Klinisk forbedring av Long-COVID er assosiert med reduksjon i autoantistoffer, lipider og betennelse etter terapeutisk aferese

I kjølvannet av COVID-19-pandemien er vi vitne til en enestående bølge av post-infeksjonskomplikasjoner. Mest fremtredende er det at millioner av pasienter med Long-Covid klager over kronisk tretthet og alvorlig ubehag etter anstrengelse. Terapeutisk aferese har blitt foreslått som et effektivt behandlingsalternativ for å lindre og lindre symptomer hos denne desperate pasientgruppen. Imidlertid er lite kjent om mekanismene og biomarkørene som korrelerer med behandlingsresultater. Her har vi analysert i forskjellige kohorter av Long-Covid-pasienter spesifikke biomarkører før og etter terapeutisk aferese. Hos pasienter som rapporterte en signifikant forbedring etter to sykluser med terapeutisk aferese, var det en signifikant reduksjon i nevrotransmitterautoantistoffer, lipider og inflammatoriske markører. Videre observerte vi en 70 % reduksjon i fibrinogen, og etter aferese forsvant erytrocytt-rouleaux-dannelse og fibrinfibre stort sett som demonstrert ved mørkfeltsmikroskopi. Dette er den første studien som viser et mønster av spesifikke biomarkører med kliniske symptomer i denne pasientgruppen. Det kan derfor danne grunnlag for en mer objektiv overvåking og en klinisk skåre for behandling av Long-Covid og andre postinfeksiøse syndromer.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Adrenal Fatigue

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

INTRODUKSJON

Etter virusinfeksjoner kan post-infeksjonskomplikasjoner oppstå og utløse svekkende sykdom [1, 2]. Dette har skjedd med COVID-19-pandemien på en enestående og enestående måte, og har etterlatt millioner av mennesker i fortvilelse. Pasient-selvhjelpsorganisasjoner har vokst fram over hele verden og krever umiddelbar handling fra politiske interessenter og helsemyndigheter. Post-Covid-klinikker har blitt etablert i noen sentre som prøver å gi litt trøst, men har foreløpig ikke vært i stand til å tilby mye for en stadig mer frustrert gruppe pasienter og deres familiemedlemmer alene med elendigheten.

Terapeutisk aferese har blitt rapportert å være effektiv hos mange berørte pasienter [3–6], men på grunn av mangelen på validerte kontrollerte studier og høye behandlingskostnader, har helseforsikringsselskaper sjelden gitt refusjon. På grunn av mangelen på kontroller og enkeltrapporter i media av pasienter som ikke viser noen forbedring etter terapeutisk aferese, har det blitt publisert kritiske artikler som stiller spørsmål ved enhver fordel med en slik invasiv prosedyre [7, 8]. Randomiserte kontrollerte studier som bruker en invasiv prosedyre som krever falske behandlinger er etisk utfordrende og tidkrevende på grunn av regulatoriske problemer. Dette understreker behovet for å godkjenne praksisorienterte medisinske tilnærminger i stedet for å insistere på evidensbasert medisin i slike tider med umiddelbar behov.

Gjeldende mekanismer foreslått for å forklare følgene av kronisk tretthet og post-anstrengelsesvelbehag hos pasienter med LongCovid inkluderer redusert vevsperfusjon [9], viral infiltrasjon av vev, betennelse i hjernen og perifere organer [10], persistensen av SARS-CoV{ {4}} piggproteiner [11], og reaktivering av andre smittsomme stoffer inkludert Epstein-Barr Virus, CMV og andre smittsomme komponenter [12–16]. Videre har nyere data vist at det er en stor økning i autoimmune sykdommer etter COVID-19 [17–19] på grunn av generering av kjente og hittil ukjente autoantistoffer [20]. For eksempel har nevrotransmitterautoantistoffer og andre autoantistoffer blitt foreslått å spille en rolle i COVID{13}} alvorlighetsgrad [21] og LongCovid [20, 22]. Til slutt, endring av blodcellekomponenter [23, 24] og sjeldnere kar [25] har blitt foreslått å spille en rolle i utviklingen av Long-Covid etter infeksjon med SARS-CoV-2. Nyere bevis har klart vist at forhøyede lipider utgjør en stor risikofaktor [26–28]. Tilsvarende utløser Long-Covid en betydelig økning i lipider som forårsaker langsiktig risiko for kardiovaskulær sykdom [29].

