den kliniske relevansen av AKI-indusert immunlammelse illustreres av observasjonen at nyredysfunksjon øker sjansene for å utvikle alvorlige infeksjoner etter hjertekirurgi [80] og omtrent halvparten av pasientene med AKI som ikke overlever, dør av sepsis [81,82 ].

Direkte bevis for en innvirkning av AKI på andre organer er hovedsakelig resultatet av dyreforsøk (oppsummert i [77,78]) siden virkningen av en felles etiologi og organkrysstale er vanskelig å skjelne i den kliniske situasjonen. For eksempel har en galectin--3-avhengig vei vist seg å være involvert i reno-kardialt syndrom [83]. Nyere dyrestudier tyder også på at akutt nyreiskemi kan indusere både funksjonelle og transkripsjonelle endringer i lungen, uavhengig av uremi, men relatert til leukocytthandel [84].

Det er klart at krysstale mellom nyrene og andre organer kan være en viktig bidragsyter til økt sykelighet og dødelighet som er assosiert med AKI [85] og kan forklare hvorfor, sammenlignet med matchede kontroller, er det mer sannsynlig at pasienter med AKI dør av sepsis, blødning, delirium og respirasjonssvikt [75,76,86].

Forebygging av AKI

Generelle prinsipper

Generelle forebyggende tiltak bør iverksettes for alle pasienter innlagt på intensivavdelingen, inkludert korrigering av hypovolemi og hypotensjon, seponering og unngåelse av nefrotoksiske midler og korrigering av hyperglykemi [64].

Væskehåndtering

Målet med væskeadministrasjon er å korrigere intravaskulær hypovolemi uten å forårsake væskeoverbelastning og tilhørende komplikasjoner, inkludert nyutvikling og progresjon av AKI [87]. En assosiasjon mellom forhøyet sentralt venetrykk, renal venøs kongestion og utvikling av AKI, hovedsakelig rapportert ved kongestiv hjertesvikt, er også funnet i andre ICU-pasientkohorter [88,89]. En randomisert studie med ARDS-pasienter fant at væskerestriktive strategier var trygge [90]. I motsetning til dette økte perioperativ restriktiv væskebehandling risikoen for AKI hos pasienter som gjennomgikk større elektiv abdominal kirurgi [91]. Ved etablert AKI forblir væskerestriksjonens rolle usikker og avhenger sannsynligvis av eksisterende intravaskulær volumstatus. En pilotstudie på kritisk syke pasienter med AKI viste at å begrense væskeinntaket med sikte på å forhindre væskeoverbelastning var assosiert med lavere forekomst av bivirkninger og mindre behov for RRT [92]. Tilsvarende var en strategi med aktiv væskerestriksjon etter initial væskegjenoppliving hos pasienter med septisk sjokk assosiert med mindre AKI-progresjon [93], men dette funnet kunne ikke reproduseres i to påfølgende studier ved bruk av en lignende tilnærming [94,95]. Resultatene av pågående RCT-er som undersøker effektiviteten og sikkerheten til væskerestriksjon og rollen til aktiv de-resuscitation hos høyrisikopasienter ventes [96].

Typen krystalloid væske for gjenopplivning har også blitt evaluert i nyere store RCT hos ikke-kritisk syke og kritisk syke pasienter. SMART-studien, som sammenlignet saltvann med bufrede krystalloider, viste en lavere forekomst av alvorlige uønskede nyrehendelser (MAKE) hos de som fikk bufrede krystalloider, men det var ingen signifikant forskjell i maksimalt stadium av AKI, behov for RRT eller andel av pasienter med minst en dobling av Scr. Det var heller ingen forskjell i median væskevolum mellom begge gruppene. Blant pasienter med sepsis var bruk av bufrede krystalloider assosiert med en lavere 30-dagers dødelighet på sykehus sammenlignet med bruk av saltvann [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 år, "permissiv hypotensjon" (MAP 60–65 mm Hg) var ikke assosiert med behov for RRT eller økt 90-dagers dødelighet sammenlignet med vanlig behandling; mindre alvorlig AKI ble imidlertid ikke vurdert [101]. På den annen side, i en RCT hos pasienter med septisk sjokk, var et lavere MAP-mål relatert til dobling av kreatinin eller behov for RRT i undergruppen av pasienter med kronisk hypertensjon [102]. Tilsvarende resulterte opprettholdelse av systolisk BP i operasjonssalen innenfor 10 prosent av hvilende systolisk BP i en signifikant lavere forekomst av postoperativ AKI sammenlignet med et fast (80 mmHg) mål hos voksne med høy risiko som gjennomgikk større kirurgi [103]. En retrospektiv studie av pasienter med septisk sjokk, stratifisert etter forskjellen mellom pre-morbid og post-resuscitation MAP, viste at forekomsten av AKI var lavest blant de hvis post-resuscitation MAP var nærmest eller høyere enn deres pre-morbide MAP [ 104]. Derfor virker det plausibelt at en mer personlig tilnærming, hovedsakelig basert på allerede eksisterende verdier, kanskje den optimale måten å håndtere blodtrykket på. I tillegg bør det gis mer oppmerksomhet til viktigheten av renalt perfusjonstrykk (MAP-CVP) [105, 106].

