Metabolsk homeostase av aminosyrer og diabetisk nyresykdom Ⅱ

3. Tryptofan og mikrobielt produsert indolsulfat i tarmen

Tryptofan er en grunnleggende aromatisk AA som er rikelig i bønner, fisk, biff, egg og spinat. Tryptofanmetabolisme følger tre hovedveier under direkte eller indirekte kontroll av mikrobiota: (1) serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT)-veien, som produserer serotoninderivater i enterokromaffinceller via tryptofanhydroksylase; (2) indolbanen, som overfører tryptofan til indolseriederivater via det mikrobielle samfunnet; og (3) kynurenin (KYN)-veien, som produserer kynureninderivater i immun- og epitelceller via indolamin 2,3-dioksygenase (IDO) [28–30]. Blant dem kan AA-er som tryptamin, indol og indoleddiksyre (IAA) forbedre epitelbarrierefunksjoner via redusert intestinal permeabilitet, muligens mediert av pregnan X-reseptoren in vitro [31]; på samme måte kan indolforbedre glukosemetabolismenav pasienter med metabolsk syndrom gjennom modulering av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) sekresjon. Indol, indol-3-melkesyre (ILA) og indol-3-propionsyre (IPA) har kliniske antioksidative og antiinflammatoriske effekter [32,33], mens IS, som produseres i leveren fra indol via virkningene av cytokrom P450 2E1 (CYP2E1) og sulfotransferase 1A2 (SULT1A2), har cytotoksiske effekter i høye konsentrasjoner (figur2). 

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD 25 % ECHINACOSIDE 9 % ACTEOSIDE

Nivåer av IS har blitt rapportert å øke i de tidlige stadiene av CKD hos pasienter, og de stiger nådeløst med CKD-progresjon [34]. I tillegg økte nivåene av IS i iskemiske akutte nyreskader hos rotter med fire ganger sammenlignet med sham-rotter [35]. Som en typisk arylhydrokarbonreseptor (AHR)-ligand aktiverer IS AHR og induserer deretter endotelial dysfunksjon, endoplasmatisk retikulum (ER) stress, podocyttskade, interstitiell fibrose og glomerulær skade i eksperimentelle dyremodeller av metabolsk syndrom [36]. I utviklingen av nedsatt nyrefunksjon i CKD-pattedyrmodeller, stimulerer IS ikke bare kjernefysisk translokasjon av fosforylert NF-kB p65 for å indusere aktivering av NF-KB-signalering [37], men forverrer også nyrefibrose via oppregulering av TGF - 1, plasminogenaktivatorhemmer-1 (PAI-1), vevshemmeren av matriksmetalloproteinase-1 (TIMP-1), og pro- 1 (I) kollagen [38 ,39] (Figur 2). På grunn av IS-produksjonsavhengighet av indolproduserende bakterier (Bacteroides spp. og Clostridium spp.) i tarmen, var IS uoppdagelig i bakteriefrie mus [33]. Som en konsekvens kan manipulering av tarmmikrobiell tryptofankatabolisme være en potensiell strategi for å senke sirkulerende nivåer av IS. Hvorvidt eliminering av IS fra tryptofankatabolisme vil være fordelaktig ved nyresykdommer, må imidlertid undersøkes i fremtidige kliniske studier.