Basert på disse funnene er det en klar begrunnelse for ekstrakorporal aferese hos pasienter med Long-Covid. Ekstrakorporeal aferese og immunadsorpsjon er veletablerte metoder for å redusere alle viktige lipider inkludert ceramider, LP(a) og inflammatoriske lipider som ikke kan senkes av statiner eller andre medisiner [30–33].

For det andre forbedrer aferese blodstrømmen og har blitt brukt for autoimmune og inflammatoriske sykdommer i nervesystemet og hjernen [34]. Derfor hadde denne studien som mål å belyse rollen til potensielle biomarkører i behandlingsresultater hos LongCovid-pasienter som gjennomgår terapeutisk aferese. Dette bør danne grunnlaget for å tillate en risiko-nytte-strategi for hvem som skal motta behandling og et sett med profiler av markører som overvåker behandlingssuksess.

MATERIALER OG METODER

Pasienter og vurdering av Long-Covid-symptomer

Fra Long-Covid poliklinisk avdeling ved Universitetsklinikken i Dresden i Tyskland ble 123 pasienter inkludert, som rapporterte å ha hatt utmattelsessymptomer i minst tolv uker. Et standardisert spørreskjema FACIT-F godkjent for vurdering av fatigue ved autoimmune sykdommer [35] ble brukt for å måle graden av fatigue hos disse pasientene. Dessuten ble en visuell analog skala brukt for å bestemme tretthet.

I Cham og Baden-Baden i Tyskland og ved Alpstein-klinikken i Gais i Sveits ble en kohort på 27 pasienter med Long-Covid behandlet med terapeutisk aferese og kronisk utmattelsessyndrom og ubehag etter anstrengelse ble evaluert med standard spørreskjemaer for Long-Covid før og etter aferese. Informert samtykke ble innhentet fra alle studieobjektene.

Terapeutisk aferese (INUSpheresis)

En kohort på 27 pasienter med Long-Covid ble behandlet med en filtreringsbasert (TKM58) terapeutisk aferesetilnærming, spesielt INUSpheresis, som er kjent for å fjerne autoantistoffer, inflammatoriske cytokiner, oksiderte LDL, miljøgifter og store molekyler, noe som bidrar til plasmaviskositet. [5]. Pasientene ble behandlet to ganger med et intervall på 3 uker. Hver behandling varte i gjennomsnitt 114 minutter og pasientene fikk 8000E Heparin per behandling.

Biomarkørmålinger

Blod ble samlet inn fra Long-Covid-pasientene før og etter aferese. Inflammatoriske faktorer (sCRP, IL-1beta og IL-6), autoantistoffer (mot ß-adrenerge reseptorer og acetylkolinreseptorer), lipider (chol, TG, LDL, HDL og Lp(a)) , ble trombotiske faktorer (fibrinogen og homocystein) og H2O2 målt. Antistoffer mot 1- og 1-adrenerge reseptorer og de muskarine acetylkolinreseptorene 3 og 4 ble målt med kommersielt tilgjengelige immunoassays (CellTrend GmbH, Luckenwalde, Tyskland) i henhold til instruksjonene fra produsenten. De resterende faktorene ble målt med standardiserte kommersielle sett.

Mikroskopi

Erytrocytter ble evaluert mikroskopisk pre- og post-aferese ved bruk av et NIKON ECLIPSE E 200 mikroskop.