Effekten av forskjellige vasoaktive eller inotrope medisiner på nyrefunksjonen varierer og kan avhenge av den underliggende tilstanden. Den mest brukte vasopressoren for å opprettholde nyreperfusjonstrykket er noradrenalin [107]. Effektene av fenylefrin, en ren -1-agonist, på nyrefunksjonen er dårlig undersøkt, men uten bevis for fordelen [108]. Katekolaminer kan ha bivirkninger ved høyere doser. Vasopressin, en endogen ikke-katekolamin vasopressor, har evnen til fortrinnsvis å trekke sammen efferente glomerulære arterioler, og dermed øke glomerulært perfusjonstrykk og uringenerering. Mens i Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock (VANISH) studien [109], var antallet nyresviktfrie dager likt hos pasienter som fikk noradrenalin eller vasopressin, hadde pasienter i vasopressingruppen lavere Scr-nivåer og høyere urinproduksjon de første 7 dagene, noe som fører til lavere bruk av RRT (25,4 prosent vs. 35,3 prosent). En metaanalyse inkludert 4 RCT konkluderte med at vasopressin reduserte behovet for RRT (RR 0.86, 95 prosent KI 0.74–0.99), men dette funnet var ikke robust for sensitivitetsanalyser [110]. Nylig viste vasopressin versus noradrenalin hos pasienter med vasoplegisk sjokk etter hjertekirurgi (VANCS) et signifikant bedre primært sammensatt resultat hos pasienter randomisert til vasopressin versus noradrenalin, en effekt primært drevet av en lavere rate av AKI [111]. Angiotensin II-infusjon har nylig blitt undersøkt hos pasienter med sjokk som viser lik hemodynamisk stabilisering som oppnås med noradrenalin (ATHOS-3, [112]). En post hoc-analyse av denne studien viste at i en undergruppe av pasienter på RRT var varigheten av RRT kortere og overlevelse høyere hos pasienter som fikk angiotensin-II sammenlignet med noradrenalin [113], et funn som garanterer bekreftelse. Naturligvis bør den potensielle påvirkningen på nyrefunksjonen alltid veies opp mot potensielle bivirkninger.

Biomarkører for å veilede ledelsen

Flere enkeltsenterstudier hos pasienter som gjennomgikk større operasjoner antydet at initiering av en KDIGO-forebyggingsbunt hos høyrisikopasienter identifisert av biomarkører kunne redusere forekomsten og progresjonen av AKI, men uten gunstig effekt på pasientsentrert resultat [17, 18]. Biomarkør-veiledet behandling av nefrotoksiske legemidler har også blitt forfektet som en form for nefrotoksinforvaltning [114]. Styrken av bevis utelukker for tiden rutinemessig bruk av biomarkører for å veilede beslutninger om når RRT skal startes [115]. Nye biomarkører for ikke-recovery er oppdaget, dvs. CCL14 [39]. Deres potensielle rolle i å veilede RRT-initiering må bestemmes i fremtidige studier. En studie med 162 pasienter med AKI viste at furosemid stresstesten (FST) hadde en utmerket prediksjonsevne for påfølgende bruk av RRT [116]. Imidlertid var det ingen forskjell i utfall mellom tidlig versus standard initiering av RRT hos FST-ikke-respondere.

Nye medikamenter

Til dags dato er det ingen spesifikke medisiner eller terapier som forebygger eller behandler AKI. En nylig multisenter RCT viste at human rekombinant alkalisk fosfatase (AP), et enzym som defosforylerer endotoksin og ATP, ikke var assosiert med en signifikant forbedring av endogen kreatininclearance i løpet av de første 7 dagene. Kreatininclearance fram til dag 28 var imidlertid bedre og dødelighet av alle årsaker var lavere [117]. Andre lovende midler inkluderer nye forbindelser, gjenbrukte medisiner og cellebaserte terapier rettet mot en rekke forskjellige veier, inkludert mitokondrielt stress, cellemetabolisme, betennelse, antioksidanteffekter, apoptose, reparasjonsmekanismer og systemisk hemodynamikk [118] (tilleggstabell 1). Noen av disse forbindelsene utvikler seg gjennom tidlige kliniske studier.

Oppstart av RRT

Fire av fem nylige RCT-er [119–124] (tilleggstabell 2) klarte ikke å demonstrere en overlevelsesfordel ved tidlig RRT-start hos pasienter uten tydelige akutte indikasjoner. Det eksisterer bekymring for mulig skade ved tidlig initiering (hypotensjon, hypofosfatemi, langvarig dialyseavhengighet), og en "se og vent"-strategi ser ut til å være trygg opp til et visst punkt [125]. Den nylige AKIKI 2-studien sammenlignet "forsinket" med "svært forsinket" initiering av RRT og viste ingen forskjell i antall RRT-frie dager mellom begge gruppene [124], men 60-dagers dødelighet var høyere i de "meget forsinkede" ' arm. Robuste bevis for biomarkørveiledet RRT-initiering mangler [114]. Rollen til furosemid-stresstesten er ennå ikke fastslått. Hos noen pasienter kan en mer individualisert beslutning være hensiktsmessig [59].

Langsiktig resultat etter AKI

Flere retrospektive studier, hovedsakelig basert på administrative databaser, har vist at AKI, selv etter tilsynelatende full gjenoppretting, er assosiert med ugunstige langsiktige utfall, inkludert økt risiko for å dø, forekomst av kardiovaskulære hendelser og utvikling av (eller progresjon til ) CKD [2, 3]. Disse funnene ble nylig bekreftet i en prospektiv kohort (ASSESS-studie) inkludert sykehusoverlevende etter 3 måneder med eller uten AKI under sykehusinnleggelse med en median på 4.{5}} års oppfølging [126]. Den økte risikoen for død ser ut til å råde over risikoen for ny CKD. Hovedårsakene til dødelighet er kardiovaskulære hendelser og kreft [3]. I tillegg til de forventede risikofaktorene (f.eks. alder, komorbiditeter, alvorlighetsgrad av AKI), ser utvinningsmønsteret til AKI også ut til å være assosiert med langsiktig dødelighet [127, 128].

Om assosiasjonen av AKI med langvarige kardiovaskulære hendelser er relatert til delte risikofaktorer (diabetes, hypertensjon, hjertesvikt, eksisterende CKD), økt forekomst av CKD (en kjent risikofaktor for hjerte- og karsykdommer [76]), eller til en årsakssammenheng er ikke klart fastslått, men bevis samler seg for at AKI i seg selv kan akselerere kardiovaskulær sykdom [3, 129], sannsynligvis relatert til AKI-indusert fjernorganskade og systemisk inflammasjon (organkrysstale). Patofysiologien er sannsynligvis multifaktoriell. Galectin-3, et stoff som induserer hjertebetennelse, hjertefibrose og kardial dysfunksjon kan bidra [83]. Aktivering av RAAS etter AKI har også blitt identifisert som en mediator av kardiovaskulær skade AKI da angiotensin II induserer makrofaginfiltrasjon, hjertebetennelse og myokardfibrose som til slutt fører til hjertedysfunksjon og hjertesvikt [130]. Risikoen for hendelse og progressiv CKD er vist i retrospektive og prospektive studier [3, 126] og kan bidra til dårlige langtidsresultater. AKI er en risikofaktor for påfølgende proteinuri [131], en uavhengig prediktor for uønskede utfall [126]. Andre risikofaktorer for AKI-CKD-overgangen inkluderer varighet og alvorlighetsgrad av nyreskade, høyere alder og kroniske helsetilstander, inkludert nyrefunksjon ved baseline. ASSESS-studien viste at pasienter med AKI som varte i mer enn 72 timer hadde en høyere risiko for CKD enn de med resolverende AKI og at proteinuri etter 3 måneder var en sterk prediktor for ytterligere forverring av nyrefunksjonen [132]. Mekanismene som ligger til grunn for AKI-CKD-overgangen er ufullstendig belyst, men antas å inkludere maladaptiv tubulær reparasjon, vedvarende mikrovaskulær skade og betennelse som fører til fibrose [133].

