Konkurranse av SARS-CoV-2-varianter på pandemisk overføringsdynamikk

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 har produsert forskjellige varianter under den pågående utviklingen. Konkurranseoppførselen drevet av samoverføring av disse variantene har påvirket den pandemiske overføringsdynamikken. Derfor er det av betydelig praktisk betydning å studere virkningen av konkurranse mellom SARS-CoV-2-varianter på pandemisk overføringsdynamikk. For å formalisere konkurransemekanismen mellom SARS-CoV-2-varianter, foreslår vi en epidemimodell som tar hensyn til samoverføring av konkurrerende varianter. Modellen fokuserer på hvordan kryssimmunitet påvirker overføringsdynamikken til SARS-CoV-2 gjennom konkurransemekanismer mellom stammer. Vi fant at konkurranse mellom stammer ikke bare påvirker både den endelige størrelsen og erstatningstiden til variantene, men også den invasive oppførselen til nye varianter i fremtiden. På grunn av det begrensede omfanget av kryssimmunitet i tidligere populasjoner, spår vi at den nye stammen kan infisere det største antallet individer i Kina uten kontrollintervensjoner. Dessuten observerte vi muligheten for periodiske utbrudd i samme avstamning og muligheten for gjenoppblomstring av tidligere avstamninger. Uten invasjonen av en ny variant, forventes den forrige varianten (Delta-varianten) å gjenoppstå allerede i 2023. Dens gjenoppblomstring kan imidlertid forhindres av en ny variant med større konkurransefortrinn.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introduksjon

COVID-19 har spredt seg raskt over hele verden siden den først ble identifisert i Wuhan, Kina, i november 2019 [1]. Den første oppdagede mutasjonen, D614G, tok over verden i juli 2020 [2]. I september samme år, med den første oppdagelsen av B.1.1.7 (Alpha)-varianten i Storbritannia [3], startet den evolusjonære historien til COVID{10}} fullstendig, og krigen mellom mennesker og COVID -19 varianter startet offisielt. Med oppdagelsen av B.1.351 (Beta)-varianten i Sør-Afrika [4], ble immunflukt en global bekymring [5]. Imidlertid ble dominansen til Beta-stammer snart erstattet av B.1.617.2 (Delta)-stammen [6]. Akkurat da vi trodde at Delta-stammen hadde nådd toppen av SARS-CoV-2-virusevolusjonen, ble den raskt erstattet av B.1.1.529 (Omicron)-stammen, som har både større overføring og evne til å unnslippe immun [ 7–11]. Under utviklingen av Omicron-subvarianter var det en forbedring i både overføringsevnen og immununnvikelsesevnen til Omicron-subvariantene [12,13]. BA.4/5, dvs. én Omicron-subvariant, først identifisert i Sør-Afrika, er nå den dominerende stammen over hele verden på grunn av dens fordel av konkurranse [14,15]. Konkurranse mellom stammer er vanlig i den virkelige verden [16–18]. Patogener som influensa A, dengue og meningitt er eksempler på infeksjoner med flere stammer som oppfører seg konkurransedyktig i en populasjon eller innenfor en enkelt vert. Konkurranseforholdet eksisterer også i SARS-CoV-2-varianter [19–21]. Varianter av SARS-CoV-2 undertrykker hverandre gjennom konkurranseatferd, og varianter med konkurransefortrinn dominerer, noe som påvirker overføringsdynamikken til SARS-CoV-2. Konkurranse mellom stammer resulterer ofte i fremveksten av mutante stammer, og disse nye stammene har et konkurransefortrinn når det gjelder overføring, noe som fører til epidemiske utbrudd på global skala [22,23]. Konkurranseadferden mellom stammer påvirker ikke bare utviklingen av selve patogenet i mikroskopisk skala, men spiller også en svært viktig rolle i spredningen av sykdommen i befolkningen i makroskopisk skala [24–27].

Økologisk er konkurranse mellom stammer drevet av kryssimmunitet, noe som fører til den komplekse overføringsdynamikken til epidemier, for eksempel fremveksten av periodiske epidemiske bølger [28–30]. Den nåværende globale epidemien av SARS-CoV-2 viser en multi-bølgetrend på grunn av mutasjoner av stammer. Personer med en historie med SARS-CoV-2- 2-infeksjon vil sannsynligvis bli gjeninfisert med den nye varianten på grunn av delvis kryssimmunitet [31]. Kryssimmunbeskyttelsen oppnådd etter infeksjon med Omicron-stammen er mye sterkere enn den oppnådd etter infeksjon med Delta-stammen [32–36]. Det er imidlertid uklart at hvordan konkurransemekanismer drevet av kryssimmunitet påvirker overføringsdynamikken til SARS-CoV-2. Dessuten, i motsetning til den økologiske studien av konkurranse mellom stammer, må vi studere den matematiske mekanismen for konkurranse mellom stammer. Flere matematiske modeller ble brukt for å studere effekten av konkurranse mellom stammer på epidemiens dynamikk. For eksempel, Newman et al. demonstrerte terskelen der to patogener som konkurrerer om samme vert begge kan spre seg i en populasjon [37]. Girvan et al. viste at fire epidemiologiske dynamikker som periodiske epidemiske utbrudd ble observert under mutasjonen av patogener [38]. Studien til Poletto et al. tok for seg rollen til vertsmobilitet så vel som kryssimmunitet i utformingen av mulige dominansregimer [39]. Tidligere matematiske modeller er imidlertid ikke aktuelt for det nåværende stadiet av pandemisk overføring på grunn av noen spesielle kjennetegn ved SARS CoV-2 konkurrerende varianter, for eksempel superimmun rømmeevne og ubalanserte kryssimmunitetsnivåer.

Tidligere matematiske modeller fokusert på de spesifikke egenskapene til SARS-CoV-2 fantes også, hvorav flere var basert på varianter og vaksiner. For eksempel, Barreiro et al. utviklet en utvidet intervallmodell som inkluderer ulike varianter og vaksinasjonsstrategier, som gjør det mulig å studere fremveksten og dynamikken til nye COVID-19-varianter [40]. Flere studier modellerte virkningen av SARS-CoV-2-varianter og vaksiner på spredningen av COVID-19 [41–43]. Morris et al. studerte hvordan tidspunktet for å gi den andre dosen ville påvirke fremtidige epidemiologiske og variante evolusjonære utfall [44]. De studerte imidlertid ikke virkningen av konkurranse mellom varianter på overføringsdynamikken til SARS-CoV-2. Derfor mangler det en epidemiologisk modell som fokuserer på effekten av konkurransen mellom variantene på overføringsdynamikken til SARS-CoV-2. Artikkelen er innrammet som følger. I del 3.1 foreslo vi en epidemisk modell for samoverføring av stammer for å formalisere konkurransen mellom SARS-CoV-2-stammer. Del 3 presenterte resultatene av å tilpasse de virkelige dataene for noen land for å validere nøyaktigheten til modellen vår. I del 4 studerte vi nøkkelfaktorene som påvirker utfallet av konkurransen mellom SARS-CoV-2-stammer. Del 5 kvantifiserte virkningen av konkurranse mellom stammer på overføringsdynamikk og avslørte to nye muligheter for fremtidig overføringsdynamikk av SARS-CoV-2. Til slutt, i seksjon 6, konkluderte vi våre funn så vel som begrensninger og presenterte vårt perspektiv.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

2. Matematisk modell for samoverføring av konkurrerende stammer

Vi utviklet en matematisk modell som tok hensyn til kryssimmunitet og immunflukt. Denne modellen beskrev konkurranseforholdet mellom Omicron- og ikke-Omicron-stammer i denne pandemien, der ikke-Omicron-stammer og Omicron-stammer ble betegnet med henholdsvis stamme 1 og stamme 2. Forutsetningene til modellen er listet opp som følger.