RESULTATER

Neurotransmitter autoantistoffer hos Long-Covid pasienter med tretthet

Et mål med studien var å undersøke om økt tretthetssymptomatisk etter SARS-CoV-2-infeksjon er assosiert med forhøyede antistofftitere mot visse nevrotransmitterreseptorer. Derfor målte vi nivåene av 4 forskjellige autoantistoffer (1 og 2 adrenerge reseptorer (AdR), M3 og M4 acetylkolinreseptorer (AChR)) hos 123 pasienter som rapporterte utmattelsessymptomer i minst 12 uker etter COVID-19. Det viste seg at det var en svært høy antistofftitervariasjon mellom pasientene og ingen direkte korrelasjon mellom symptomets alvorlighetsgrad og nivåene av antistoffer. Gjennomsnittlig nivå av autoantistoffer mot ß1-AdR var ikke økt sammenlignet med referansenivået, mens de andre 3 autoantistoffene (ß2-Adr, M3 AChR og M4 AChR) ble økt sammenlignet med referanse nivåer (tabell 1). Disse dataene tyder på at en økning i autoantistoffer mot én nevrotransmitter ikke fører til Long-Covid-tretthetssymptomer, men at en økning i minst 2-3 forskjellige autoantistoffer kan være nødvendig for symptomutvikling.

Kjennetegn på aferesepasienter

Tidligere har vi beskrevet at etter 3 behandlinger med INUSpheresis rapporterte 74 % av 1111 pasienter med ME/CFS, inkludert en undergruppe (13 %) av Long-Covid-pasienter, at de ikke hadde symptomer eller følte seg betydelig bedre, 11 % rapporterte moderat bedring, og 15 % følte seg ikke bedre 6 måneder etter terapeutisk aferese basert på nåværende vurderingsparametere for Long-Covid [5]. For å undersøke om denne forbedringen er forårsaket av en reduksjon av biomarkører assosiert med Long-Covid, utførte vi INUSpheresis på 27 alvorlig rammede Long-Covid-pasienter (14 menn, 13 kvinner) og målte flere biomarkører i blodet før og etter 2 terapeutiske aferesebehandlinger . Gjennomsnittsalderen for mennene var 49,7 år og for kvinnene 44,9 år. Mennene hadde en gjennomsnittlig BMI på 26,02 kg/m2 og kvinnene på 21,72 kg/m2. Hovedsymptomene på Long-Covid i denne pasientgruppen var immunopatier (65 %), ME/CFS (52 %), intestinal dysbiose (28 %) og polynevropatier (21 %).

Biomarkørscreening hos Long-Covid-pasienter

For å teste om terapeutisk aferese kan føre til en reduksjon av biomarkører assosiert med Long-Covid, testet vi konsentrasjonene av disse markørene i blodet til Long-Covid-pasienter før og etter ekstrakorporal terapeutisk aferese.

Først målte vi autoantistoffene mot 1- og 2-AdR og M3- og M4-AChR. I motsetning til dataene i tabell 1, var også antistoffene mot ß1-AdR økt hos disse pasientene før aferese. Dessuten var autoantistoffene mot ß2- AdR og M3- og M4-AChR økt sammenlignet med referansenivåer. Autoantistoffer mot ß1- og ß2-AdR ble redusert med henholdsvis 33 % og 28 %, mens autoantistoffer mot M3- og M4-AChR ble redusert med 48 % og 39 %, henholdsvis etter aferese (fig. 1).

Videre ble CRP og de pro-inflammatoriske cytokinene IL-1 beta og IL-6 alle signifikant redusert etter aferese (33 %, 48 % og 64 %) (fig. 2A). Siden oksidativt stress er assosiert med Long-Covid, målte vi konsentrasjonen av H2O2 i blodet og observerte en reduksjon på mer enn 90 % etter 2 runder med terapeutisk aferese (fig. 2B).

Faktorer relatert til reologi, som fibrinogen og homocystein, ble signifikant redusert med henholdsvis 70 % og 64 % (fig. 3A). Begge faktorene nådde nivåer under referanseverdien. Dette ble bekreftet mikroskopisk, da det kunne observeres at hos noen pasienter samlet erytrocyttene i Long-Covid seg i tettpakkede stabler av celler, og dannet tredimensjonale strukturer, såkalte rouleaux (fig. 3B). Videre ble blodet karakterisert av fibrinfibre og sedimenter (fig. 3B). Etter aferese hadde Rouleaux-formasjonen forsvunnet og fibrinfibrene var borte (fig. 3B).

Når vi målte lipider i blodet, observerte vi at kolesterol, triglyserider (TG), LDL og HDL, alle ble betydelig redusert på en forventet måte (fig. 4). Alle lipider nådde verdier under referanseverdien.