Behovet for bedre oppfølging og langtidspleie av pasienter som blir friske fra AKI eller AKD blir stadig mer anerkjent. Flere institusjoner og helsevesen har utviklet AKI oppfølgingsklinikker [134]. Det er imidlertid også behov for spesifikke kvalitetsindikatorer og kvalitetsmål og bedre kvantifisering av effekten av disse organisasjonene på pasientsentrerte utfall [135]. Strategier for å forhindre langsiktige komplikasjoner av AKI har dukket opp nylig. For det første er forebygging av nye episoder av AKI (f.eks. med unngåelse av nefrotoksiner) viktig [64, 136]. Anerkjennelse og behandling av hypertensjon, diabetes eller fedme er potensielle nøkkelfaktorer for å forbedre langsiktige resultater. I denne linjen viste en observasjonsstudie at oppfølging av en nefrolog var assosiert med lavere langsiktig dødelighet av alle årsaker etter AKI [137], men implementering i klinisk praksis ville påføre nefrologisamfunnet en betydelig byrde. Dette krever risikostratifisert oppfølging [138], drevet av proteinuri [129] og estimert GFR ved utslipp, potensielt hjulpet av biomarkørnivåer [11, 56, 139].

Flere kardio- og renobeskyttende farmakologiske strategier lover å forbedre post-AKI-utfall. Å redusere konsekvensene av RAAS-aktivering etter AKI ser ut til å forbedre langsiktig dødelighet hos pasienter som blir friske fra AKI [140]. Behandlinger med selektive mineralokortikoidreseptorantagonister eller natrium-glukose co-transporter-2-hemmere har nylig vist seg å forbedre kliniske utfall (dødelighet eller progresjon av CKD og kardiovaskulære hendelser) hos CKD-pasienter [141, 142]. Hvorvidt disse resultatene gir bedre resultater etter AKI, må undersøkes.

Konklusjon

AKI er et heterogent syndrom som kan forekomme i forskjellige fenotyper, ikke reflektert i gjeldende kriterier som definerer AKI. Nye utviklinger, inkludert biomarkører og maskinlæring, lover å være mer følsomme og prediktive for utviklingen av AKI. I tillegg kan biomarkørkinetikk avsløre mer innsikt i patogenesen som observert i de identifiserte subkliniske AKI-gruppene. Likevel er det nødvendig med kliniske studier for å vurdere deres reelle nytte. I så fall kan en mer personlig tilnærming, som tar hensyn til den underliggende patofysiologien, endre måten AKI ses på og administreres på i fremtiden. Hos de pasientene som kan trenge RRI, er flere kliniske data angående tidspunktet for oppstart nå tilgjengelig som illustrerer at en noe reservert tilnærming er akseptabel. I tillegg begynner det å bli klart at, bortsett fra kortsiktige konsekvenser av AKI, kan langsiktige følgetilstander oppstå hos AKI-overlevere, og oppfølging av denne spesifikke pasientgruppen krever ytterligere oppmerksomhet.

Referanser

1 Disease K (2012) Improving global outcomes (KDIGO) akutt nyreskade arbeidsgruppe (2012) KDIGO kliniske retningslinjer AKI: AKI definition. Nyre Int Supplements 2(1):19–36

2. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, et al (2018) Global epidemiologi og utfall av akutt nyreskade. Nat Rev Nephrol 14(10):607–625

3. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M (2020) Langsiktige utfall av akutt nyreskade og strategier for forbedret omsorg. Nat Rev Nephrol 16(4):193–205

4. Kellum JA, Prowle JR (2018) Paradigmer for akutt nyreskade i intensivavdelingen. Nat Rev Nephrol 14(4):217–230

5. Schetz M, Schortgen F (2017) Ti mangler ved dagens definisjon av AKI. Intensive Care Med 43(6):911–913

6. Priyanka P, Zarbock A, Izawa J, Gleason TG, Renfurm RW, Kellum JA (2020) Virkningen av akutt nyreskade av serumkreatinin eller urinproduksjonskriterier på alvorlige uønskede nyrehendelser hos pasienter med hjertekirurgi. J Thorac Cardiovasc Surg. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019. 11.137

7. Kellum JA, Sileanu FE, Murugan R, Lucko N, Shaw AD, Clermont G (2015) Klassifisering av AKI etter urinproduksjon versus serumkreatininnivå. J Am Soc Nephrol 26(9):2231–2238

8. Ronco C, Bellomo R, Kellum J (2017) Forstå nyrefunksjonell reserve. Intensive Care Med 43(6):917–920

9. Chen S (2013) Retooling av kreatininclearance-ligningen for å estimere kinetisk GFR når plasmakreatininet endrer seg akutt. J Am Soc Nephrol 24(6):877–888

10. Schneider AG, Molitoris BA (2020) Glomerulær filtrasjonshastighet i sanntid: forbedring av følsomhet, nøyaktighet og prognostisk verdi ved akutt nyreskade. Curr Opin Crit Care 26(6):549–555

11. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, Kashani K, Macedo E, Murugan R, et al. Anbefalinger om biomarkører for akutt nyreskade fra konsensuskonferansen for initiativ for akutt sykdomskvalitet: en konsensuserklæring. JAMA Netw Open. 2020;3(10):e2019209.

12. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et al (2013) Oppdagelse og validering av biomarkører for cellesyklusstans ved akutt nyreskade hos mennesker. Kritisk omsorg (London, England) 17(1): R25

13. Hoste EA, McCullough PA, Kashani K, Chawla LS, Joannidis M, Shaw AD, et al (2014) Utledning og validering av cutoffs for klinisk bruk av biomarkører for cellesyklusstans. Nephrol Dial Transpl 29(11):2054–2061

14. Su LJ, Li YM, Kellum JA, Peng ZY (2018) Prediktiv verdi av cellesyklusstans biomarkører for hjertekirurgi-assosiert akutt nyreskade: en meta-analyse. Br J Anaesth 121(2):350–357

15. Zhang D, Yuan Y, Guo L, Wang Q (2019) Sammenligning av urin TIMP-2 og IGFBP7 cut-off for å forutsi akutt nyreskade hos kritisk syke pasienter: en PRISMA-kompatibel systematisk oversikt og meta-analyse . Medisin (Baltimore) 98(26):e16232

16. Albert C, Zapf A, Haase M, Rover C, Pickering JW, Albert A, et al. (2020) Nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin målt på kliniske laboratorieplattformer for prediksjon av akutt nyreskade og det tilhørende behovet for dialyseterapi: en systematisk gjennomgang og meta-analyse. Am J Kidney Dis 76(6):826–41 e1.

17. Meersch M, Schmidt C, Hofmeier A, Van Aken H, Wempe C, Gerss J, et al (2017) Forebygging av hjertekirurgi-assosiert AKI ved å implementere KDIGO-retningslinjene i høyrisikopasienter identifisert av biomarkører: PrevAKI randomisert kontrollert forsøk. Intensive Care Med 43(11):1551–1561

18. Göcze I, Jauch D, Götz M, Kennedy P, Jung B, Zeman F, et al (2018) Biomarkør-veiledet intervensjon for å forhindre akutt nyreskade etter større kirurgi: den prospektive randomiserte BigpAK-studien. Ann Surg 267(6):1013–1020

19. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Danesi TH, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2018) Preoperativ nyrefunksjonsreserve forutsier risiko for akutt nyreskade etter hjerteoperasjon. Ann Thorac Surg 105(4):1094–1101

20. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Hinna Danesi T, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2019) Vedvarende reduksjon av nyrefunksjonell reserve hos pasienter etter hjertekirurgi-assosiert akutt nyreskade til tross for klinisk bedring . Nephrol Dialysis Transpl 34(2):308–317

21. Hoste EA, Kashani K, Gibney N, Wilson FP, Ronco C, Goldstein SL et al (2016) Effekten av elektronisk varsling av akutt nyreskade: arbeidsgruppeuttalelser fra den 15(th) ADQI Consensus Conference. Kan J Nyrehelse Dis 3:10

22. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA (2018) Clinical decision support for in-hospital AKI. J Am Soc Nephrol 29(2):654–660

23. Colpaert K, Hoste EA, Steurbaut K, Benoit D, Van Hoecke S, De Turck F et al (2012) Effekten av sanntids elektronisk varsling av akutt nyreskade på terapeutisk intervensjon og progresjon av RIFLE-klassen. Crit Care Med 40(4):1164–1170

24. De Vlieger G, Kashani K, Meyfroidt G (2020) Kunstig intelligens for å veilede håndtering av akutt nyreskade på intensivavdelingen: en narrativ gjennomgang. Curr Opin Crit Care 26(6):563–573

25. Gameiro J, Branco T, Lopes JA (2020) Kunstig intelligens i risikoprediksjon for akutt nyreskade. J Clin Med. 9(3):678.

26. Flechet M, Guiza F, Schetz M, Wouters P, Vanhorebeek I, Derese I et al (2017) AKIpredictor, en online prognostisk kalkulator for akutt nyreskade hos voksne kritisk syke pasienter: utvikling, validering og sammenligning med serumnøytrofil gelatinase -assosiert lipokalin. Intensive Care Med 43(6):764–773

27. Koyner JL, Carey KA, Edelson DP, Churpek MM (2018) Utviklingen av en maskinlæringsmodell for akutt nyreskadeprediksjon. Crit Care Med 46(7):1070–1077

28. Chiofolo C, Chbat N, Ghosh E, Eshelman L, Kashani K (2019) Automatisert kontinuerlig akutt nyreskadeprediksjon og overvåking: en tilfeldig skogmodell. Mayo Clin Proc 94(5):783–792

29. Churpek MM, Carey KA, Edelson DP, Singh T, Astor BC, Gilbert ER, et al (2020) Intern og ekstern validering av en maskinlæringsrisikoscore for akutt nyreskade. JAMA Netw Open 3(8):e2012892

30. Chaudhary K, Vaid A, Dufy A, Paranjpe I, Jaladanki S, Paranjpe M, et al (2020) Utnyttelse av dyp læring for subfenotypeidentifikasjon ved sepsis-assosiert akutt nyreskade. Clin J Am Soc Nephrol 15(11):1557–1565

31. Wiersema R, Jukarainen S, Vaara ST, Poukkanen M, Lakkisto P, Wong H, et al (2020) To subfenotyper av akutt septisk nyreskade er assosiert med forskjellig 90-dagers dødelighet og nyregjenoppretting. Kritisk omsorg (London, England) 24(1):150

32. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al (2017) Akutt nyresykdom og nyregjenoppretting: konsensusrapport om initiativet til akutt sykdomskvalitet (ADQI) 16 Arbeidsgruppe. Nat Rev Nephrol 13(4):241–257

33. Pons B, Lautrette A, Oziel J, Dellamonica J, Vermesch R, Ezingeard E, et al (2013) Diagnostisk nøyaktighet av tidlige urinindeksendringer ved å skille forbigående fra vedvarende akutt nyreskade hos kritisk syke pasienter: multisenter kohortstudie. Kritisk omsorg (London, England) 17(2): R56

34. Darmon M, Bourmaud A, Reynaud M, Rouleau S, Meziani F, Boivin A, et al (2018) Ytelse av Doppler-basert resistiv indeks og semi-kvantitativ renal perfusjon i å forutsi vedvarende AKI: resultater av en prospektiv multisenterstudie. Intensive Care Med 44(11):1904–1913

35. Coca SG, Nadkarni GN, Garg AX, Koyner J, Thiessen-Philbrook H, McArthur E, et al (2016) Første postoperative urinnyreskade biomarkører og assosiasjon med varigheten av AKI i TRIBE-AKI Cohort. PLoS ONE 11(8):e0161098

36. Meersch M, Schmidt C, Van Aken H, Martens S, Rossaint J, Singbartl K, et al (2014) Urinary TIMP-2 og IGFBP7 som tidlige biomarkører for akutt nyreskade og nyregjenoppretting etter hjertekirurgi. PLoS ONE 9(3):e93460

