Cistanche kan hjelpe kollapsende glomerulopati hos en covid-19-pasient

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Videre oppfølging viste at pasienten var homozygot for risiko-apolipoprotein A (APOL1) G1-varianten (A342G og I348M). Ingen spesifikk behandling ble iverksatt. Pasienten opprettholdt en urinmengde og trengte ikke dialyse. Nyrefunksjonen ble deretter forbedret og proteinuri redusert (Figur 1a). Pasienten ble skrevet ut på dag 17 med serumkreatinin på 5,5 mg/dl og vedvarende proteinuri (1,8 g/l).

Så vidt vi vet, er dette den første beskrivelsen av de patologiske trekk ved nyreskade i sammenheng med COVID-19 utenfor obduksjonsserien. Det mest slående funnet hos vår pasient var den kollapsende FSGS. Dette funnet tyder på at FSGS kan forklare den tunge proteinurien som er rapportert hos en betydelig andel av pasienter med COVID-19.1 Den kollapsende FSGS er en kjent komplikasjon av andre virusinfeksjoner, spesielt HIV,4 samt cytomegalovirus5 og parvovirus B19.6 For HIV er det dokumentert en direkte toksisk viral effekt på podocytter.7 Reseptoren for SARS-CoV-2, membranbundet angiotensin-konverterende enzym 2, uttrykkes på podocytter.8,9 Imidlertid er polymerase kjedereaksjon for SARS-CoV-2 var negativ inyrebiopsiprøver, men teknikken har en notorisk lav påvisningshastighet i ikke-respiratoriske prøver (inkludert blod og urin),10 og kvaliteten på det ekstraherte RNA-materialet var dårlig. Dessuten gir ikke elektronmikroskopifunn hos våre pasienter et sikkert bevis på tilstedeværelsen av SARS-CoV-2 i podocytter, og man kan ikke utelukke at de påviste vesiklene i podocytter kan tilsvare ikke-virale partikler. Kollapserende FSGS, med eller uten akutt tubulær nekrose, kan også komplisere forløpet av et hemofagocytisk syndrom,11 en lidelse karakterisert ved økt frigjøring av et bredt spekter av cytokiner. Hos vår pasient argumenterer normale nivåer av cytokiner, spesielt interleukin-6, mens betennelsesmarkørene fortsatt var økte, mot denne hypotesen. En potensiell virusdrevet intrarenal cytokinfrigivelse kan imidlertid ikke utelukkes.

CISTANCHE BEHANDLER NYRESYKDOMMER FOR BEDRE NYREFUNKSJON

Dessuten er pasienten vår av afrikansk opprinnelse og er homozygot for APOL1-risiko G1-varianten. Denne varianten kan ha bidratt til patogenesen av kollapsende FSGS fordi APOL1 er en anerkjent risikofaktor for utvikling av kollapsende FSGS hos HIV- og ikke-HIV-pasienter.4

Hos vår pasient utviklet det seg akutt tubulær nekrose i fravær av hemodynamisk kompromittering eller alvorlig lungepåvirkning. Dette tyder på at tubulær skade hos COVID-19-pasienter, i motsetning til det man ser i koronavirus-assosiert SARS,12 ikke hovedsakelig er iskemisk. De mulige underliggende mekanismene er direkte viral toksisitet på tubulære celler som også inneholder angiotensin-konverterende enzym 2 eller cytokin-mediert tubulær skade. I tillegg den innledende tunge

Til redaktøren indikerer de første tilgjengelige rapportene at nyrepåvirkning er relativt hyppig hos pasienter med ny koronavirussykdom 2019 (COVID-19) på grunn av det nye alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) . Opptil 43 prosent av pasientene har proteinuri (inkludert 10 prosent med tung proteinuri), 11 prosent med hematuri og 3,5 prosent til 5 prosent med akuttnyreskade.1,2 Både proteinuri ogakuttnyreskadeer assosiert med økt dødelighet.1 De nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for nyreskade hos pasienter med covid-19 er imidlertid uklare ettersom nyrepatologiske data mangler.