DISKUSJON

Ekstrakorporeal aferese har potensial til å forbedre symptomene på Long-Covid. I samsvar med den kliniske erfaringen fra flere sentre som har administrert denne behandlingen i en kohort på mer enn 1000 pasienter, rapporterte 70 % av pasientene med ME/CFS, inkludert LongCovid-pasienter, en betydelig forbedring av symptomene [5]. I den nåværende studien analyserte vi de biomarkørene som spiller en rolle i patogenesen av postinfeksiøse syndromer, slik som Long-Covid, hos 27 pasienter som viste klinisk bedring etter ekstrakorporeal terapeutisk aferese og fant at biomarkørene ble betydelig redusert etter behandlingen.

En begrensning ved vår studie er at den ikke ble utført som en randomisert kontrollert studie som inkluderte falske eksperimenter av den invasive prosedyren uten terapeutiske filtre. Optimalt sett bør slike falske eksperimenter inkluderes for å utelukke at fordelen med aferese er mediert av biologiske faktorer, f.eks. heparin, som fremmer vevsperfusjon. Det er utvilsomt behov for å utføre større randomiserte kontrollerte studier. Det er imidlertid flere problemer med å utføre storskala randomiserte kontrollerte studier. For det første er pasienter med Long- eller Post-Covid en heterogen gruppe pasienter, og inklusjonskriterier for en kontrollert studie vil være vanskelig. Dette blir tydelig i vår studie av ulike kohorter diagnostisert i Post-Covid-klinikker ved våre sentre som brukte strenge, for tiden brukte kvalitative vurderingskriterier for Long-Covid-symptomer. Pasienter med klassiske symptomer på kronisk tretthet inkludert alvorlig utmattelse, tretthet, ubehag etter anstrengelse, depresjon, hodepine, tinnitus, muskelsmerter, magesmerter og hjernetåke med typisk reduserte styrker i håndtak, viste fortsatt en variasjon i mønsteret av endrede biomarkører . Noen pasienter med betydelig forhøyede nevrotransmitterantistoffer og bare mild betennelse viste alvorlige symptomer. Tilsvarende led også pasienter med normale autoantistoffer, men betydelig forhøyede lipider, inflammatoriske markører og tegn på oksidativt stress av alvorlige former for kronisk tretthet. Gitt det faktum at kronisk tretthet etter COVID-19 ser ut til å være en mangefasettert sykdom med ulike potensielle sykdomsmekanismer, vil det derfor være usannsynlig at vi vil finne én enkelt biomarkør som korrelerer med de kliniske symptomene til disse pasientene. Mest sannsynlig er vi nødt til å utvikle biomarkørskårer, slik det rutinemessig gjøres ved andre former for autoimmune sykdommer, f.eks. revmatoid artritt. Dette vil gi nyttig overvåking av suksess eller mislykket behandling. Det vil imidlertid være vanskelig å etablere en entydig sammenheng og årsakssammenheng.

Til slutt har gjeldende kliniske protokoller i forskjellige sentre, inkludert den som presenteres her, brukt et stort utvalg av prosedyrer, ikke bare inkludert terapeutisk aferese, men også antioksidative stoffer og antiinflammatorisk behandling, som kan eller ikke inkluderer glukokortikoider. Disse komponentene kan ha innvirkning på behandlingssuksess [3–6]. Derfor vil en kontrollert prøve som genererer klare bevis være enormt komplisert å utføre.

Før aferesebehandling ble det tydelig at noen Long-Covid-pasienter hadde høye nivåer av erytrocyttaggregering, noe som er vanlig ved sykdommer assosiert med hypertermi og hypoksemi, som hjerneslag eller COVID-19 [36]. Forhøyede blodlipider, som observert i Long-Covid [27, 29], kan også øke risikoen for kardiovaskulære sykdommer, noe som understreker nødvendigheten av å senke både lipider og trombotiske faktorer [37]. Ekstrakorporal terapeutisk aferese ble opprinnelig etablert for reduksjon av lipider ved alvorlige dyslipidemier. Senere studier viste at denne behandlingen har flere fordelaktige effekter ettersom proteiner med høy molekylvekt reduseres, blodviskositeten forbedres, oksidativt stress reduseres og cytokiner og autoantistoffer fjernes [30–33]. Disse resultatene bekreftet vi i den nåværende studien, der alle disse biomarkørene ble betydelig redusert i blodet til Long-Covid-pasienter. Fordelen med terapeutisk ekstrakorporeal aferese sammenlignet med spesifikk medisin er dens evne til å fjerne et bredt spekter av toksiner, inflammatoriske proteiner, lipider og autoantistoffer fra menneskeblod [32, 38, 39].