37. Legrand M, Jacquemod A, Gayat E, Collet C, Giraudeaux V, Launay JM, et al (2015) Svikt i nyrebiomarkører for å forutsi forverret nyrefunksjon hos høyrisikopasienter som presenterer oliguri. Intensiv Med 41(1):68–76

38. Titeca-Beauport D, Daubin D, Van Vong L, Belliard G, Bruel C, Alaya S et al (2020) Biomarkører for urincellesyklusstans skiller dårlig mellom forbigående og vedvarende AKI i tidlig septisk sjokk: en prospektiv, multisenterstudie. Kritisk omsorg (London, England) 24(1):280

39. Hoste E, Bihorac A, Al-Khafaji A, Ortega LM, Ostermann M, Haase M, et al (2020) Identifikasjon og validering av biomarkører for vedvarende akutt nyreskade: RUBY-studien. Intensive Care Med 46(5):943–953

40. Dewitte A, Joannes-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P, et al (2015) Kinetisk eGFR og nye AKI-biomarkører for å forutsi renal utvinning. Clin J Am Soc Nephrol 10(11):1900–1910

41. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD, et al (2015) Furosemid stresstest og biomarkører for prediksjon av AKI alvorlighetsgrad. J Am Soc Nephrol 26(8):2023–2031

42. Chen JJ, Chang CH, Huang YT, Kuo G (2020) Furosemid stresstest som en prediktiv markør for akutt nyreskadeprogresjon eller nyreerstatningsterapi: en systemisk gjennomgang og metaanalyse. Kritisk omsorg (London, England) 24(1):202

43. Barasch J, Zager R, Bonventre JV (2017) Akutt nyreskade: et definisjonsproblem. Lancet 389(10071):779–781

44. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Huai Shen T, et al (2017) Unike transkripsjonsprogrammer identifiserer undertyper av AKI. J Am Soc Nephrol 28(6):1729–1740

45. Mar D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K (2015) Heterogenitet av epigenetiske endringer ved iskemi/reperfusjon- og endotoksininduserte gener for akutt nyreskade. Nyre Int 88(4):734–744

46. ​​Garofalo AM, Lorente-Ros M, Goncalvez G, Carriedo D, Ballén-Barragán A, Villar-Fernández A et al (2019) Histopatologiske endringer av organdysfunksjon ved sepsis. Intensive Care Med Exp 7(Suppl 1):45

47. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, Tang WHW, Brisco-Bacik MA, Chen HH et al (2018) Forverring av nyrefunksjonen hos pasienter med akutt hjertesvikt som gjennomgår aggressiv diurese er ikke assosiert med tubulær skade. Opplag 137(19):2016–2028

48. Rao VS, Ahmad T, Brisco-Bacik MA, Bonventre JV, Wilson FP, Siew ED, et al (2019) Nyreeffekter av intensiv volumfjerning hos hjertesviktpasienter med eksisterende forverret nyrefunksjon. Circ Heart Fail 2(6):e005552

49. Yoshioka K, Matsue Y, Okumura T, Kida K, Oishi S, Akiyama E et al (2020) Effekten av hjernens natriuretiske peptidreduksjon på den forverrede nyrefunksjonen hos pasienter med akutt hjertesvikt. PLoS ONE 15(6):e0235493

50. Peerapornratana S, Manrique-Caballero CL, Gómez H, Kellum JA (2019) Akutt nyreskade fra sepsis: nåværende konsepter, epidemiologi, patofysiologi, forebygging og behandling. Nyre Int

96(5):1083–1099 epidemiologi, patofysiologi, forebygging og behandling. Nyre Int

96(5):1083–1099

51. Gomez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J et al (2014) En enhetlig teori om sepsis-indusert akutt nyreskade: betennelse, mikrosirkulasjonsdysfunksjon, bioenergetikk og tubulære celletilpasning til skade . Sjokk (Augusta, Ga) 41(1):3–11

52. Radi ZA (2018) Immunopatogenese av akutt nyreskade. Toxicol Pathol 46(8):930–943

53. Poyan Mehr A, Tran MT, Ralto KM, Leaf DE, Washco V, Messmer J, et al (2018) De novo NAD( pluss ) biosyntetisk svekkelse ved akutt nyreskade hos mennesker. Nat Med 24(9):1351–1359