Figur 2. Tarmmikrobiotaregulering av tryptofanmetabolisme i helse og sykdom. Det er tre hovedmetabolske veier for tryptofan. Serotoninvei: tryptofan katalyseres med tryptofanhydroksylase1 (TPH1) i enterokromaffincellen for å produsere perifer 5-HT, som er involvert i reguleringen av gastrointestinale funksjoner og døgnrytmer. Indolvei: tryptofan metaboliseres direkte til indol- og indolderivater via tarmfloraen. Indolderivater inkluderer IAA, ILA, 3-indolakrylatsyre (IA), indol-3-karboksaldehyd (IAld), tryptamin (Trpm), IS, etc. Indol-pathway metabolitter spiller en viktig rolle i reguleringen av tarmimmunitet og metabolsk homeostase. Spesielt aktiverer IS AHR og bidrar til progresjon av nedsatt nyrefunksjon. Kynurenin-vei: mer enn 95 % av tryptofan metaboliseres via denne veien. Tryptofan metaboliseres av tre hastighetsbegrensende enzymer, IDO1, IDO2 og tryptofan- 2,3-dioksygenase (TDO), for å produsere formylkynurenin (FKYN), som deretter katalyseres av formylase for å produsere KYN og nedstrøms metabolittene kynureninsyre (KA), pikolinsyre (PA), nikotinamidadenindinukleotid (NAD) og xanthurensyre (XA). Forkortelser: 3-HAA, 3-hydroksyantranilat; 3-HKYN, 3-hydroksykynurenin; 5-HIAA, 5-hydroksyindoleddiksyre; 5- HTTP, 5-hydroksytryptofan; 6-HMT, 6-kloromelatonin; AAAD, aromatisk aminosyre-dekarboksylase; AANAT, N-acetyltransferase; acdA, acyl-CoA-dehydrogenase; ASMT, acetylserotonin-O metyltransferase; DDC, dopa-dekarboksylase; FldBC, fenyllaktatdehydratase; FldH, fenyllaktatdehydrogenase; FXR, farnesoid X-reseptor; HAAO, 3-hydroksyantranilat 3,4-dioksygenase; iaaH, indol-3-eddiksyrehydrazid; IAAID, indol-3-acetaldehyd; iaaM, tryptofan monooksygenasegen; iaD, indoleddiksyreoksidase; IAM, indol-3-acetamid; IE, indol-3-etanol; IPY, indolpyruvat; KAT, kynurenisk aminotransferase; KMO, kynurenin-3-monooksygenase; KYNU, kynureninase; MAO, monoaminoksidase; MIAA, 5-metoksyindolacetat; MLT, melatonin; NAS, N-acetylserotonin; OAA, 2-oksoadipinsyre; o-ABA, o-aminobenzosyre; QA, kinolinat; Skatol, 3-metylindol; TnaA, tryptofanase.

4. Metionin og dets metabolitt, Homocystein

Metionin er en essensiell svovelholdig AA beriket med blekksprut, ost, kyllingbryst, pepper og bringebær. Metionin katalyseres til S-adenosylmetionin (SAM), S-adenosylhomocystein (SAH), homocystein (Hcy) og cystein (Cys), som hovedsakelig forekommer i leveren,nyre, tynntarm og bukspyttkjertel [40]. De fleste enzymene i denne metabolske reaksjonen er leverspesifikke, inkludert metioninadenosyltransferase, S-adenosylhomocysteinase, cystationin-syntase og cystationin-lyase, som tilhører metionin- og folatsyklusene og trans-sulfureringsveien [41]. Som rapportert tidligere, er metionin, som fungerer som en reaktiv oksygen-arter, implisert i kalorirestriksjon og aldring [42]. Bevis har vist at metionintilskudd demper motstand mot oksidativt stress, muligens gjennom pentosefosfatveien in vitro [43]. I tillegg reverserer metionintilskudd under graviditet den negative effekten av mors underernæring påutvikle nyre, som bidrar til nefrogenese og senerenyrehelsei voksen alder; dette ble mediert gjennom mTORC1-veien i en musemodell med kaloribegrenset diett [44]. Til tross for at inntak av metionin er essensielt for å opprettholde livet, har grunnleggende eksperimentelle bevis vist at metioninbegrensning gir fordeler ved svekkelse av glukoseforstyrrelser, økende insulinfølsomhet, forbedring av oksidativt stress og betennelse og forlengelse av sunn levetid [45,46]. Etterfølgende studier har også påpekt at effekten av å begrense metionin i dietten til rotter avhenger av stimulering av FGF21, proteinfosfatase 2A (PP2A) og autofagirelatert mTOR og UNC-51-lignende kinase 1 (ULK1) [11 ] (Figur 3).

SAM er en metyldonor for DNA- eller proteinmetylering. Overdreven inntak av metionin ødelegger dens originalemetabolsk homeostase, som fører til unormal akkumulering av Cys og Hcy, samt avvikende DNA-metylering. Det er rapportert at de gunstige effektene av metioninbegrensning hos pattedyr ble reversert med Cys-tilskudd. Unormal DNA-metylering er nært assosiert med glukosemetabolisme, insulinresistens og -celledysfunksjon, noe som bidrar til forekomst og utvikling av diabetes [47]. I tillegg kan høyt metionininntak indusere hyperhomocysteinemi (HHcy), en risikofaktor for kardiovaskulære og nevrologiske lidelser. HHcy har også blitt rapportert å være assosiert med akselerasjonen avCKD-progresjon. Den relevante studien viste at Hcy fremmer podocytt-apoptose gjennom regulering av de epigenetiske modifikatorene DNA-metyltransferase 1 (DNMT1) og forsterker av zest-homolog 2 (EZH2), som rekrutteres av c-Myc til miR-1929-5p-promoter og silence miR -1929-5p uttrykk [48] (Figur 3). Han hadde også en rolle i utviklingen avakutt nyreskadei cbs+/− mus. Hcy-overbelastede mus utviklet mer alvorlige nyreskader etter cisplatininjeksjon og iskemi-reperfusjonsskade og viste mer alvorlig renal tubulær celleapoptose og redusert tubulær celleproliferasjon [49]. Selv om det har vært lite spesifikke studier om effekten av metionin på DKD-progresjon, bekreftet omfattende grunnleggende dyrebevis at et høyt nivå av Hcy vil skade både glomeruler og tubuli. Dermed kan vi spekulere i at et høyt inntak av metionin vil akselerere nyre progressiv dysfunksjon av diabetes. For å oppsummere er intensiv metioninbegrensning ikke egnet for å opprettholde levetiden til ulike dyrearter; det anbefales at tilstrekkelig innhold av metionin i mat varierer fra 0.17 % til 0.25 % [50,51]. Dietter med mangel på metionin er sannsynligvis en fordelaktig ernæringsstrategi hos pasienter med diabetes eller DKD.