Økt betennelse og oksidativt stress har blitt foreslått som hovedfaktorene som fører til fibrose, trombose, dysfunksjon i det autonome nervesystemet og autoimmunitet som resulterer i vevsskade og følgelig Long-Covid [40, 41]. Derfor kan det faktum at vi ser både en reduksjon i de inflammatoriske faktorene CRP, IL-1beta og IL-6 og reaktive oksygenarter etter aferese i det minste delvis forklare reduksjonen i symptomer rapportert av pasientene .

Når det gjelder ME/CFS, ble antistoffer mot G-proteinkoblede reseptorer (GPCR), som adrenerge og muskarine reseptorer, også påvist hos Long-Covid-pasienter [22, 42]. I den nåværende studien observerte vi en reduksjon i fire slike GPCR-autoantistoffer etter aferese. Antistoffene ble ikke fullstendig fjernet, men denne reduksjonen kan være nok til å redusere symptomene ettersom tidligere studier viste at i en undergruppe av ME/CFS-pasienter var B-celleutarming med rituximab assosiert med symptomforbedring [43, 44]. Videre er det viktig å ikke fjerne alle antistoffer fra blodet, da en tilstrekkelig immunrespons mot SARS-CoV-2 og andre patogener bør opprettholdes. Aferese reduserer sannsynligvis ytterligere autoantistoffer som ennå ikke er definert, men som er involvert i patologien til Long-Covid-symptomer.

Avslutningsvis viser denne studien tydelig at ekstrakorporeal aferese er en kraftig teknologi for å redusere biomarkører som har vært involvert i patogenesen av post-infeksiøse syndromer som Long-Covid. Dette beskriver imidlertid kun en sammenheng og ikke kausalitet og en klar sammenheng med symptomer og bedring hos pasienter. Derfor er en ytterligere begrensning av våre og lignende studier den nåværende mangelen på harde endepunkter for klart å definere og måle forbedringer i Long-Covid-symptomer objektivt. Studien gir likevel en viss veiledning for å overvåke behandlingssuksess og for å etablere en større pasientkohort med en score på flere av disse parameterne som vil korrelere med de umiddelbare og langsiktige resultatene av prosedyren. Vi tror at i den akutte situasjonen til et så stort antall desperate individer som lider av en mangefasettert lidelse som Long-Covid, helt og holdent avhengig av de strengeste kriteriene for evidensbasert medisin, ikke og vil ikke fullt ut tilfredsstille behovene til disse pasientene.

Dette terapeutiske alternativet må presenteres ærlig og transparent for pasienter som søker hjelp og forbedring av deres nåværende situasjon. Det må erkjennes at denne behandlingen ikke vil være vellykket hos alle pasienter, og at vi ikke fullt ut forstår de eksakte mekanismene for suksess eller mislykket behandling på dette tidspunktet. Det må være rom for praksisorientert medisin som gjør det mulig å gi denne behandlingen til de pasientene som trenger det mens det er behov for utførelse av kontrollerte randomiserte evidensbaserte studier. Private sentre som er engasjert i denne typen behandling, må involveres i overvåkingen av pasientene. Ved en så kompleks lidelse med en kombinasjon av ulike patologiske mekanismer vil individualiserte forsøk med ulike behandlingsprotokoller være nødvendig. Ekstrakorporeal terapeutisk aferese har blitt brukt i mange tiår og er en ekstremt sikker metode, men en invasiv prosedyre, og pasienter må informeres om sjeldne komplikasjoner. Moderne kunstig intelligens-baserte teknologier som involverer maskinlæring vil være ideelt egnet til å designe og definere individuelle behandlingsprotokoller med spesifikke markører for de forskjellige pasientgruppene av post-infeksjonssyndromer i fremtiden.