54. Kellum JA, Chawla LS (2016) Cellesyklusstans og akutt nyreskade: de lyse og de mørke sidene. Nephrol Dial Transplant 31(1):16–22

55. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, Raad M, Sharma S, Waikar SS et al (2020) Løselig urokinasereseptor og akutt nyreskade. N Engl J Med 382(5):416–426

56. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, Kullmar M, Kellum JA, Schmit D et al (2019) Assosiasjon mellom urindickko pf-3, akutt nyreskade og påfølgende tap av nyrefunksjon hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi : en observasjonskohortstudie. Lancet (London, England) 394(10197):488–496

57. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al (2019) Identifikasjon av subfenotyper av akutt nyreskade med forskjellige molekylære signaturer og responser på vasopressinterapi. Am J Respir Crit Care Med 199(7):863–872

58. Bhatraju PK, Cohen M, Nagao RJ, Morrell ED, Kosamo S, Chai XY, et al (2020) Genetisk variasjon impliserer plasmaangiopoietin-2 i utviklingen av subfenotyper av akutt nyreskade. BMC Nephrol 21(1):284

59. Ostermann M, Bellomo R, Burdmann EA, Doi K, Endre ZH, Goldstein SL, et al. Kontroverser i akutt nyreskade: konklusjoner fra en nyresykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) Conference. Nyre internasjonal. 2020;98(2):294–309.

60. McDonald JS, McDonald RJ, Williamson EE, Kallmes DF, Kashani K (2017) Post-kontrast akutt nyreskade hos pasienter på intensivavdelingen: en tilbøyelighetsskåre-justert studie. Intensive Care Med 43(6):774–784

61. Hinson JS, Al Jalbout N, Ehmann MR, Klein EY (2019) Akutt nyreskade etter administrering av kontrastmidler hos den septiske pasienten: en retrospektiv tilbøyelighetsmatchet analyse. J Crit Care 51:111–116

62. Miyamoto Y, Iwagami M, Aso S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K, et al (2019) Sammenheng mellom intravenøs eksponering av kontrastmidler og ikke-restitusjon fra dialysekrevende septisk akutt nyreskade: en landsomfattende observasjonsstudie. Intensive Care Med 45(11):1570–1579

63. Rouve E, Lakhal K, Salmon Gandonnière C, Jouan Y, Bodet-Contentin L, Ehrmann S (2018) Mangel på innvirkning av jodholdige kontrastmidler på biomarkører for nyrecellesyklusstans hos kritisk syke pasienter. BMC Nephrol 19(1):308

64. Joannidis M, Druml W, Forni LG, Groeneveld ABJ, Honore PM, Hoste E, et al (2017) Forebygging av akutt nyreskade og beskyttelse av nyrefunksjonen på intensivavdelingen: oppdatering 2017: ekspertuttalelse fra arbeidsgruppen om forebygging, AKI-seksjonen, European Society of intensive care medicine. Intensive Care Med 43(6):730–749

65. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, Dillman JR, Fine D, McDonald RJ et al (2020) Bruk av intravenøse jodholdige kontrastmidler hos pasienter med nyresykdom: konsensusuttalelser fra American College of Radioology og National kidney foundation. Radiology 294(3):660–668

66. Tamil RJ, Kooiman J, Sijpkens YWJ, de Vries JPM, Verberk-Jonkers I, Brulez HFH et al (2020) Effekt av ingen pre-hydrering vs natriumbikarbonathydrering før kontrastforsterket datatomografi i forebygging av postkontrast akutt nyre skade hos voksne med kronisk

nyresykdom: Kompas randomiserte kliniske studie. JAMA Intern Med 180(4):533–541

67. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, Garcia S, Cass A, Thwin SS, et al (2018) Utfall etter angiografi med natriumbikarbonat og acetylcystein. N Engl J Med 378(7):603–614

68. Arnaud FCS, Libório AB (2020) Tilskrivbar nefrotoksisitet av vankomycin hos kritisk syke pasienter: en marginal strukturell modellstudie. J Antimicrob Chemother 75(4):1031-1037

69. Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S et al (2021) Overvåkingen av vankomycin: en systematisk oversikt og metaanalyser av området under konsentrasjon-tid kurve-guidet dosering og bunn. -veiledet dosering. BMC Infect Dis 21(1):153