Vi rapporterer om en 63-år gammel svart mannlig pasient som utviklet segakuttnyreskadei covid-innstillingene-19. Han hadde en historie med hypertensjon behandlet med atenolol, nifedipin og olmesartan. Han presenterte i utgangspunktet intens tretthet, høygradig feber (39,7 C) og pustebesvær (respirasjonsfrekvens, 36 pust/min; arteriell O2-metning i blodet, 86 prosent ) som krevde O2-tilskudd (4 l/min). Ved innleggelse var hans serumkreatinin 1,2 mg/dl. Han ble diagnostisert med COVID-19 basert på en positiv revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjonstest for SARS-CoV-2 i en nasofaryngeal vattpinneprøve.

CISTANCHE BEHANDLER NYRESYKDOMMER FOR BEDRE NYREFUNKSJON

Kort tid etter innleggelsen utviklet han oliguri og utviklet seg rasktakuttnyreskade (NyreSykdom: Forbedring av globale resultater stadium 3) med et serumkreatinin på 4,4 mg/dl på dag 4 (Figur 1a). Laboratorietester viste en økning i nivået av C-reaktivt protein, lymfopeni, økt D-dimers serumnivå, hypoalbuminemi, massiv proteinuri (5 g/l bestående av 50 prosent albumin) og redusert natrium urinutskillelse (natriumutskillelsesfraksjon: 0,4 prosent ). Pasienten hadde ingen episoder med hypotensjon og forble hypertensiv i det meste av sykehusoppholdet. Respirasjonstilstanden hans ble gradvis bedre og O2-tilskuddet ble redusert (0,5 l/min på dag 8). Serumnivåer av en rekke cytokiner, inkludert interleukin-6, var normale. Imidlertid var den ytterligere økningen av C-reaktive proteinserumnivåer assosiert med systemisk komplementaktivering (løselig C5b-9, Bb-fragment) og forverring av akutt nyreskade med et serumkreatinin som toppet seg ved 8,4 mg/dl på dag 8 ( Figur 1a). Pasienten mottok ikke SARS-CoV-2-spesifikk eksperimentell behandling (proteasehemmere, redivering og hydroksyklorokin) eller noe nefrotoksisk legemiddel.

A nyrebiopsi ble utført på dag 8. Lysmikroskopiundersøkelse avslørte 2 hovedtrekk: alvorlig kollapsende fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) (Figur 1b og c) og akutt tubulær nekrose (Figur 1d) uten noen signifikant interstitiell betennelse. Immunofluorescensstudien avdekket ingen signifikante immunavleiringer (inkludert anti-C5b- 9-farging). En revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon for SARS-CoV-2 i RNA ekstrahert fra en frossen biopsivevsproteinuri hos vår pasient kan også ha bidratt til tubulær nekrose.

Figur 1| En 63-år gammel svart mannlig pasient ble innlagt for akutt pustebesvær assosiert med ny koronavirussykdom 2019. (a) De viktigste laboratorieresultatene for denne pasienten er vist. Han utviklet raskt akutt nyreskade uten hemodynamisk kompromiss. Respirasjonsstatusen hans ble bedre, men det inflammatoriske syndromet vedvarte og nyrefunksjonen ble ytterligere forverret. (Fortsettelse).

Totalt sett, i motsetning til lungeskade, ser ikke nyreskade i COVID-19 ut til å inkludere en dominerende Kidney International (2020) 98, 228–239) inflammatorisk komponent. Denne observasjonen antyder at kollapsende FSGS, potensielt et resultat av en direkte viral effekt på podocytter, sannsynligvis tilhører spekteret av COVID- 19-assosiert nyrepåvirkning.