For å utvikle en fremtidig klinisk poengsum, vil multisenterstudier med et større antall pasienter, inkludert de som ikke har vist noen forbedring med terapeutisk aferese, måtte utføres for å korrelere individuelle biomarkører med resultatet av behandlingssuksess. Spesifikt vil multivariat analyse være nødvendig for å etablere en nyttig klinisk poengsum for overvåking av initial og langsiktig behandlingssuksess. Absolutt, en bedre utforskning av sykdomsmekanismer for Long-Covid og andre postinfeksiøse syndromer kan forbedre eller legge til et slikt panel av kliniske biomarkører.

REFERANSER

1. Bornstein SR, Cozma D, Kamel M, Hamad M, Mohammad MG, Khan NA, et al. Langvarig COVID, metabolsk og endokrin sykdom. Horm Metab Res. 2022;54:562–6.

2. Huang L, Li X, Gu X, Zhang H, Ren L, Guo L, et al. Helseutfall hos personer 2 år etter å ha overlevd sykehusinnleggelse med COVID-19: en langsgående kohortstudie. Lancet Respir Med. 2022;10:863–76.

3. Jaeger BR, Arron HE, Kalka-Moll WM, Seidel D. Potensialet til heparinindusert ekstrakorporeal LDL/fibrinogenutfelling (HELP)-aferese for pasienter med alvorlig akutt eller kronisk COVID-19. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1007636.

4. Ringel J, Ramlow A, Bock C, Sheriff A. Kasusrapport: C-reaktiv proteinaferese hos en pasient med COVID-19 og fulminant CRP-økning. Front Immunol. 2021;12:708101.

5. Steenblock C, Walther R, Tselmin S, Jarzebska N, Voit-Bak K, Toepfner N, et al. Post COVID og aferese - hvor står vi? Horm Metab Res. 2022;54:715–20.

6. Truong AD, Auld SC, Barker NA, Friend S, Wynn AT, Cobb J, et al. Terapeutisk plasmautveksling for covid-19-assosiert hyperviskositet. Transfusjon. 2021;61:1029–34.

7. Abbasi K. Lang covid og aferese: en mirakelkur solgt på en hypotese om håp. BMJ. 2022;378:o1733.

8. Davies M. Long covid-pasienter reiser til utlandet for dyr og eksperimentell "blodvasking". BMJ. 2022;378:o1671.

9. Charfeddine S, Ibn Hadj Amor H, Jdidi J, Torjmen S, Kraiem S, Hammami R, et al. Langt COVID-19-syndrom: er det relatert til mikrosirkulasjon og endoteldysfunksjon? Innsikt fra TUN-EndCOV-studien. Front Cardiovasc Med. 2021;8:745758.

10. Balcom EF, Nath A, Power C. Akutte og kroniske nevrologiske lidelser i COVID-19: potensielle sykdomsmekanismer. Hjerne. 2021;144:3576–88.

11. Swank Z, Senussi Y, Manickas-Hill Z, Yu XG, Li JZ, Alter G, et al. Vedvarende sirkulerende alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 spike er assosiert med postakutt koronavirussykdom 2019-følgetilstander. Clin Infect Dis. 2023;76:e487–e490.

12. Aldhaleei WA, Alnuaimi A, Bhagavathula AS. COVID-19 induserte reaktivering av hepatitt B-virus: et nytt tilfelle fra De forente arabiske emirater. Cureus. 2020;12:e8645.

13. Gatto I, Biagioni E, Coloretti I, Farinelli C, Avoni C, Caciagli V, et al. Cytomegalovirus blodreaktivering hos COVID-19 kritisk syke pasienter: risikofaktorer og innvirkning på dødelighet. Intensiv Med. 2022;48:706–13.

14. Meng M, Zhang S, Dong X, Sun W, Deng Y, Li W, et al. COVID-19-assosiert EBV-reaktivering og effekter av ganciclovirbehandling. Immun Inflamm Dis. 2022;10:e597.

15. Shariq M, Sheikh JA, Qadir N, Sharma N, Hasnain SE, Ehtesham NZ. COVID-19 og tuberkulose: luftveispatogeners doble sjokk. Eur Respir Rev. 2022;31:210264.