• Utgangspunktet for hvert land var da det første bekreftede tilfellet av Omicron ble rapportert i det landet, da Delta-stammer utgjør mer enn 99 % av ikke-Omicron-stammer i alle land [45,46], og derfor ignorerte vi andre stammer og antok at Delta- og Omicron-stammer konkurrerer med hver

• annet. Siden Omicron-subvarianten BA.4/5 har en større forskjell fra tidligere Omicron-varianter, ble konkurransen erstattet av konkurranse mellom Omicron-subvariantene da BA.4/5 • dukket opp. Studier har vist at effektiviteten av de to foregående vaksinedosene mot Omicron-stammen er ubetydelig [47,48]. Derfor antok vi at bare boosterdosen påvirket overføringen av Omicron-stammer signifikant, mens de to foregående dosene bare begrenset overføringen av ikke-Omicron-stammen. På grunn av tap av immunitet vil pasienter som ble friske etter Delta- og Omicron-stammene bli mottakelige igjen. Pasienter som ble friske fra Delta-stammer vil få liten immunitet mot Omicron-stammer og nesten fullstendig immunitet mot Delta-stammer [32,33]. Pasienter som ble friske fra Omicron-stammer vil få sterk kryssimmunitet mot Delta-stammer og veldig sterk immunitet mot Omicron-stammer [34–36]. Pasienter som blir friske fra Omicron-stammer vil motta permanent immunitet etter booster-skuddet på grunn av hybridimmuniteten [35,49].

Overføringsdiagrammet ble representert av følgende system med vanlige differensialligninger:

Den totale befolkningen 𝑁(𝑡) ble definert i 11 stater. Fig. 1 viser befolkningsstrømmen mellom disse avdelingene. 𝑆(𝑡): Mottakelige personer som ikke har fått boosterskudd; 𝑆1 (𝑡): Mottakelige personer som har fått boosterdoser; 𝐸0 (𝑡): Personer som er utsatt for stamme 1; 𝐼0 (𝑡): Personer som er infisert med stamme 1 og er smittsomme; 𝐿0 (𝑡): Personer som nylig har blitt infisert med stamme 1, men som ikke lenger er smittsomme; 𝑆0 (𝑡): Personer som er mottakelige for stamme 2 og hvis siste infeksjon var av stamme 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Personer utsatt for belastning 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Personer som er smittet med stamme 2 og er smittsomme; 𝐿𝑉 (𝑡): Personer som nylig har blitt smittet med stamme 2, men som ikke lenger er smittsomme; 𝑆𝑉 (𝑡): Personer som er mottakelige for stamme 1 og hvis siste infeksjon var av stamme 2; 𝐷(𝑡): Personer som døde forårsaket av infeksjon med stamme 1 eller stamme 2. Forholdet mellom den totale befolkningen og hver delstatsbefolkning er:

hvor 𝛼1 angir hastigheten på boostervaksinasjon; 𝛽 er overføringskoeffisienten til befolkningen infisert av stamme 1; 𝛽1 er den relative overføringskoeffisienten til befolkningen infisert av stamme 2 uten boostervaksinasjon; 𝛽2 er den relative overføringskoeffisienten til befolkningen infisert av stamme 2 med boostervaksinasjonen; 𝑘1 er hastigheten som eksponerte individer av stamme 1 blir smittsomme; 𝑘2 er hastigheten som eksponerte individer av stamme 2 blir smittsomme; 𝛿1 er dødsraten for infisert befolkning av stamme 1; 𝛿2 er dødsraten for stamme 2-infisert befolkning;

Fig. 1. Overføringsdiagram av modellen.

Tabell 1 Gjennomsnittsverdier av modellparametere som tilsvarer situasjonen i Sør-Korea.

𝛾1 er frekvensen av smittefarlig tap i befolkningen infisert av stamme 1;

𝛾2 er frekvensen av smittefarlig tap i befolkningen infisert av stamme 2;

𝜂1 er graden av tap av kryssimmunitet til stamme 1;

𝜂2 er graden av tap av kryssimmunitet til stamme 2.

Den relative overføringskoeffisienten 𝛽1 refererer til det multiplikative forholdet med overføringskoeffisienten 𝛽. For eksempel er stamme 1 2–4 ganger mer transmissiv enn stamme 2, det vil si 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 er den relative overføringskoeffisienten til 𝛽1. For eksempel, hvis effektiviteten til boosterdosen er 40%–60%, så 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) er evnen til kryssimmunitet fra en stamme til en annen stamme. 𝜂𝑖=0 angir fullstendig immunitet mot en annen stamme, mens 𝜂𝑖=1 angir at gjenoppretting fra én stamme ikke vil få beskyttelse mot en annen stamme. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) betyr begrenset kryssimmunitet mot en annen stamme. I ligningen 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, der 𝜂𝑖 indikerer graden av tap av immunitet mot en annen stamme. 𝜓𝑖 er den begrensede kryssimmuniteten til en annen stamme ervervet etter restitusjon fra infeksjon, mens 𝑇𝑖 er lengden på tap av kryssimmunitet til en annen stamme. 𝜓𝑖 og 𝑇𝑖 ble valgt fra referansene sitert i tabell 1.

3. Valider nøyaktigheten til modellen

3.1. Parameterestimering

Detaljene i tilpasningsprosessen vår er som følger.

• Vi tilpasser de daglige nye sakene, de daglige kumulative sakene, og andelen konkurrerende varianter, samtidig. Ett datapunkt er for andelen konkurrerende varianter ved hvert 14-dagsintervall, og derfor tilpasser vi andelen konkurrerende varianter for denne perioden med 14-dagsintervallene. Den endelige tilpasningen er nødvendig for å samsvare godt med alle tre indikatorene, dvs. daglige nye tilfeller, daglige kumulative tilfeller og andelen konkurrerende varianter med 14-dagsintervaller.

• Den ikke-lineære minste-kvadrat-kurvetilpasningsmetoden brukes for å oppnå de optimale verdiene for parametere innenfor et rimelig område, der verdiene til disse parameterne (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛜2, 𝛜, ) oppnås ved montering. Det rimelige området refererer til parameterfluktuasjonsområdet definert i henhold til referansene. Vi setter begrensninger på rekkevidden av parameterverdier under tilpasningsprosessen, dvs. at rekkevidden av parameterverdier stemmer overens med den virkelige verden. I eksemplet med sørkoreanske parametere er parameterne vist i tabell 1. I tillegg er parameterne for andre land vist i tabell A.2 i vedlegget.

• I hvert land er utgangspunktet dagen før den første Omicron-saken ble rapportert. Antallet inkubasjonspopulasjoner infisert av Delta-stammen på dette tidspunktet kan beregnes ved 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Startverdien av 𝐿0 er det kumulative antallet gjenfunne individer fra tidligere stammer. Disse individene ville bli konvertert til mottakelighet for Omicron-stammer med en viss hastighet når Omicron-stammen dukket opp. En ny variant (Omicron-stamme) vil dukke opp neste dag, så vi vet at 𝐼𝑉=1 for i morgen, og vi kan også beregne 𝐸𝑉 for i dag. For startverdien på 𝑆1, anser vi at land begynner å vaksinere med booster-skudd for Omicron-stammen fra det første rapporterte Omicron-tilfellet, dvs. 𝑆1=1 når Omicron-stammen dukket opp. Startverdien av D er det kumulative antallet dødsfall i hvert land på den dagen, og 𝑁 er den totale befolkningen i hvert land. Startverdiene for 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 og 𝑆0 er alle 0 fordi de genereres av en ny belastning (Omicron strain), mens den nye belastningen ikke er til stede på dette tidspunktet.

Fig. 2. Sammenligning av våre modellresultater med reelle data om epidemien i Sør-Korea. (a) viser modellens tilpasning til de daglige nye tilfellene. (b) viser modellens tilpasning til de kumulative tilfellene. (c) viser modellens tilpasning til andelen av Omicron- og ikke-Omicron-stammer.

Fig. 3. Sammenligning av våre modellresultater med reelle data om epidemien i Danmark. (a) viser modellens tilpasning til de daglige nye tilfellene. (b) viser modellens tilpasning til de kumulative tilfellene. (c) viser modellens tilpasning til andelen av Omicron- og ikke-Omicron-stammer.

Fig. 4. Sammenligning av våre modellresultater med reelle data om epidemien i Spania. (a) viser modellens tilpasning til de daglige nye tilfellene. (b) viser modellens tilpasning til de kumulative tilfellene. (c) viser modellens tilpasning til andelen av Omicron- og ikke-Omicron-stammer.

3.2. Passer ekte data fra Sør-Korea, Danmark og Spania

De numeriske simuleringsresultatene for tre land, Sør-Korea, Danmark og Spania, er vist i fig. 2,3,4. Simuleringene inkluderer andelen av totale pasienter infisert med Omicron-stammen, daglige tilfeller så vel som kumulative tilfeller. Resultatene viser at modellen vår er godt tilpasset de reelle rapporterte dataene, noe som validerer nøyaktigheten til modellen. Dataene ble hentet fra GISAID, Our World In Data og Worldometer [53–55]. Utgangspunktet i tid for hver landsimulering var fra den første rapporterte Omicron-saken i det landet. Sluttdatoen for simuleringen for Spania var 1. mai 2022, med en tidsskala på 155 dager. Simuleringens sluttdato for Sør-Korea og Danmark var 3. juli 2022, med en tidsskala på 230 dager.

3.3. Tilpasse de virkelige dataene til BA.4/5 i Sør-Afrika

BA.4/5 erstattet raskt den forrige subvarianten av Omicron i Sør-Afrika og forårsaket nok en bølge av utbrudd mens andre land fortsatt var dominert av BA.1, BA.2. Vi tilpasset de rapporterte dataene i Sør-Afrika etter vår modell for å estimere byrden av BA.4/5 på Sør-Afrika. De veltilpassede resultatene bekrefter nøyaktigheten til modellen vår. Fra simuleringskurven for Sør-Afrika kan vi se at uten invasjonen av BA.4/5 ville epidemien i Sør-Afrika i stor grad vært stabilisert i midten av mars 2022. BA.4/5 forlenget imidlertid varigheten av epidemien i Sør-Afrika med ca 4 måneder, og epidemien stabiliserte seg ikke før i midten av juli. Som vist i fig. 5(b), antyder simuleringsresultatene våre at uten invasjonen av BA.4/5 ville den endelige størrelsen på den sørafrikanske epidemien vært rundt 3,7 millioner, men fremveksten av BA.4/5 hevet den totale størrelsen på den sørafrikanske epidemien til over 4,1 millioner. Vi anslått at BA.4/5 til slutt ville forårsake ca. 400000 ekstra infeksjoner i Sør-Afrika. Som det kan ses av fig. 5(c), er tiden det tar for Omicron-stammen å erstatte ikke-Omicron-stammen rask, og Omicron-sekvensen tar ca. 14 dager å vokse fra 5 % til 50 %, noe som støttes av studien til Elliott et al. [56]. Imidlertid gikk BA.5-sekvensen fra 5 % til 50 % på omtrent 28 dager.

Fig. 5. Sammenligning av våre modellresultater med reelle data om epidemien i Sør-Afrika. (a) og (b) viser passformen til modellen vår for henholdsvis daglige nye saker så vel som kumulative saker. Den røde stiplede linjen indikerer den simulerte kurven for den endelige størrelsen som ville ha resultert uten invasjonen av den nye varianten BA.4/5. Den mørkegrønne heltrukket linjen indikerer byrden på Sør-Afrika på grunn av BA.4/5-invasjonen. variant. (c) og (d) viser utviklingen av henholdsvis Omicron-stammen samt BA.4/5. (For tolkning av referansene til farge i denne figurforklaringen henvises leseren til nettversjonen av denne artikkelen.)

Fig. 6. Påvirkning av relativ overføringsevne og immunflukt på konkurranseutfallet av stammer. (a), (b) og (c) viser den endelige størrelsen til stamme 2 ved henholdsvis 10 %, 50 % og 90 % av immunutslippskapasiteten. Fargelinjen er rundt 0 %, dvs. det lilla området indikerer at stamme 2 ikke vil bryte ut, noe som betyr at vinneren av konkurransen mellom stammer er stamme 1. De andre områdene indikerer at stamme 2 er vinneren av konkurransen mellom stammene .

4. Faktorer som påvirker konkurransefortrinn mellom stammer

4.1. Virkningen av relativ overføring og immunrømmeevne på en stamme med konkurransefortrinn

For å undersøke virkningen av relativ overføring og evne til å unnslippe immunforsvaret på utfallet av konkurranse mellom stammer, trenger vi bare å evaluere endringen i den endelige størrelsen på stammen med et konkurransefortrinn (stamme 2). Vi kan se fra fig. 6(a), (b) og (c) at overføringsevnen er høyere, jo større sluttstørrelse forårsaket av belastning 2, dvs. jo større konkurransefortrinn. En stamme med større overføringsevne enn en annen stamme betyr imidlertid ikke at den vinner fra konkurransen, dette er på grunn av det opprinnelige antallet akkumulert av den forrige stammen. Likevel, ettersom den nye stammen øker dens evne til å unnslippe immunforsvaret, reduseres overføringsevnen som kreves for at den skal vinne. Fra (a) til (c) i fig. 6, fortsetter den lilla delen å avta, noe som betyr at bare det faktum at en stamme er sterkere enn en annen når det gjelder overføringsevne, betyr ikke nødvendigvis at den vil vinne siden den forrige stammen allerede eksisterer ved en viss størrelse i befolkningen. Stammer med både høyere relativ overføring og evne til å unnslippe immunsystemet er mer sannsynlig å vinne konkurransen. Videre, ettersom immunescape-kapasiteten til nye stammer er forskjellig, vil en ny stamme med større immunescape ha større sjanse til å vinne mot tidligere stammer under samme overføringsevne.

Fig. 7. Effekt av forskjeller i overføringsevne på tøyningssubstitusjonstid. Varmekart (a), (b) og (c) indikerer tiden det tar for en stamme å nå henholdsvis 5 %, 50 % og 95 % av sekvensen i prosessen med å erstatte en annen stamme. Ikke-erstatning betyr at den nye stammen ikke vil erstatte den gamle under konkurranseprosessen.

Fig. 8. Effekt av hastigheten for tap av kryssimmunitet på den ekstra størrelsen forårsaket av stamme 2. Den ekstra størrelsen representerer antall infeksjoner lagt til det opprinnelige antallet sykdommer. (a), (b) og (c) viser virkningen av graden av tap av kryssimmunitet på konkurransen mellom stammer, dvs. den ekstra størrelsen på utbruddet forårsaket av stamme 2, i det virkelige scenariet så vel som i de to mulige fremtidsscenarioene, henholdsvis. Virkelighetsscenario: Størrelsen på den partielle kryssimmuniteten oppnådd etter utvinning fra infeksjon med begge stammer er svært forskjellig, og den oppnådde beskyttelsen opprettholdes over en lengre periode. Fremtidsscenario I: Forskjellen i størrelsen på den partielle kryssimmuniteten oppnådd etter utvinning fra infeksjon med begge stammer er ikke stor og den oppnådde beskyttelsen opprettholdes over en lengre periode. Fremtidsscenario II: Forskjellen i størrelsen på den partielle kryssimmuniteten oppnådd etter utvinning fra infeksjon med de to stammene er liten, men den oppnådde beskyttelsen opprettholdes i en kortere periode. Venstre side av den hvite stiplede linjen viser at delplott (b) er en del av det.

4.2. Påvirkning av relativ overføringsevne på utskiftingstid mellom konkurrerende stammer

Relativ overføringsevne påvirker intensiteten av konkurranse mellom stammer ved å påvirke substitusjonstiden mellom stammer. Fig. 7 viser at styrken til den relative overføringsevnen bestemmer tiden for en stamme å erstatte den andre, med andre ord intensiteten av konkurransen mellom de to stammene. Når den relative overføringsevnen øker, reduseres tiden for deres substitusjon kontinuerlig, noe som betyr at en stamme er sterkere i konkurransen. Fra de tre varmekartene kan vi se at ikke alle stammer til slutt vil bli den dominerende stammen når sekvensen vokser til 5 %, mens stammer som når 50 % sekvens til slutt vil vokse til 95 % sekvens, noe som betyr at de til slutt vil erstatte en annen belastning helt. Dette kan være grunnen til at noen varianter i realiteten bare dukker opp flyktig, mens andre i økende grad vokser til å bli dominerende stammer.

4.3. Innvirkning av kryssimmunitetsnivå på en belastning med konkurransefortrinn

Raten for tap av kryssimmunitet er også en viktig faktor som påvirker konkurransen mellom stammer. Fig. 8 viser virkningen av kryssimmunitetsnivåer på stamme 2 gjennom mekanismen for konkurranse mellom stammer. De mulige kryssimmunitetsnivåene til konkurrerende stammer under forskjellige scenarier både nå og i fremtiden ble også evaluert av oss. Virkelighetsscenario betyr at under konkurranseforhold mellom Omicron- og ikke-Omicron-stammer, er beskyttelsen gitt av tidligere infeksjon mindre mot Omicron-stammer, men beskyttelsen mot andre stammer etter infeksjon med Omicron-stammer er sterk [32,36]. Fremtidige scenarier indikerer rekkevidden av mulige kryssimmuniseringsnivåer for fremtidige stammer.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Fig. 8(a) viser at den ekstra størrelsen på stamme 2 øker med 𝜂2 og den er nesten helt bestemt av 𝜂2, uavhengig av 𝜂1. Grunnen til dette er at på kort sikt er det sannsynlig at personer med en historie med infeksjon med andre stammer vil reinfisere med Omicron-stammer, mens personer som blir friske etter infeksjon av Omicron-stamme knapt gjeninfiserer med Omicron-stamme, noe som stemmer overens med virkeligheten.

Fig. 8(b) viser det første scenariet i langsiktig fremtidig tid, hvis den fremvoksende stammen har en sterkere rømningskapasitet til naturlig immunitet og den oppnådde immuniteten er i samme størrelsesorden enten den er infisert av tidligere stammer eller av seg selv, da den ekstra størrelsen på denne stammen bestemmes av både 𝜂1, 𝜂2 sammen. Årsaken til dette resultatet kan være at en økning i størrelsesorden 𝜂1 betyr at flere infiserte individer av stamme 1 vil bli hentet inn, og etter hvert som disse infiserte individene blir friske vil de igjen bli mottakelige for stamme 2. Dermed påvirker 𝜂1 indirekte den ekstra størrelsen på stamme 2. Fig. 8(c) viser det andre scenariet i lang tid fremover, der den nye stammen har den sterkeste evnen til å unnslippe den tidligere eller selvinfiserte beskyttelsen. Spesielt finner vi at fig. 8(c) presenterer det stikk motsatte resultatet til fig. 8(a), dvs. dette interessante flip-fenomenet der faktoren som bestemmer den ekstra størrelsen til stamme 2 endres fra 𝜂2 til 𝜂1. Den venstre delen av den hvite stiplede linjen er også delplotten Fig. 8(b). Årsaken til dette fenomenet er at antall utvinninger fra stamme 1 er mye mindre enn antall utvinninger produsert av stamme 2 under langsiktige forhold, og dermed er antallet utvinninger fra stamme 1 som igjen er mottakelige for stamme 2 svært begrenset . På grunn av den høye utvinningshastigheten til stamme 2, er effekten av stamme 1 på den totale størrelsen til stamme 2 i de senere stadiene minimal. I motsetning til dette vil et stort antall gjenopprettede individer fra stamme 2 bli re-infisert med stamme 2 på grunn av deres sterke unnslippingsevne til naturlig immunitet.

Fig. 9. Sammenligning av utbruddsnivåer forårsaket av den fremtidige varianten og den forrige varianten av SARS-CoV-2. (a) viser størrelsen, toppen og varigheten av utbruddet forårsaket av den fremtidige varianten sammenlignet med Omicron-varianten. Vi vurderte ulike verdier av kryssimmunbeskyttelsen mot den nye stammen 𝜂2 ervervet etter infeksjon av tidligere stammer og ulike verdier for den relative overføringsevnen 𝛽1 til den nye stammen, samt ulike tidspunkt for fremveksten av den nye stammen. sen invasjon indikerer at den nye stammen vil dukke opp sent i overføringen av Omicron-stammene, med en forsinkelse på 150 dager fra andre overføringsforhold. (b) viser forholdet mellom den endelige størrelsen på utbruddet forårsaket av Omicron-stammen og den nye stammen. Immunitetsskalaen angir andelen av befolkningen med en historie med infeksjon og kryssbeskyttelse mot den nye stammen. 𝜂2 er kryssimmuniseringsintensiteten. (c) viser effekten av invasjonstiden til den nye stammen, styrken til kryssimmunitet og den relative overføringsevnen på tidspunktet for utskifting av stammen, der tidlig invasjon, midttidsinvasjon og sen invasjon representerer invasjonen av en ny belastning ved henholdsvis 20, 90 og 170 dager etter starten av overføringen av den forrige stammen, i mellomtiden representerer de også invasjonen av den nye stammen ved begynnelsen av overføringen, rundt toppen og ved slutten av det siste utbruddet. (d) viser effekten av tidspunktet for fremveksten av en ny konkurrerende variant og dens relative overføringsevne på overføringsdynamikken til den forrige belastningen.

5. Virkningen av konkurranse mellom stammer på overføringsdynamikken til SARS-CoV-2

5.1. Sammenligning av utbruddsnivåer forårsaket av gamle og nye konkurrerende varianter

Omicron-stammer vil ikke være slutten på stammeevolusjonen. Vi simulerte varianter av bekymring (VOC) som sannsynligvis vil dukke opp i fremtiden med større overføringsevne så vel som immunflukt. Vi sammenlignet den med Omicron-stammen for størrelse, topp og varighet av utbrudd. Dessuten sammenlignet vi forskjellen i tiden det tok for den nye stammen og Omicron-stammen for å erstatte den forrige stammen. Styrken til kryssimmunitet og tidspunktet for fremveksten av nye varianter ble funnet å påvirke overføringsdynamikken til SARS-CoV-2 og utfallet av belastningskonkurranse betydelig. I fig. 9(a), når 𝜂2=0 betyr permanent immunitet mot den nye stammen er oppnådd etter infeksjon med Omicron-stammen, er derfor utbruddsstørrelsen til den nye stammen minimal i dette scenariet. Når 𝜂2 øker, øker utbruddsstørrelsen, toppen og varigheten av den nye stammen kontinuerlig. Relativ overføringsevne har på samme måte en betydelig effekt på den endelige størrelsen og toppen forårsaket av den nye stammen, men utbruddsvarigheten avtar med økende 𝛽1 på grunn av den raske utbruddshastigheten. Dessuten har tidspunktet for invasjonen av en ny stamme en betydelig effekt på dynamikken i spredningen av utbruddet. når en ny stamme invaderer sent i Omicron-overføringen, er størrelsen og toppen av utbruddet forårsaket av den betydelig mindre enn når den invaderer ved begynnelsen av overføringen. Det kan sees at når den nye stammen invaderer ved begynnelsen av Omicron-overføring, under tilstanden 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, vil størrelsen på utbruddet den forårsaker være større enn størrelsen på utbrudd forårsaket av den forrige Omicron-bølgen. Når 𝜂2 synker til 3 × 10−4, er utbruddsstørrelsen forårsaket av det mindre enn utbruddsstørrelsen forårsaket av Omicron-stammen. Fig. 9(b) viser forholdet mellom størrelsen på det forrige utbruddet og størrelsen på det neste utbruddet forårsaket av den nye stammen. Immunitetsskalaen angir andelen av befolkningen med en historie med tidligere infeksjonsstammer, 𝜂2 angir kryssimmun beskyttelse mot den nye stammen ervervet etter å ha blitt infisert av en tidligere stamme. Etter hvert som 𝜂2 øker, vil den nye stammen forårsake stadig større utbrudd, men bare når immunitetsskalaen overstiger 40 % overskrider utbruddsstørrelsen til den nye stammen utbruddsstørrelsen til tidligere stammer.

Fig. 10. Rangering av den endelige utbruddsstørrelsen for land under fri overføring av den nye varianten. Immunitetsskalaen representerer andelen av befolkningen i hvert land som fikk kryssimmun beskyttelse etter forrige infeksjon, og den endelige størrelsen er andelen av de endelige infeksjonene som følge av fri overføring av den nye varianten her i landet. Størrelsen på boblene angir den relative størrelsen på den endelige størrelsen i hvert land. Rangeringen angir et lands mottakelighet for en ny variant, og fra topp til bunn angir rangeringen fra laveste til høyeste, der invasjonen av en ny variant vil gi den største infeksjonsstørrelsen i Kina mens den minste infeksjonsstørrelsen i Danmark.

Fig. 9(c) viser virkningene av invasjonstiden til den nye stammen, styrken av kryssimmunitet og effekten av relativ overføring på tidspunktet for utskifting av stammen. Tre heltrukne linjer indikerer at bare tidspunktet for fremveksten av den nye stammen er forskjellig, alle andre forhold er like. Den nye stammen vises på slutten av overføringsfasen til den forrige stammen. Det vil erstatte den forrige stammen raskt siden det er færre sekvenser av den forrige stammen på dette tidspunktet. For tidligere stammer som Delta, Omicron, etc., dukker den nye stammen opp på et senere stadium av overføringen, og erstatningstiden er derfor relativt kort. Når en ny stamme dukker opp i det tidlige eller midtre stadiet av overføringen av den forrige stammen, vil det ta lengre tid før den nye stammen når 5 % sekvenser på grunn av den sterke konkurranseeffekten til den forrige stammen. Sammenlignet med fremveksten av den nye stammen i midtperioden av den forrige stammeoverføringen (toppperiode), vil fremveksten av den nye stammen i den tidlige perioden av den forrige stammeoverføringen (tidlig invasjon) nå 50 % sekvenser med en raskere hastighet , på grunn av det faktum at i det tidlige invasjonsscenarioet er sekvensen til den forrige stammen i den stigende perioden og basen er ikke stor nok. Men i middelveisinvasjonsscenarioet avtar sekvensveksten til den nye stammen, siden på dette stadiet når antall sekvenser av den forrige stammen sitt høydepunkt og har en maksimal base. Den forrige stammen er den mest konkurransedyktige med den nye stammen i denne perioden.

Fig. 9(d) viser effekten av invasjonen av en konkurrerende stamme på den forrige stammen. Som man kan se, da 𝛽1 ble hevet fra 1,5 𝛽 til 2 𝛽, var det en betydelig effekt på utbruddsstørrelsen til den forrige stammen. Fremkomstpunktet for den nye stammen påvirker også overføringsdynamikken til den forrige stammen betydelig på grunn av deres konkurranse. Den sene invasjonen ble ikke vurdert fordi den ikke påvirket den forrige stammen. Man kan se at når det ikke var konkurranse mellom stammer, var varigheten av den forrige stammen lengst. Når det var konkurranse mellom stammer, jo tidligere den nye stammen dukket opp, jo kortere varigheten av den forrige stammen. Invasjon av en ny stamme påvirker varigheten så vel som topp- og utbruddsstørrelsen til den forrige stammen betydelig. Dette gir en veiledning for å kontrollere utbrudd i fremtiden ved å gripe inn med en av de konkurrerende stammene.

5.2. Rangering av ulike lands mottakelighet for fremtidige varianter 

Følsomheten til ni land for den fremtidige varianten ble simulert i denne delen. Vi antok at bare infeksjoner med Omicron-stammer fra forrige utbrudd ville få kryssimmunitetsbeskyttelse mot den nye varianten. Tidligere infeksjoner ville ikke beskyttet mot den nye varianten på grunn av det lange tidsintervallet og den sterke immunflukten til den nye varianten. Dessuten er beskyttelsen den infiserte befolkningen oppnår den samme for hvert land. Fig. 10 viser deres sensitivitetsrangering. Vi fant at den endelige størrelsen på den nye varianten i et land var negativt korrelert med omfanget av tidligere kryssimmunitet. Dette er fordi smittede vil få en del beskyttelse mot den nye varianten på grunn av kryssimmunitet, og dermed er den endelige størrelsen på fremtidige varianter forårsaket i dette landet sterkt korrelert med antall personer som ble smittet i den siste bølgen av utbruddet. Den første rangeringen av Kina betyr at det er mest følsomt for neste invasjon av en ny variant, som vil få alvorlige konsekvenser dersom den får spre seg fritt. Den siste rangeringen i Danmark betyr at hvis en ny variant dukker opp i Danmark, vil det ikke føre til en stor størrelse sammenlignet med andre land. Årsaken til en så stor forskjell mellom land skyldes forskjeller i omfanget av den forrige kryssimmuniseringen, med Danmark som hadde en stor prosentandel av befolkningen infisert med Omicron-stammen i Omicron-perioden, og derfor hadde det en stor kryssimmunisering skala. I Kina hadde imidlertid bare 0,03 % av befolkningen kryssimmunitetsbeskyttelsen oppnådd av Omicron-stammen på grunn av strengere kontroll. Dette resultatet er en veiledning for implementering av våre fremtidige ikke-farmasøytiske intervensjoner (NPI) og andre tiltak. Land som er mer følsomme for en ny variant bør pålegges sterkere NPIer sammenlignet med de som ikke er sensitive.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

5.3. To fremtidsscenarier forårsaket av konkurranse mellom stammer

5.3.1. Gjentatte utbrudd av omicron-stammer forårsaket av ikke-permanent immunitet

Tilbakevendende utbrudd av samme avstamning er forårsaket av tap av immunitet. Plottene Fig. 11(a) og (b) indikerer at fremveksten av tilbakevendende utbrudd skyldes verdien av 𝜂1. Vi kan se at når 𝜂1 < 6𝑒 − 4, vil tilbakevendende utbrudd ikke forekomme. Det blå området indikerer det tilbakevendende utbruddet av Omicron-stammen i et reelt scenario, området på 𝜂1 er tilpasset Omicron-stammeperioden. Det hvite området er for en fremtidig stamme med en sterkere evne til å rømme mot naturlig immunitet. Derfor har den en høyere 𝜂1. Størrelsen og toppen av det tilbakevendende utbruddet viste en lineær sammenheng med 𝜂1 i dette området. Fig. 11(c) viser effekten av 𝜂1 og 𝜂2 på de tilbakevendende utbruddene av stammen. Ved 𝜂2=0 betyr det at infiserte av den forrige stammen vil oppnå fullstendig immunitet mot den nye stammen, på hvilket tidspunkt den tilbakevendende infeksjonen av den nye stammen kommer helt fra immunreduksjonen. Men når 𝜂2 øker, vil det i mindre grad påvirke de tilbakevendende infeksjonene av den nye stammen, men på grunn av det begrensede antallet infiserte individer av den forrige stammen, vil de tilbakevendende infeksjonene av den nye stammen hovedsakelig stamme fra selvimmunitetsfading for en lengre periode, hvorved fig. 11(c) representerer samme betydning som fig. 11(a). Fig. 11(d) viser tidsintervallet mellom gjenutbruddet og forrige utbrudd. Utbruddstiden refererer til tidsintervallet fra det første rapporterte tilfellet av denne stammen var tilgjengelig. Det mørkerøde området, dvs. når 𝜂1 < 6𝑒 − 4, indikerer at denne stammen ikke vil ha et tilbakevendende utbrudd. Når 𝜂1 er større enn utbruddsterskelen, reduseres tidsintervallet for utbruddet når 𝜂1 øker. Simuleringsresultatene i fig. 12 indikerer muligheten for tilbakevendende utbrudd uten invasjon av en ny stamme. Vi fant at ved tilbakevendende infeksjoner med samme avstamning når belastningen vil forekomme gjentatte ganger, er det en periodisk trend med utbrudd over en lengre periode. Når 𝜂1 øker, med konstant immunbeskyttelse, dvs. når varigheten av immunbeskyttelsen 𝑇 avtar, noe som vil resultere i en kortere tilbakefallsperiode for tilbakevendende stammer, og periodisitet korrelerer med hastigheten på tap av kryssimmunitet. Fig. 12(a) viser et realistisk scenario for varigheten av immunbeskyttelse under den nåværende Omicron-perioden [35,57]. Den korte perioden med tilbakevendende utbrudd og den større størrelsen på hvert utbrudd kan sees under kortvarige immuniseringsforhold. Fig. 12(b) viser videre periodisiteten av tilbakevendende utbrudd under alle mulige immunbeskyttelsestider 𝑇 og immunbeskyttelsesevne 𝜓, som er betydelig påvirket av 𝜂1 og ikke sensitiv for 𝜂2, og vi nevner årsakene til dette resultatet i forklaringen av Fig. 11.

Fig. 11. Terskelforhold for tilbakevendende utbrudd av samme avstamning og faktorene som påvirker dem. Delplott (a), (b) representerer effekten av hastigheten for tap av kryssimmunitet på utbruddets endelige størrelse av det tilbakevendende utbruddet av samme avstamning, der 𝜂1=6𝑒 − 4 er terskelbetingelsen for tilbakevendende utbrudd av samme avstamning. Det blå fyllstoffet indikerer området for 𝜂1-verdier for det nåværende Omicron-stadiet, i så fall vil gjentatte utbrudd av Omicron-stammer resultere i den endelige størrelsen. Det hvite fyllstoffet indikerer mulig scenario med gjentatte utbrudd i fremtidige stammer. (c), (d) viser effekten av graden av tap av immunitet på utbruddets endelige størrelse og spesifikke tidspunkt for tilbakevendende utbrudd av samme avstamning. Ikke-gjenoppblomstring representerer at den samme avstamningsstammen ikke vil gjenoppstå. (For tolkning av referansene til farge i denne figurforklaringen henvises leseren til nettversjonen av denne artikkelen.)

Fig. 12. Periodisitet av tilbakevendende utbrudd av samme avstamning under langvarig tid. Tre kurver i underplott (a) indikerer hyppigheten av gjentatte utbrudd under korttidsvaksinering (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑛 𝑛𝑛 𝑛𝑛 8 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) og langsiktig immunisering (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). underplott (b) viser effekten av graden av tap av immunitet (både beskyttelse 𝜓 og varighet av immunisering 𝑇 ) på periodisiteten av tilbakevendende utbrudd. Ikke-eksisterende indikerer at det vil være et fravær av tilbakevendende utbrudd av samme avstamning.

Fig. 13. Virkningen av hastigheten av kryssimmunitetstap på gjenutbruddet av den forrige stammen. (a) viser effekten av frekvensen av kryssimmunitetstap på den endelige størrelsen på re-utbrudd fra tidligere stammer. (b) viser effekten av hastigheten for tap av kryssimmunitet på gjenoppblomstringstidsintervallet til tidligere stammer. Ikke-resurgens representerer den forrige stammen vil ikke gjenoppstå.

5.3.2. Gjenoppblomstring av forrige avstamning på grunn av delvis kryssimmunisering

Under tilstanden hvor 𝛼1 er nær 0, noe som betyr at konkurransefordelen til de to stammene ikke er relatert til evnen til å unnslippe immunitet mot vaksinen, kan vi se at terskeltilstanden som den forrige avstamningen vil endres for. -utbrudd med 𝜂1 er omtrent 2e-3 i fig. 13. Dessuten, når 𝜂2 er i et minimalt område, vil gjenoppblomstringen av den forrige slekten bli påvirket siden 𝜂2 kun har en kortsiktig effekt på den forrige slekten. Når 𝜂2 er i resten av området, øker den endelige størrelsen på det tilbakevendende utbruddet med 𝜂1 øker. Gjenoppblomstringen er definert som tidsintervallet fra 1. august 2022 til en fremtidig dato. Resultatene av våre simuleringer viser at den forrige avstamningen (Delta-stammen) vil gjenoppstå etter 250 dager når 𝜂1 er stor nok. Under terskelen vil tilstanden ikke oppstå ved re-utbruddet av forrige avstamning. Alle muligheter for 𝜂1-verdier blir utforsket med sikte på bedre innsikt i fremtidig pandemisk overføringsdynamikk.

6. Konklusjon og diskusjon 

Vi foreslo en epidemisk modell for samtidig overføring av stammer for å formalisere konkurransen mellom SARS-CoV-2 konkurrerende stammer. Den passer nøyaktig til de langsiktige epidemiske trendene i syv land, inkludert Sør-Korea, Danmark, Spania og Sør-Afrika, samt trendene til varianter. Sammenlignet med tradisjonelle overføringsmodeller som SEIR-modeller og dyplæringsteknikker, viser den betydelige fordeler med å forutsi langsiktige tidsserier. Resultatene er vist i vedlegg A.4. Konkurransefortrinnet til VOC for tiden og faktorene som påvirker konkurransefortrinnet blant stammer ble kvantifisert av vår modell. Gjennom konkurransemekanismen mellom stammer har disse faktorene en betydelig innvirkning på overføringsdynamikken til SARS-CoV-2 i fremtiden. Her er to potensielle fremtidige fenomener av SARS-CoV-2-stammene som fanges opp av modellen vår. De er henholdsvis invasjonen av en ny stamme og gjenoppblomstringen av den forrige stammen. I det første fenomenet vil forskjeller i nivået av kryssimmunitet og tidspunktet for invasjonen av en fremtidig stamme resultere i store forskjeller i størrelsen, toppen og varigheten av den fremtidige stammen samt tidspunktet for konkurrerende erstatning. Dessuten antyder resultatene av denne studien for en fremtidig invasjon av en ny stamme, som lar den spre seg fritt kan resultere i den største infeksjonsstørrelsen i Kina og den minste i Danmark på grunn av den store forskjellen i den tidligere kryssimmuniseringsskalaen mellom to land. Dette funnet kan være med på å veilede implementeringen av fremtidige NPIer, for eksempel kan NPIene være avslappet i land som ikke er mottakelige for nye påkjenninger. I det andre fenomenet ble gjenoppblomstringen av den samme avstamningen og den forskjellige avstamningen observert av vår modell. For gjenoppblomstringen av samme avstamning vil SARS-CoV-2 sannsynligvis komme i vanlig sirkulasjon. Perioden av syklusen avhenger av varigheten av immuniseringen. Videre er terskelbetingelsene oppnådd fra de numeriske simuleringene og deretter de observerte faseovergangsfenomenene kvantifisert i avsnitt 5.3.1. For gjenoppblomstringen av den forskjellige avstamningen, vil gjenoppblomstringen av den forrige varianten som Delta-varianten sannsynligvis skje i fremtiden hvis nye varianter ikke lenger dukker opp. På samme måte ble terskelbetingelsene for gjenoppblomstring av den forrige stammen og det sannsynlige tidspunktet for forekomst evaluert i avsnitt 5.3.2. Simuleringsresultatene av to fenomener vil ikke bare være til nytte for oss når det gjelder å forstå konsekvensene av en ny variantinvasjon så vel som å velge bedre NPIer, men også hjelpe oss med å bestemme den fremtidige overføringsdynamikken til SARS-CoV-2

cistanche fordeler-styrker immunforsvaret

Den periodiske gjenoppblomstringen av utbrudd på grunn av tap av kryssimmunitet har vist seg å være tilstede i humant koronavirus [58,59]. Nivået av kryssimmunitet av SARS-CoV-2-stammer skiller seg imidlertid betydelig fra den tidligere kryssimmuniteten til koronavirus [32,60]. Derfor laget vi en svært omfattende avgrensning av nivået av kryssimmunitet blant SARS-CoV-2-stammer og vurderte det mulige fremtidige nivået av kryssimmunitet i simuleringene våre. Selv om dette scenariet ikke har blitt observert blant stammer av SARS-CoV-2, har det også blitt observert i noen studier gjennom simuleringer [61,62]. Likevel har fenomenet med gjenoppblomstringen av den tidligere forskjellige avstamningen aldri blitt observert i studiene av SARS-CoV-2-modellering. Grunnen til at dette fenomenet ikke har oppstått i virkeligheten kan være at fremveksten av en ny variant hindrer gjenoppblomstringen av de tidligere ulike slektslinjene. Vi er i en post-epidemi-æra der varianter av SARS-CoV-2 fortsatt har utviklet seg for å overleve. Akkurat da vi var på vettet om hastigheten på utviklingen, overså vi at etter hvert som SARS-CoV-2-variantene utviklet seg, nådde virulens- og dødelighetsratene lavere nivåer sammenlignet med tidligere stammer. Vi bør ha et mer dialektisk syn på utviklingen av variantene, som har økt deres evne til å overføre og immunflukt til utrolige høyder, mens deres trussel mot oss har avtatt [63,64]. Resultatene av modellen vår for fremtidige simuleringer gir oss en viss innsikt i at hvis det ikke dukker opp flere konkurrerende varianter, vil gjenoppblomstringen av stammen med høyere patogenitet, slik som Delta-stammen, være mer frustrerende. Derfor kan utseendet til Omicron-subvarianter forhindre gjenoppblomstringen av den forrige varianten.

Vår modell har flere begrensninger. For det første tar vi ikke hensyn til heterogeniteten i befolkningen. For eksempel vurderes ikke effekten av aldersgruppering på overføringsdynamikk av vår modell. Barnard et al. tok hensyn til aldersgruppering i deres simulering av mellomlang sikt dynamikk av SARS-CoV-2-overføring i England i Omicron-tiden [65]. Denne betraktningen kan bringe modellen nærmere den virkelige verden. For det andre er noen parametere ikke i tidsvarierende eller funksjonell form, noe som kan være underrepresentert for ekstreme hendelser i løpet av den lange tilpasningstiden. For det tredje vurderer vi ikke effekten av ikke-farmasøytiske intervensjonstiltak på konkurranse mellom stammer. For det fjerde er funnene våre for noen fenomener gjort gjennom numeriske simuleringsresultater i stedet for strenge matematiske bevis. For eksempel løses terskelbetingelsene vi oppnådde for gjenoppblomstring av tidligere stammer numerisk i stedet for analytisk. Til slutt vurderte vi bare de to mest dominerende konkurrerende stammene i hver periode av konkurranseoverføringsprosessen til stammene. Imidlertid, i post-epidemitiden, kan noen andre mindre dominerende stammer også påvirke hele den konkurrerende overføringsprosessen, og derfor bør de epidemiologiske egenskapene til hver variant modelleres mer nøye i fremtidig arbeid.

Referanser

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Kliniske trekk ved pasienter infisert med 2019 nytt koronavirus i Wuhan, Kina. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Virkning og effektivitet av mRNA BNT162b2-vaksine mot SARS-CoV-2-infeksjoner og COVID-19-tilfeller, sykehusinnleggelser og dødsfall etter en landsdekkende vaksinasjonskampanje i Israel: En observasjonsstudie som bruker nasjonale overvåkingsdata. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Nye SARS-CoV-2-varianter – kliniske, folkehelse- og vaksineimplikasjoner. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Deteksjon av B. 1.351 SARS-CoV-2 variant stamme-Zambia, desember 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. SARS-CoV-2-varianter, piggmutasjoner og immunflukt. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Rask erstatning av betavarianten med deltavarianten i Sør-Afrika. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Omicron-variant (B. 1.1. 529) av SARS-CoV-2: Mutasjon, smitteevne, overføring og vaksineresistens. World J Clin Cases 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Forbedret bindingsaffinitet til Omicrons spikeprotein for den humane angiotensin-konverterende enzym 2-reseptoren er nøkkelen bak dens økte virulens. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, et al. SARS-CoV-2 Omicron er en immunfluktvariant med en endret celleinngangsvei. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y, et al. SARS-CoV-2 Omicron-stamme viser kraftige evner for immununnvikelse og viral inngang. Signal Transduct Targeted Therapy 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Fremveksten og epidemiske kjennetegn ved den svært muterte SARS-CoV-2 Omicron-varianten. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, et al. BA. 2.12. 1, BA. 4 og BA. 5 unnslippe antistoffer fremkalt av Omicron-infeksjon. Naturen 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y, et al. Antistoffunndragelse av SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, BA. 1.1, BA. 2 og BA. 3 underslekter. Cell Host Microbe 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. Utbruddet av SARS-CoV-2 Omicron-avstamninger, immunflukt og vaksineeffektivitet. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, et al. Antistoffunndragelse av SARS-CoV-2 Omicron-subvarianter BA. 2.12. 1, BA. 4, & BA. 5. Natur 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Dynamics of two-strain influensa with isolation and partial cross-immunity. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Konkurranse mellom Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus er avhengig av intercellulær signalering og regulert av NtrBC-tokomponentsystemet. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Analyse av konkurrerende infeksjonssykdommer med flere stammer. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. Følsomhet hos sauer for eksperimentell samtidig infeksjon med den forfedres avstamning til SARS-CoV-2 og dens alfavariant. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: Forskjeller i infeksjonsevne og patogenisitet mellom delta- og Omicron-stammer av SARS-CoV-2 kan forklares av termodynamiske og kinetiske parametere for binding og vekst. Microb Risk Anal 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Understanding the dynamics of SARS-CoV-2 variants of concern in Ontario, Canada: A modeling study. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO, et al. Konkurranse mellom stammer av Borrelia afzelii i vertsvevet og konsekvenser for overføring til flått. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Gjennomgang av mekanismene for SARS-CoV-2 utvikling og overføring. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y, et al. Forstå vertsmultipatogensystemer: modellering av samspillet mellom økologi og immunologi. I: Infeksiøs sykdomsøkologi: effekter av økosystemer på sykdom og av sykdom på økosystemer. Princeton University Press Princeton, New Jersey, USA; 2008, s. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Eksperimentelle mål på patogenkonkurranse og relativ kondisjon. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, et al. Virus-virus-interaksjoner påvirker populasjonsdynamikken til influensa og forkjølelse. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Økologisk og evolusjonær dynamikk av multi-stamme RNA-virus. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Generering av influensautbrudd av et nettverk av vertsimmunresponser mot et begrenset sett med antigene typer. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Kryssimmunitet mellom stammer forklarer det dynamiske mønsteret til paramyxovirus. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Epidemier i konkurranse: Delvis kryssimmunitet. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ, et al. Økt risiko for SARS-CoV-2 reinfeksjon assosiert med fremveksten av Omicron i Sør-Afrika. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Beskyttelse mot Omicron-varianten fra tidligere SARS-CoV-2-infeksjon. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 fører til utbredt flukt fra nøytraliserende antistoffresponser. Cell 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Immunforsterkning av b. 1.1. 529 (Omicron) avhenger av tidligere SARS-CoV-2 eksponering. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, et al. Forekomst og betydning av Omicron BA. 1 infeksjon etterfulgt av BA. 2 reinfeksjon. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Nøytraliseringsprofil etter utvinning fra SARS-CoV-2 Omicron-infeksjon. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Terskeleffekter for to patogener som sprer seg på et nettverk. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Enkel modell av epidemier med patogenmutasjon. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Karakteriserende topatogenkonkurranse i romlig strukturerte miljøer. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Modellering av samspillet mellom SARS-CoV-2-varianter i Storbritannia. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Modellering av COVID-19-dynamikk ved hjelp av en to-stammemodell med vaksinasjon. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Dynamisk av en to-stamme COVID-19-modell med vaksinasjon. Resultater Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Modellering av virkningen av SARS-CoV-2-varianter og vaksiner på spredningen av COVID-19. Commun Ikke-lineær Sci-nummer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. Epidemiologiske og evolusjonære vurderinger av SARS-CoV-2-vaksinedoseringsregimer. Science 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M, et al. Molekylær deteksjon av SARS-CoV-2-stammer og differensiering av deltavariantstammer. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. Påvisning av SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529)-varianten har skapt panikk blant mennesker over hele verden: Hva bør vi gjøre akkurat nå? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Covid-19-vaksineeffektivitet mot Omicron (B. 1.1. 529)-varianten. N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Effekt av tidligere infeksjon, vaksinasjon og hybrid immunitet mot symptomatisk BA. 1 og BA. 2 Omicron-infeksjoner og alvorlig covid-19 i Qatar. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Seriell infeksjon med SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 og BA. 2 etter tre-dose COVID-19-vaksinasjon. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Innvirkning av SARS-CoV-2 deltavariant på inkubasjon, overføringsinnstillinger og vaksineeffektivitet: Resultater fra en landsomfattende case-kontrollstudie i Frankrike. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. Kortere inkubasjonsperiode blant covid-19-tilfeller med BA. 1 Omicron variant. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Sekundær angrepshastighet, overførings- og inkubasjonsperioder, og serieintervall for SARS-CoV{{6 }} Omicron-variant, Spania. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Sporing av varianter. 2022, https://gisaid.org/. [Åpnet 1. april 2022].

[54] Data OWI. Saker. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Åpnet 1. april 2022].

[55] verdensmåler. COVID-19 Coronavirus-pandemi. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Åpnet 1. april 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Tvillingtopper: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 og BA. 2 epidemier i England. Science 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. SARS-CoV-2 spike-bindende antistoff lang levetid og beskyttelse mot re-infeksjon med antigenisk lignende SARS-CoV-2 varianter. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI, et al. Menneskelig koronavirussirkulasjon i USA 2014–2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. Tidsforløpet til immunresponsen på eksperimentell koronavirusinfeksjon hos mennesker. Epidemiol Infect 1990;105(2):435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP, et al. Kryssreaktive antistoffer i rekonvaleserende SARS-pasienters sera mot det nye, nye humane koronaviruset EMC (2012) ved både immunfluorescerende og nøytraliserende antistofftester. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Projiserer overføringsdynamikken til SARS-CoV-2 gjennom den post-pandemiske perioden. Science 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Projiserer SARS-CoV-2-overgangen fra pandemisitet til endemiskitet: Epidemiologiske og immunologiske hensyn. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Virulensevolusjon og avveiningshypotesen: Historie, den nåværende tilstanden og fremtiden. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Omicron-variant: Nylig fremgang og fremtidsperspektiver. Signal Transduct Target Therapy 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Modellering av dynamikken på mellomlang sikt i SARS-CoV-2-overføring i England i Omicron-tiden. Natursamfunnet 2022;13(1):1–15.