Figur 1| (Fortsettelse) (b–d) Illustrerende bilder av nyrebiopsien hans vises. Lysmikroskopistudie (Massons trikromflekk, original forstørrelse [b,d] 200 og [c] 400) viste følgende: for det første en alvorlig kollapsglomerulopati(fokal segmentell glomerulosklerose) karakterisert ved (b,c) den globale kollapsen av krympende kapillærløkker og løsgjøring fra basalmembranen av (b) hypertrofiske, prolifererende podocytter (eller "brosteinsmønster," [stjerne]), som inneholdt mange ( c) proteinreabsorpsjonsvakuoler (stjerne). (d) For det andre, akutte tubulære lesjoner med fokal tubulær nekrose, dilatasjon og tilstedeværelsen av intratubulære reabsorpsjonsvakuoler (stjerner), som reflekterer den tunge proteinurien. Immunofluorescensstudien viste ingen signifikante immunforekomster. (e,f) Elektronmikroskopistudie (opprinnelig forstørrelse [e] 15,000 og [f] 73,000) avslørt i podocyttene cytoplasmavakuoler som inneholder tallrike (e) sfæriske partikler som tilsvarer viral inklusjon kropper rapportert med det nye alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2).3 AP50, alternativ baneaktivitet 50 prosent; Bb, Bb-fragment; CCL, CC kjemokinligand; CH50, hemolytisk komplementaktivitet 50 prosent; CMV, cytomegalovirus; CXCL, CXC kjemokinligand; CRP, C-reaktivt protein; G, 109; Hb, hemoglobin; IFN, interferon; IL, interleukin; Lym, lymfocytter; PCR, polymerasekjedereaksjon; Plt, antall blodplater; PN, polynukleære nøytrofiler; SAlb, serumalbumin; sC5b-9, løselig C5b-9; SCr, serumkreatinin; TNF-b, tumornekrosefaktor-b; UAlb/Cr, urinalbumin over kreatininforhold; UP/Cr, urinprotein over kreatininforhold; WBC, antall hvite blodlegemer. For å optimalisere visningen av dette bildet, se nettversjonen av denne artikkelen på www.kidney-international.org.

CISTANCHE BEHANDLER NYRESYKDOMMER FOR BEDRE NYREFUNKSJON

TAKK

1. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al.Nyresykdomer assosiert med dødsfall på sykehus hos pasienter med COMD-19.Nyrent.2020;97:829-838. 2. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Kliniske karakteristikker av 138 innlagte

2. pasienter med 2019 ny koronavirusinfisert lungebetennelse i Wuhan, Kina.JAMA.2020;323:1061-1069.

3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. Et nytt koronavirus fra pasienter med lungebetennelse i Kina, 2019.N Engl J Med. 2020:382727-733.

4.Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, Kopp JB.HIV-assosierte nefropatier: epidemiologi, patologi, mekanismer og behandling. Nat Rev Nephrol.2015;11:150-160.

5. Tomlinson, Boriskin Y, McPhee, et al. Akutt cytomegalovirusinfeksjon komplisert ved kollapsglomerulopati. Nephrol-skivetransplantasjon. 2003;18:187-189.

6. Waldman M Kopp JB, Parvovirus-B19-assosierte komplikasjoner hos nyretransplanterte. Nat Gin Practice Nephrol.2007;3:540-550.

7. Lu TC, He C, Wang ZH, et al.HIV-1 Nef forstyrrer podocytt-aktin-cytoskjelettet ved å interagere med diaphanous interagerende protein. J Biol Chem.2008;283:8173-8182.

8. Ye M. WysockiJ, William J, et al. Gbmerulær lokalisering og ekspresjon av angiotensin-konverterende enzym 2 og angiotensin-konverterende enzym: implikasjoner for albuminuri ved diabetes.JAm Soc Nephrol. 2006;17:3067-3075.

9.Perico L,Benigni A, Remuzzi G.Skal COVID-19 bekymre nefrologer? Hvorfor og i hvilken grad? Den nye blindveien av angiotensinblokade. Nephron.2020;144:213-221.

10. Wang W, Xue, Gao R, et al. Deteksjon av SARS-CoV-2 i forskjellige typer kliniske prøver. JAMA.2020:323:1843-1844.

11. ThaunatO, DelahousseM, FakhouriEet al Nefrotisk syndrom assosiert med hemofagocytisk syndrom.NyreInt.2006;69:1892-1898

12. Chu KH, Tsang WK, Tang CS, et al. Akutt nedsatt nyrefunksjon ved koronavirus-assosiert alvorlig akutt respiratorisk syndrom,NyreInt.200567698-705.