16. Zubchenko S, Kril I, Nadizhko O, Matsuura O, Chopyak V. Herpesvirusinfeksjoner og post-COVID-19 manifestasjoner: en pilotobservasjonsstudie. Rheumatol Int. 2022;42:1523–30.

17. Mobasheri L, Nasirpour MH, Masoumi E, Azarnaminy AF, Jafari M, Esmaeili SA. SARS-CoV-2 som utløser autoimmune sykdommer. Cytokin. 2022;154:155873.

18. Vahabi M, Ghazanfari T, Sepehrnia S. Molekylær mimikk, hyperaktivt immunsystem og SARS-COV-2 er tre forutsetninger for autoimmunsykdomstriangelet etter COVID-19-infeksjon. Int Immunopharmacol. 2022;112:109183.

19. Zebardast A, Hasanzadeh A, Ebrahimian Shiadeh SA, Tourani M, Yahyapour Y. COVID-19: en utløser av autoimmune sykdommer. Cell Biol Int. 2023;47:848–58.

20. Choutka J, Jansari V, Hornig M, Iwasaki A. Uforklarlige post-akutte infeksjonssyndromer. Nat Med. 2022;28:911–23.

21. Cabral-Marques O, Halpert G, Schimke LF, Ostrinski Y, Vojdani A, Baiocchi GC, et al. Autoantistoffer rettet mot GPCR-er og RAS-relaterte molekyler assosiert med alvorlighetsgraden av covid-19. Nat Commun. 2022;13:1220.

22. Wallukat G, Hohberger B, Wenzel K, Furst J, Schulze-Rothe S, Wallukat A, et al. Funksjonelle autoantistoffer mot G-proteinkoblede reseptorer hos pasienter med vedvarende Long-COVID-19-symptomer. J Transl Autoimmun. 2021;4:100100.

23. Joob B, Wiwanitkit V. Blodviskositet hos COVID-19 pasient: en foreløpig rapport. Am J Blood Res. 2021;11:93–95.

24. Kubánková M, Hohberger B, Hoffmanns J, Fürst J, Herrmann M, Guck J, et al. Den fysiske fenotypen av blodceller er endret i COVID-19. Biophys J. 2021;120:2838–47.

25. Osiaevi I, Schulze A, Evers G, Harmening K, Vink H, Kümpers P et al. Vedvarende kapillær sjeldnere ved langvarig covid-syndrom. Angiogenese. 2023:26:53–61.

26. de Arriba Fernández A, Alonso Bilbao JL, Espiñeira Francés A, Cabeza Mora A, Gutiérrez Pérez Á, Díaz Barreiros M, et al. Vurdering av SARS-CoV-2-infeksjon i henhold til tidligere metabolsk status og dens assosiasjon med dødelighet og postakutt COVID-19. Næringsstoffer. 2022;14:2925.

27. Loosen SH, Jensen BO, Tanislav C, Luedde T, Roderburg C, Kostev K. Fedme- og lipidmetabolismeforstyrrelser bestemmer risikoen for utvikling av lang covid-syndrom: en tverrsnittsstudie fra 50 402 COVID-19-pasienter. Infeksjon. 2022;50:1165–70.

28. Stasiak A, Perdas E, Smolewska E. Risikofaktorer for et alvorlig forløp av pediatrisk multisysteminflammatorisk syndrom som er tidsmessig assosiert med COVID-19. Eur J Pediatr. 2022;181:3733–8.

29. Xu E, Xie Y, Al-Aly Z. Risikoer og byrder ved dyslipidemi ved langvarig COVID: en kohortstudie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11:120–8.

30. Kopprasch S, Bornstein SR, Schwarz PE, Bergmann S, Julius U, Graessler J. Enkel fullblodsdekstransulfatadsorpsjon påvirker gunstig systemisk oksidativ balanse hos lipoproteinaferesepasienter. Atheroscler Suppl. 2013;14:157–60.

31. Kopprasch S, Graessler J, Bornstein SR, Schwarz PE, Tselmin S, Frind A, et al. Utover å senke sirkulerende LDL: aferese-induserte endringer av systemiske oksidative stressmarkører ved fire forskjellige teknikker. Atheroscler Suppl. 2009;10:34–38.