Figur 3. Metabolsk regulering av metionintilskudd og restriksjon. Metionin kataboliseres av adenosintrifosfat (ATP) til SAM, som fungerer som en universell donor for metyloverføringsreaksjoner. SAH produseres som et metyl-overføringsreaksjonsprodukt som bruker SAM som metyldonor. Homocystein dannes fra reversibel hydrolyse av SAH. Nivåer av homocystein reguleres gjennom remetylering av homocystein til metionin via metioninsyntase (MS) enzymet og trans-sulfurering av homocystein til cystationin via cystationin-syntase (CBS) enzymet. Forkortelser: 5-MTHF, 5-metyltetrahydrofolat; 5,10-MTHF, 5,10-metylentetrahydrofolat; DMG, 1,2-dimyristoyl-sn-glyserol; MTHFR, 5,10- metylentetrahydrofolatreduktase; THF, tetrahydrofolat

5. Glutamin

Glutamin er en av de mest tallrike og allsidige AA-ene i menneskers liv, og finnes stort sett i matvarer som mais, melk, tofu, biff og egg. Vanligvis er glutamin en grunnleggende forløper til glutation, som er en ikke-enzymatisk antioksidant. Under faste- og sultforhold tjener glutamin glukoneogenese, og hjelper leveren til å opprettholde blodsukkernivået etter mangel på glykogenlager [52]. Som for type 2-diabetespasienter reduserte daglig oral tilskudd av glutamin glykemi gjennom økt GLP-1-sekresjon [53]. Glutamin er også et essensielt næringsstoff for makrofagaktivering [54]. Videre ga glutamintilskudd beskyttende effekter mot STZ-indusert nyreskade hos rotter gjennom hemming av oksidonitrosativt stress samt nedregulering avnyreskademolekyl-1 (KIM-1), nøytrofil gelatinase-assosiert lipocalin (NGAL), TGF- 1 og kollagen-1 mRNA-uttrykk [55] (figur 4). '

Figur 4. Metabolisme og immunfunksjon ved glutamintilskudd. I sult- eller fastestadier spiller leveren rollen som en stor produsent for en stor glutaminforbruker for å opprettholde glukoneogenesen, og hele kroppen er avhengig av skjelettmuskulaturens lagre for å opprettholde glutaminnivåene. Men i diabetiske stadier er glutamin nyttig for å akselerere GLP-1-sekresjon og redusere postprandial glykemi. På den annen side er immunsystemets celler ekstremt avhengige av glutamin som et essensielt næringsstoff, spesielt under makrofagaktiveringsprosessen. Syntese og sekresjon av proinflammatoriske cytokiner av makrofager reguleres også basert på glutamintilgjengelighet, noe som resulterer i endring av M1/M2-polarisering. Som en forløper for glutation er glutamin også nyttig for å modulere oksidonitrosative stresstilstander med redusert produksjon av KIM-1, NGAL, TGF-B1 og kollagen-1 og beskytte nyrefunksjonen. På grunn av en avgjørende rolle i heksosaminbiosynteseveien, virker glutamin assosiert med overekspresjon av GFPT, noe som svekker glukoseregulering og induserer glomerulær mesangial skade.