Til redaksjonen: Vi leser med bekymring artiklene som rapporterer tilstedeværelsen av koronavirus inyrerbasert på elektronmikroskopiske bevis.1,2 Ingen av artiklene viser tilstedeværelsen av koronavirus inyre. Su et al.1 viser påståtte viruspartikler i cytoplasmaet til nyrenes tubulære epitel og podocytter. Disse strukturene er ikke virale partikler, men snarere clathrin-belagte vesikler, normale celleorganeller involvert i intracellulær transport. Objektene i figur 2a og b ( w60 nm) er noe mindre enn koronavirus ( w80 til 140þ nm), men enda viktigere er at deres "pigger" (peplomerer) er i kontakt med cytosolen, det samme er de på clathrin-belagte vesikler; den større partikkelen i figur 2d har også pigger som berører cytosolen og har ikke tette prikker inne i partiklene som tilsvarer det kveilede nukleokapsiden, kuttet i tverrsnitt. Koronavirus på den annen side har sine fremspring enten vendt mot det ekstracellulære rommet mellom cellene eller rommet inne i vakuoler i cellene.3–5 Dette fenomenet skyldes at koronavirus mottar sitt ytre dekke ved å spire inn i eller på cellemembraner, og derved danner intracellulære vakuoler. med de virale fremspringene i kontakt med det vakuolære innholdet, ikke cytosolen. Under montering blir virale strukturelle proteiner inkorporert i det endoplasmatiske retikulum-Golgi-komplekset til den infiserte cellen, og viralt RNA, pakket med et annet protein, knopper inn i disse membranene, og danner en membranbundet sekk som inneholder modne virioner; piggene er på utsiden av virionet, men inne i vakuolen og ikke i direkte kontakt med cytosolen (Figur 1). Disse virionene kommer ut av cellen ved eksocytose når vakuolmembranen smelter sammen med plasmamembranen og åpner innholdet til utsiden; dermed ses komplette virioner med peplomerer i cellen inne i membranbeholderen (sekvestrert fra cytosolen) og utenfor cellene, ofte fortsatt festet til den åpnede vakuolære membranen som har smeltet sammen med plasmamembranen. Partiklene vist i elektronmikrofotografier i artikkelen av Su et al.1 har piggene sine i kontakt med cytoplasmatisk væske, som endocytotiske vesikler, det vil si clathrin-belagte vesikler (se plate 523, figurer 3–5, s. 1214– 1215 i Ghadially6; Figur 18c og d i Miller7; og Miller8).

Figur 1| Elektronmikroskopisk bilde av et isolat med alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 sett her inne i vakuoler (piler). Legg merke til den tette membranbelegget rundt viruspartiklene. Dette mikrofotografiet er av virale partikler i en cellekultur inokulert med infiserte pasienters nasofaryngeale og orofaryngeale væsker. Bar ¼ 200 nm. Bilde levert av Cynthia S. Goldsmith, Centers for Disease Control and Prevention. For å optimalisere visningen av dette bildet, se nettversjonen av denne artikkelen på www.kidney-international.org.

På samme måte er ikke partiklene i Kissling et al.2 koronavirus. Mens de er inne i en vakuole, har pigger og har omtrent riktig størrelse, har de ikke det ensartede utseendet som viruspartikler med et ytre membranbelegg og prikker på innsiden som indikerer nukleokapsiden.3–5 Disse gjenstandene er inne i en vesikkel som kalles en multivesikulær kropp (se Plates 277– 278, s. 632–634 i Ghadially6; Calomeni et al.9; og figur 3, s. 393 i Haguenau10). Artikkelen til Kissling et al.2 er bekymringsfull, ettersom elektronmikroskopi er det eneste påståtte beviset som presenteres til støtte for antydningen om at koronavirus er tilstede i dettenyrevev; alle andre tester for koronavirus inyrevar negative. Disse mikrografiene støtter ikke påstanden om at partiklene faktisk er virus.

Kunnskap om virusmorfologi og morfogenese, samt om cellulær arkitektur, er nødvendig for å skille viruspatogener fra normale subcellulære organeller. Denne forskjellen er ofte vanskelig fordi mange cellulære komponenter kan maskere seg som virus.7–11

CISTANCHE BEHANDLER NYRESYKDOMMER FOR BEDRE NYREFUNKSJON

TAKK

Vi er takknemlige overfor Cynthia S. Goldsmith, Centers for Disease Control and Prevention, for kritisk gjennomgang av dette brevet, for å gi nyttige forslag, og for å gi figuren av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2. Vi takker også Dr. David N. Howell for å ha gjennomgått dette manuskript.

1. Su H, Yang M, Wan C, et al. Nyrehistopatologisk analyse av 26 postmortem-funn av pasienter med COVID-19 i Kina.NyreInt. 2020;98:219–227.

2. Kissling S, Rotman S, Gerber C, et al. Kollapsende glomerulopati hos en COVID-19-pasient.NyreInt. 2020;98:228–231.