32. Gräßler J, Kopprasch S, Passauer J, Fischer S, Schuhmann K, Bergmann S, et al. Differensielle effekter av lipoproteinaferese ved lipidfiltrering eller dekstransulfatadsorpsjon på lipidomisk profil. Atheroscler Suppl. 2013;14:151–5.

33. Julius U, Siegert G, Kostka H, ​​Schatz U, Hohenstein B. Effekter av forskjellige lipoproteinaferesemetoder på serumproteinnivåer. Atheroscler Suppl. 2015;18:95–102.

34. Hohenstein B, Passauer J, Ziemssen T, Julius U. Immunoadsorpsjon med regenererende systemer i nevrologiske lidelser - En enkeltsenteropplevelse. Atheroscler Suppl. 2015;18:119–23.

35. Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, Sellam J. Effekt av bioterapier på tretthet ved revmatoid artritt: en systematisk gjennomgang av litteraturen og metaanalyse. Revmatologi. 2012;51:60–68.

36. Weber-Fishkin S, Seidner HS, Gunter G, Frame MD. Aggregering av erytrocytter ved plutselig strømningsstans er knyttet til hypertermi, hypoksemi og bånd 3-tilgjengelighet. J Thromb Haemost. 2022;20:2284–92.

37. Pasini E, Corsetti G, Romano C, Scarabelli TM, Chen-Scarabelli C, Saravolatz L, et al. Serummetabolsk profil hos pasienter med lang-covid (PASC) syndrom: kliniske implikasjoner. Front Med. 2021;8:714426.

38. Straube R, Voit-Bak K, Gor A, Steinmeier T, Chrousos GP, Boehm BO, et al. Lipidprofiler i Lyme-borreliose: en potensiell rolle for aferese? Horm Metab Res. 2019;51:326–9.

39. Yin X, Takov K, Straube R, Voit-Bak K, Graessler J, Julius U, et al. Presisjonsmedisinske tilnærminger for kardiometabolske risikofaktorer i terapeutisk aferese. Horm Metab Res. 2022;54:238–49.

40. Vollbracht C, Kraft K. Gjennomførbarhet av vitamin C i behandling av postviral fatigue med fokus på lang COVID, basert på en systematisk gjennomgang av IV vitamin C på fatigue. Næringsstoffer. 2021;13:1154.

41. Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P. Lange covid-mekanismer, risikofaktorer og ledelse. BMJ. 2021;374:n1648.

42. Byrne CJ, Khurana S, Kumar A, Tai TC. Inflammatorisk signalering ved hypertensjon: regulering av adrenal katekolaminbiosyntese. Endokrinol foran. 2018;9:343.

43. Fluge Ø, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, Sapkota D, et al. Dra nytte av utarming av B-lymfocytter ved å bruke anti-CD20-antistoffet rituximab ved kronisk utmattelsessyndrom. En dobbeltblind og placebokontrollert studie. PLoS One. 2011;6:e26358.

44. Fluge Ø, Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG, Sapkota D, et al. B-lymfocyttmangel ved myalgisk encefalopati/kronisk utmattelsessyndrom. en åpen fase II-studie med rituximab vedlikeholdsbehandling. PLoS One. 2015;10:e0129898.

FORFATTERBIDRAG

RNR, KVB og SRB designet forskning; MA, JD, NJ, RB, RS, ST, FK og RB samlet inn de kliniske dataene; MA, WK og KVB utførte forskning; MA, CS, KBV og RS analyserte data; CS og SRB skrev det første utkastet til papiret; RNR, NB, MB, MLW, JL og SRB overvåket studien; Alle forfattere leste og godkjente manuskriptet.

FINANSIERING

Denne studien ble støttet av den tyske forskningsstiftelsen (DFG, prosjektnr. 314061271 og prosjektnr. 288034826). Open Access-finansiering aktivert og organisert av Projekt DEAL.

KONKURRERENDE INTERESSER

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

YTTERLIGERE INFORMASJON

Korrespondanseog forespørsler om materiell skal rettes til Charlotte Steenblock.

Utgivers notatSpringer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】