Selv om de fordelaktige aktivitetene til glutamintilskudd allerede finnes i oksidativt stress, immunfunksjon og glukosehomeostase, forblir svar på uignorerbare spørsmål og bevis in vivo-utfall uklare [56–58]. I renal histologi er det rapportert at diabetiske rotter supplert med glutamin viste økninger i proinflammatorisk interleukin (IL)-1 og IL-6 innhold i nyrebarken og glomeruloskleroseforandringer [59]. Disse uønskede effektene av glutamin kan uttrykkes gjennom dens rolle som et viktig substrat i den biosynteseveien for heksosamin, som sannsynligvis er assosiert med glutamin: fruktose-6-fosfatamidotransferase (GFPT) [60]. GFPT, det første og hastighetsbegrensende enzymet i heksosaminbiosynteseveien, overfører amidgruppen fra glutamin til fruktose-6-fosfat for å danne glukosamin-6-fosfat. En rekke studier har vist at overekspresjon av GFPT hos diabetiske pattedyr fører til hyperlipidemi, fedme, nedsatt glukosetoleranse og insulinresistens [61]. I tillegg har GFPT en innvirkning på diabetisk glomerulær skade, som kan verifiseres gjennom oppregulering av fibrotisk TGF- 1 og fibronektin [62], samt proinflammatorisk IL-1 og IL-6 i mesangiale celler med GFPT-overekspresjon in vitro (figur 4). Samlet kan overdreven inntak av glutamin resultere i GFPT-overuttrykk; dermed aktiverer høy glutaminbelastning direkte eller indirekte de første trinnene til DKD. Når glutamin mangler, er det åpenbart nødvendig å øke bevisstheten om risikoen forbundet med overdreven kosttilskudd av glutamin, spesielt blant de som er diabetikere eller har forbigående høyere blodsukkernivåer.

6. Tyrosin og mikrobielt produsert fenylsulfat i tarmen

Tyrosin er en halvessensiell AA som kan være avledet fra enten hydrolyse av kost- eller vevsprotein eller hydroksylering av fenylalanin. Fenylalanin finnes vanligvis i ost, tofu, reker og bønner. Generelt kan tyrosin inkorporeres i proteiner eller degraderes til fumarat og acetoacetat. Det første trinnet i den katabolske veien bestemmes av enzymet tyrosinaminotransferase (TAT) [63]. Deretter deltar tarmfloraen i den påfølgende fermenteringen og nedbrytningen av tyrosin, noe som resulterer i produksjon av uremiske toksiner, inkludert p-kresylsulfat (PCS) og fenol [64]. De to toksinene metaboliseres deretter til PS av det leverspesifikke enzymet (figur 5). Studier har vist at forstyrrelser i tyrosinkatabolisme er assosiert med metabolske sykdommer. Påfølgende forskning bekreftet tyrosinmetabolismens bidrag til progresjon av type 2 diabetes. Det er vist at forhøyet serumtyrosin kan hemme insulinveien, noe som da vil føre til insulinresistens [65,66]. Kliniske funn bekreftet videre en svært positiv korrelasjon mellom plasmatyrosinnivåer (høyere enn 46 µmol/L) og sykelighetsrater for type 2 diabetes, spesielt med tanke på nivåer av høydensitetslipoproteinkolesterol og totalkolesterol [67].

Nylig metabonomisk analyse viste at tyrosinkonsentrasjonen i urinen ble signifikant redusert hos pasienter med type 2 diabetes med mikro- til massiv albuminuri [68]. I tillegg ble noen urinmetabolitter katabolisert av tyrosin endret hos DKD-personer, for eksempel gjennom en reduksjon i homovanillinsyre og en økning i hydroksyfenyleddiksyre [69]. Som for pasienter med kronisk nyresvikt ble plasmatyrosinnivåene redusert, kombinert med økte fenylalaninnivåer [70]. En rekke funn illustrerte at tyrosin og dets metabolske homeostase er i forhold til initiering og utvikling av diabetisk nyreskade. Hovedsakelig er mikrobielt produsert intestinal PS en lovende prediktor for begynnende albuminuri hos DKD-pasienter. Ytterligere mekanismestudier indikerte at PS bidrar til DKD nyresvikt gjennom stimulering av betennelse, ekstracellulær matrise (ECM) akkumulering og podocyttskade i db/db mus [71] (Figur 5). Til sammen er PS ikke bare en biomarkør for tidlig diagnose, men også en modifiserbar faktor og derfor et potensielt mål for DKD-terapi.

Figur 5. Mikrobielt produsert PS i tarmen bidrar til nyredysfunksjon ved DKD. Genererte tyrosin-avledede toksiner, som PCS, og fenol krysser lett tarmbarrieren direkte, som induseres til å være mer permeable på grunn av effekten av det forstyrrede tarmmikrobiomet. PS genereres i leveren fra fenol, som akkumuleres i plasma og har negative effekter påvaskulaturognyrer. IDKD, PS fremkaller inflammatorisk infiltrasjon, akselererer glomerulær basalmembranfortykning, skader podocytter og induserer progresjon av nyresvikt. Forkortelser: EMT, epitel-til-mesenkymal overgang; EndoMT, endotel-til-mesenkymal overgang; PAH, fenylalaninhydroksylase.

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop