Krysstale mellom tarmmikrobiota og vertsimmunitet: innvirkning på betennelse og immunterapi(1)

Abstrakt: Tarmmikrober og deres metabolitter er aktivt involvert i utvikling og regulering av vertsimmunitet, noe som kan påvirke sykdomsfølsomheten. Her gjennomgår vi de nyeste forskningsfremskritt i tarmmikrobiota-immunaksen. Vi diskuterer i detalj hvordan tarmmikrobiotaen er et vippepunkt for neonatal immunutvikling, som indikert av de nylig avdekkede fenomenene, slik som maternal imprinting, in-utero intestinal metabolom og avvenningsreaksjon. Vi beskriver hvordan tarmmikrobiotaen former både medfødt og adaptiv immunitet med vekt på metabolittens kortkjedede fettsyrer og sekundære gallesyrer. Vi skisserer også omfattende hvordan forstyrrelser i mikrobiota-immunaksen resulterer i immunmedierte sykdommer, som gastrointestinale infeksjoner, inflammatoriske tarmsykdommer, kardiometabolske lidelser (f.eks. kardiovaskulære sykdommer, diabetes og hypertensjon), autoimmunitet (f.eks. revmatoid artritt), overfølsomhet (f.eks. astma og allergier), psykologiske lidelser (f.eks. angst) og kreft (f.eks. kolorektal og hepatisk). Vi omfatter videre rollen til fekal mikrobiotatransplantasjon, probiotika, prebiotika og diettpolyfenoler i å omforme tarmmikrobiotaen og deres terapeutiske potensial. Fortsetter undersøker vi hvordan tarmmikrobiotaen modulerer immunterapier, inkludert immunkontrollpunkthemmere, JAK-hemmere og anti-TNF-terapier. Vi nevner til slutt de nåværende utfordringene innen metagenomikk, bakteriefrie modeller og mikrobiota-rekapitulering for å oppnå grunnleggende forståelse av hvordan tarmmikrobiota regulerer immunitet. Til sammen foreslår denne gjennomgangen å forbedre immunterapieffektiviteten fra perspektivet til mikrobiom-målrettede intervensjoner.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Nøkkelord: tarmmikrobiota dysbiose; medfødt immunsystem; adaptivt immunsystem; infeksjon; kreft; inflammatoriske tarmsykdommer; transplantasjon av fekal mikrobiota

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introduksjon

Ingen mann er en øy, sa John Donne, for å beskrive forholdet mellom et menneske og samfunnet [1]. Dette er imidlertid også sant når man beskriver menneskelig metabolisme. Fra fødselen er mennesker, som alle andre dyr, kolonisert av mikrober, spesielt på hud og slimhinneoverflater, som for eksempel mage-tarmkanalen (GIT). GIT rommer en betydelig samling av mikroorganismer kjent som tarmmikrobiotaen. Det er en balansert sammensetning av over 5000 arter omfattet av bakterier (f.eks. består 99 % av tarmmikrobiotaen av Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria og Actinobacteria), sopp (f.eks. Candida), virus (f.eks. bakteriofager) og parasitter. (f.eks. flagellater) [2–8]. Tarmmikrobiotaen fungerer som en "superorganisme" inne i den menneskelige verten og hjelper til med assimilering av mat, produserer metabolitter som gir næring til verten, beskytter verten mot infeksjon, opprettholder funksjon og morfologi til intestinale epitelceller, og regulerer vertens immunitet [4, 8–12]. Under sunne forhold er tarmmikrobiotaen i en balansert tilstand av "eubiose". Under sykdomstilstander går imidlertid tarmmikrobiotaen inn i en ubalansert tilstand av dysbiose der det enten er en oppblomstring av opportunistiske patogener, en reduksjon i fordelaktige kommensaler, eller begge deler. Det fine med vert-mikrobiota-forholdet ligger i det faktum at mikrober former alle aspekter av menneskelig metabolisme. Som sådan, i tillegg til fordøyelses- og hudsykdommer, har tarmmikrobiotaen potensial til å påvirke patogenesen av sykdommer, som fedme og astma, og psykologiske lidelser, som Parkinsons sykdom [13,14]. Krysstale av tarmmikrobiota med vertsimmunitet er en av hovedtrekkene ved fysiologisk stabilitet og en mekanisme for sykdomsetiologi. Det er to grener av immunsystemet, dvs. medfødt og adaptiv, som jobber sammen for å beskytte kroppen mot ytre og indre trusler. Det medfødte immunsystemet er den 'første forsvarslinjen' og gir raske uspesifikke responser på en immunologisk stimulans. Medfødt immunitet involverer granulocytter, naturlige drepeceller, dendrittiske celler og makrofager som oppsluker patogenet og skiller ut cytokiner og kjemokiner. I tillegg til rekruttering av flere medfødte immunceller, tiltrekker cytokiner lymfocytter, dvs. B-celler, som produserer antistoffer unike for den spesifikke patogene fornærmelsen, og T-celler (generelt kategorisert i hjelpe-T-celler, cytotoksiske T-celler og regulatoriske T-celler ( Treg-celler)), som begge danner grunnlaget for adaptiv immunitet [15,16]. Begge armene til immunsystemet er tett regulert for å unngå ekstreme overaktivering eller utmattelse, som tarmmikrobiotaen er en viktig faktor for (oppsummert i Graphical Abstract). I denne gjennomgangen gir vi en grundig oversikt og diskusjon om hvordan tarmmikrobiotaen som helhet, i tillegg til spesifikke bakteriearter og mikrobiell-avledede metabolitter, regulerer immunresponser. Vi diskuterer videre hvordan tarmmikrobiota-immunaksen er avvikende ved utbredte kroniske inflammatoriske sykdommer og hvordan modulering av tarmmikrobiota kan være en terapi eller mulig adjuvans for andre aktuelle behandlinger.

2. Rollen til tarmmikrobiota og deres metabolitter i neonatal immunsystemutvikling

Den første mikrobielle koloniseringen hos en nyfødt avhenger av leveringsmåten (keisersnitt vs. vaginal levering) og fôring (formel vs. morsmelk) [17–19]. For eksempel ble formelfôring funnet å redusere mangfoldet av tarmmikrobiota og utvide patogene bakterier, som Enterobacteriaceae og Enterococcaceae; denne tarmmikrobiota-dysbiosen bidro til større slimhinneinflammatorisk aktivitet og forverret patologi i en nekrotiserende enterokolitt-modell [20]. Videre ble det rapportert om en mulighet for keisersnitt for å forstyrre mor-til-neonat-overføring av spesifikke mikrobielle stammer (f.eks. LPS-uttrykkende bakterier) [21]. Imidlertid kan det neonatale immunsystemet primes under intrauterin utvikling siden mikrober som vanligvis finnes i mors tarm og munn, som Firmicutes, Actinobacteria og Proteobacteria, finnes i morkaken, navlestrengen og fostervannet [22,23 ]. Mens et in-utero-mikrobiom fortsatt er under etterforskning, har en artikkel fra 2020 av Rackaityte et al. foreslår at bakteriell kolonisering vil være begrenset i menneskets tarm in utero [24]. Videre ble nyere bevis for et in-utero intestinalt metabolom avgrenset og funnet å være beriket med aminosyrer (f.eks. tryptofan), vitaminer (f.eks. riboflavin), og mer interessant, tarm-mikrobiota-avledede gallesyrer [25]. Hygienehypotesen foreslår at eksponering for en mengde mikrober tidlig i livet er avgjørende for å utvikle et robust immunsystem [26]. Under intrauterin utvikling undertrykkes fosterets medfødte immunsystem av Foxp3+ CD4+ Treg-celler for å forhindre immunutvikling mot maternelle antigener [12]. Ved og etter fødselen gjenkjennes antigener fra kommensaler av flere mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR), som Toll-like reseptorer (TLR), på intestinale epitel, noe som resulterer i mindre produksjon av antimikrobielle peptider og etablering av immuntoleranse [27]. Ved siden av disse produserer Paneth-celler antimikrobielle peptider, som fosfolipase-2, lysozym og defensiner, men disse molekylene virker ikke mot kommensaler og beskytter heller den neonatale tarmen mot opportunistiske patogener [22,28]. Bifidobacteria spp. er en av de viktigste kommentarene som påvirker infantil immunitet, for eksempel modning av T-celler [29]. Fraværet av bifidobakterier resulterte i utarming av human melkeoligosakkaridproduksjon og var assosiert med større Th2/Th17 immunaktivering [30]. Det er bemerkelsesverdig at formelfôring er assosiert med mindre overflod av bifidobakterier, men effekten er forbigående [31]. Etter laktasjon gjennomgår valpene en nydefinert prosess kalt 'avvenningsreaksjon', som er et skifte i tarmmikrobiotaen som oppstår når avkommet går over fra morsmelk til fast føde [32]. Avvenningsreaksjon ble funnet å øke bakterielle og diettmetabolitter, slik som kortkjedede fettsyrer (SCFA) og retinsyre [32]. Hemming av avvenning forårsaker patologisk preging for økt risiko for allergisk betennelse og kolitt [32]. Dette samsvarer med andre rapporter om at fravær av tidlig eksponering for mikrobiota kan indusere immunglobin E (IgE) overproduksjon og overfølsomhet for et bredt spekter av antigener, noe som fører til tilstander som astma og inflammatoriske tarmsykdommer [33–35]. Totalt sett reguleres tidlig immunsystemutvikling av tarmmikrobiotaen og kan ha en langvarig innvirkning på sykdomsfølsomheten.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

3. Interaksjon mellom tarmmikrobiota og vertens medfødte immunsystem

Samspillet mellom tarmmikrobiota og vertsslimhinneimmunsystem er avgjørende for å opprettholde vertshelsen fordi det er den første forsvarslinjen mot inntrengende tarmmikrober (oppsummert i Graphical Abstract). Slimhinneoverflatene er oppdelt med immunresponser, inkludert et tett slimlag, tight junction-proteiner og antimikrobielle proteiner. Intestinale medfødte immunceller utvikler toleranse for kommensale bakterier ved å identifisere invasive patogener og forhindre deres passasje fra tarmlumen til sirkulasjon [36]. Etter å ha gått gjennom epitelbarrieren, kan invasive bakterier og patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs, dvs. lipopolysakkarider/LPS) stimulere frigjøringen av mucin fra begerceller og indusere rask rekonstituering av det indre slimlaget [37]. PAMP-er kan også indusere medfødte immunresponser via aktivering av TLR-er på nøytrofiler og makrofager [38]. Kommensale bakterier kan også prime dendritiske celler (DCs) via deres antigenpresentasjon, som igjen kan aktivere TLRs for å trene det medfødte immunsystemet for gjenkjennelse av patogene vs. kommensale mikrober [39]. Dessuten fagocyteres og utryddes invaderende mikrober av medfødte immunceller i slimhinnene, slik som DC-er og makrofager under sunne forhold [40]. Det er verdt å merke seg at spesifikke DC-undergrupper kan oppsluke selektive bakteriearter i lamina propria i en jevn tilstand [41]. Det ble også nylig avdekket at modningen av forløpere av type 1 konvensjonelle DC-er er mediert av tarm-mikrobiota-indusert tumornekrosefaktor (TNF) sekresjon av monocytter og makrofager [42]. I tillegg til makrofager, nøytrofiler og DC-er, er det ytterligere spesialiserte epitelceller, dvs. begerceller og Paneth-celler, som frigjør forskjellige antimikrobielle stoffer, som muciner, defensiner, lysozym, sekretorisk fosfolipase A2 og katelicidiner; de tjener som ekstra immunceller for å opprettholde tarmens medfødte immunitet [43,44]. Medfødte lymfoide celler (ILC) er en annen gren av det medfødte immunsystemet som stort sett er ikke-cytotoksiske og utskiller flere effektorcytokiner [45]. Til sammen opprettholder mange medfødte immuncellepopulasjoner tarmmikrobiota homeostase. Ved klinisk sykdom fremmer endringer i det enteriske mikromiljøet opportunistisk patogenvekst og reduserer mengden av kommensale bakterier, dvs. tarmmikrobiota dysbiose [46], som forårsaker ubalanserte immunresponser (oppsummert i Graphical Abstract). I et patologisk miljø er nøytrofiler overdrevent engasjert i stedet for betennelse eller infeksjon og kan indusere kollateral slimhinneskade via økende pro-inflammatorisk cytokinsekresjon, matrisemetalloproteaseproduksjon og patologisk immuncelleaktivering [43,47]. Nøytrofiler holdes normalt i en stillestående tilstand for å forhindre forstyrrelse av tarmmikrobiell økologi, som formidles av adapterproteinet nedstrøms for kinase 3 [48]. Interessant nok førte induksjonen av nøytrofile ekstracellulære feller (NET) til patogenclearning og senket betennelse [49]. Antibiotika-indusert tarmmikrobiota dysbiose ble også funnet å indusere NET-dannelse, men dette var assosiert med forverret betennelse [50], noe som understreker at mer undersøkelse er nødvendig for å bestemme rollen til intestinale NET. Samlet sett er en passende terskel eller balanse mellom det medfødte immunsystemet og tarmmikrobiota avgjørende for å opprettholde homeostase og forhindre patofysiologiske utfall.

4. Interaksjon mellom tarmmikrobiota og adaptivt immunsystem

Det adaptive immunsystemet i tarmslimhinnen består hovedsakelig av intraepiteliale lymfocytter (IELs) og lamina propria lymfocytter (LPLs) [51]. Blant IEL-ene er δ T-celler en distinkt undergruppe av T-celler fordi de uttrykker Helios-transkripsjonsfaktoren [52]. δ T-lymfocytter hemmer slimhinnespredning av bakterier ved å utskille pro-inflammatoriske cytokiner og antimikrobielle proteiner [53,54]. For eksempel stimulerer δ T-celler CD4+ T-celleresponser, slik som slimhinnefrigjøring av IL-22 og calprotectin [55]. Flere tarmbakteriearter og deres metabolitter er kjent for å fremme utvidelsen av δ T-celler, inkludert Desulfovibrio-avledet fosfatidyletanolamin og fosfatidylkolin [56]. Studier har vist at når intraepiteliale δ T-celler er mangelfulle, er det mer bakteriell translokasjon og utvidelse av invasive patogener [57]. Dette støttes av reduserte sirkulerende δ T-celler hos akutt septiske pasienter [58,59] og reduserte δ-T-celler i tykktarmen hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom [60]. Interaksjon mellom tarmmikrobiotaen og det adaptive immunsystemet forhindrer bakteriell translokasjon og infeksjon (oppsummert i Graphical Abstract). Dette støttes av funnene om at det adaptive immunsystemet undertrykkes hos bakteriefrie mus, og introduksjonen av kommensale bakterier kan stimulere utviklingen av slimhinnelymfocytter, f.eks. CD4+ T-celler og cytotoksisk CD{{16 }} T-celler [61]. Både primære og sekundære faser av cytotoksisk CD8+ T-celleimmunitet er avhengig av CD4+ T-celler, som krever priming av profesjonelle antigenpresenterende celler og forsterkes av CD4+ T-cellesignalering [ 62]. CD8+ T-celler eliminerer intracellulære patogener (f.eks. Salmonella), vanligvis assistert av DC-mediert antigenpresentasjon [63]. Salmonella enterica serovar Typhi kan fremme CD8+ T-celler via epigenetisk modifikasjon, dvs. histonmetylering og acetylering [64]. Vevsresidente minne CD8+ T-celler er avgjørende for å beskytte mot re-infeksjonstilfeller, og dette kan studeres gjennom Transient Microbiota Depletion-boosted Immunization-modellen, som midlertidig begrenser mikrobiota-mediert koloniseringsresistens [65]. Merk at B-celler også kan fagocytere patogener, slik som Salmonella, og reaktivere minne CD8+ T-celler, via krysspresentasjon [66]. T-hjelper 17-celler (Th17) viser også distinkte roller i både vertsbeskyttelse og inflammatoriske responser. Det ser ut til at de fleste Th17-responser er patologiske, hvor et nytt funn er at stammelignende intestinale Th17-celler fremmer patogene effektor-T-celler ved ekstratarmsykdommer [67]. Interessant nok er Th17-celler stimulert av segmenterte filamentøse bakterier (SFB) ikke-inflammatoriske, mens Th17-celler indusert av Citrobacter spp. er pro-inflammatoriske [68]. Studier har vist at Th17-celler er fraværende i bakteriefrie mus og induseres av spesifikke mikrober, slik som SFB [69] og andre kommensale bakterier [70]. SFB-mediert IL-17-stimulering ble funnet å være styrt av cytokinsignaler (f.eks. IL-6) [71]. Tarmmikrobiotaen kan også formidle Th17-responser. En studie fant at mikrobiomavhengig Th17-betennelse reguleres av 2,6-sialylligander, hvor 2,6-sialyltransferase-mangel induserte slimhinne-Th17-responser [72]. Patologiske Th17-celler kan også fremmes av Actinobacterium Eggerthella lenta ved hjelp av hjerteglykosid-reduktase 2-enzymet [73] og Fusobacterium nucleatum via den kortkjedede fettsyren butyrat [74]. Regulatoriske T-celler (Treg) er en annen adaptiv immuncelle som gir immuntoleranse i GIT. Tidlig i livet genereres naturlige Treg-celler i thymus via en autoimmun regulator for selvtoleranse [75,76], og eksponering for diett og mikrobiota setter deretter i gang perifer eller induserbar Treg-produksjon [32,77–79]. Tarmmikrobiota kan indusere Treg-celler ved flere mekanismer. For eksempel kan ILC-er velge mikrobiotaspesifikke ROR t + Treg-celler og forhindre utvidelse av Th17-celler for å opprettholde immuntoleranse i tarmen [80]. Helicobacter spp. [81] og Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] kan også indusere ROR t + Treg celle-mediert immunrespons. Til sammenligning kan reduserte nivåer av den tarm-mikrobiota-avledede metabolitten propionat (en kortkjedet fettsyre) bidra til en patologisk ubalanse i Th17/Treg-celledifferensieringen [83,84]. Tarmmikrobiotaen spiller også en avgjørende rolle i å regulere produksjonen av sekretorisk immunglobulin A (IgA), som primært er rettet mot enteriske kommensaler og bakterielle antigener [85,86]. Sekretorisk IgA kan produseres enten via T-celleavhengige eller T-celle-uavhengige veier; T-celleavhengig IgA-produksjon er viktigere for å forme tarmmikrobiota-homeostase [87]. Tidlig i livet har IgA-plasmaceller reaktivitet til kommensal mikrobiota, noe som bidrar til et balansert mikrobiom [88]. Ytterligere bevis fremhever antigen avtrykk som er avgjørende for antistoffrespons senere i livet [88,89]. Dette inkluderer IgA-sekresjon til morsmelk, der mors overføring av IgA er avgjørende for immunutvikling hos avkommet [90]. Når IgA er mangelfull, som vist hos mus, kan tarmkommensaler lett krysse lamina propria, noe som fører til enterisk bakteriell translokasjon [91].

cistanche supplement fordeler-øke immunitet

5. Krysstale mellom mikrobielle metabolitter og immunregulering

5.1. Kortkjedede fettsyrer

Tarmmikrobiotaen har en enorm metabolsk kapasitet til å omdanne vertsavledede og diettkomponenter (lipider, karbohydrater og proteiner) til forskjellige metabolitter som kan være enten gunstige eller farlige for verten. Bakterielle metabolitter, som kortkjedede fettsyrer (SCFA), sekundære gallesyrer, melkesyre og bakteriociner, har antimikrobielle aktiviteter som beskytter mot patogene bakterier [92,93]. SCFAer produseres ved fermentering av ufordøyelige karbohydrater av noen kommensaler, inkludert Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis og Anaerostipes butyraticus [94]. SCFAer opprettholder intestinal homeostase i den normale tykktarmen ved å delta i intestinal reparasjon gjennom cellulær spredning og differensiering (figur 1A). Acetat, hovedsakelig produsert av Bifidobacteria spp., opprettholder tarm--tarm-epitelbarrierefunksjon og regulerer tarmbetennelse ved å aktivere G-proteinreseptoren (GPR) 43 [95]. Gjennom GPR43-signalering fremmer acetat mikrobiom-reaktiv IgA-produksjon [96]. Dette relaterer seg til at acetat er en av de viktigste mikrobielle tarmmetabolittene for å øke IgA-produksjonen i tykktarmen og IgA-belegg på bakterier inkludert Enterobacterales [97]. Acetat-induksjon av IgA er avgjørende for å opprettholde tarmmikrobiota i homeostase. Under patofysiologiske tilstander kan acetat og propionat, enten alene eller i kombinasjon, effektivt redusere betennelse ved å redusere Th1/Th17 og heve Treg-nivåer [98]. På samme måte kan acetattilskudd til mødre med svangerskapsforgiftning gjenopprette føtal thymus Treg-celleproduksjon [99], og acetatfôring til ikke-overvektige diabetiske mus kan redusere autoreaktive T-celler [100]. Acetat ble også funnet å fremme T-celledifferensiering til både effektor- og Treg-celler, noe som minimerte Citrobacter-infeksjon [101]. Butyrat virker hovedsakelig i intestinal homeostase som en viktig energikilde for colonocytter [95] og fremmer frigjøring av mucin for å opprettholde tarmbarriere homeostase (Figur 1A) [102]. I tillegg til mucin, kan butyrat fremme epitelbarrieren gjennom IL-10R-avhengig undertrykkelse av claudin-2 [103]. Ved regulering av immunresponser kan butyrat fremme monocytt-til-makrofag-differensiering ved å hemme histondeacetylase 3 (HDAC3) [104] og øke ekspresjonen av IFN- og granzym B i CD8+ T-celler [105]. Dessuten kan butyrat indusere IL-22-sekresjon fra T-celler via å fremme arylhydrokarbonreseptor (AhR) og hypoksi-induserbare faktor 1-uttrykk [106]. I likhet med acetat kan butyrat modulere immunresponser ved å aktivere GPR43 og indusere differensiering av Foxp3+ CD4+ Treg-celler [100,107]. Butyrat kan også fremme induserbar Treg-produksjon ved å akselerere fettsyreoksidasjon [108] og hemme HDAC [109,110]. Til sammenligning reduserte HDAC-hemmende effekter av butyrat og propionat ved høye doser klassesvitsj DNA-rekombinasjon i B-celler, noe som resulterte i svekkelse av intestinale og systemiske T-avhengige og T-uavhengige antistoffresponser [111]. Dette kan forklare funn fra en annen rapport angående en omvendt korrelasjon mellom høye IgA-nivåer og lave SCFA-nivåer som var assosiert med bedre immuntoleranse [112]. Bemerkelsesverdig, i motsetning til butyrat, reduserte propionat IL-17- og IL-22-produksjonen av intestinale δ-T-celler [113]. Samlet sett inkluderer hovedmekanismene som SCFA-er opprettholder immunhomeostase i tarmen HDAC-hemming, GPR-signalering, hemming av pro-inflammatorisk cytokinsekresjon og fremme IgA-produksjon (figur 1A).

Figur 1. Mulige mekanismer for kortkjedede fettsyrer og gallesyrer positive effekter på immunsystemet ved IBD. (A) Kortkjedede fettsyrer (SCFA) er fermenterte biprodukter av kostfiber.

6. Påvirkning av miljømikrobiomforstyrrelser på immunsystemet

6.1. Antibiotika-induserte mikrobiomforstyrrelser

Antibiotika har i stor grad forbedret menneskehetens evne til å bekjempe infeksjoner. Imidlertid ble ikke effekten av antibiotika på mikrobiomet vurdert før nylig. Den neonatale tarmmikrobiotaen og immunsystemet kan være mottakelig for mors programmering når dammikrobiotaen blir utsatt for antibiotikabehandling; som et resultat har avkommet økt risiko for å utvikle lidelser, inkludert inflammatoriske tarmsykdommer og autoimmune sykdommer, og overfølsomhet, som astma [128–134]. På samme måte endrer direkte antibiotikabehandling til spedbarn, spesielt premature spedbarn, deres mikrobielle sammensetning og øker mottakelighet for ulike infeksjoner, slik som nekrotiserende enterokolitt (NEC) [135–137]. Det er bemerkelsesverdig at overføring av fekal mikrobiota fra NEC-pasienter til bakteriefrie mus viste en betydelig reduksjon i butyrat- og Treg-nivåer [138]. Forbigående antibiotikaeksponering for spedbarn kan også forårsake mikrobiotaavhengig undertrykkelse av type 3 ILC, noe som resulterer i sepsis med sent utbrudd [139]. Antibiotika kan ha flere direkte og indirekte negative effekter på voksne menneskers helse, for eksempel utvikling av antibiotikaresistens for utvalgte mikrobielle arter og tap av gunstig taxa [140]. For eksempel økte en kombinert administrering av meropenem, gentamicin og vankomycin overfloden av patobionter, som Enterobacteriaceae, og reduserte butyratproduserende kommensaler, som Bifidobacterium [141]. Lignende observasjoner ble sett når orale antibiotika senket probiotiske bakterier i mikrobiotaen [142]. Det har også blitt rapportert at ciprofloksacin raskt reduserte rikdommen og mangfoldet av tarmmikrobiota ledsaget av endringer i Bacteroidetes, Lachnospiraceae og Ruminococcaceae [143]. Eksponering for antibiotika påvirker vertens immunrespons, og dette er knyttet til mikrobiotaendringer. For eksempel viste en studie på mus at antibiotika-induserte endringer i mikrobiotaen forskjøv Th1/Th2-balansen mot Th2-dominant immunitet, noe som reduserte lymfocytter [144]. Lignende funn ble funnet hos nyfødte makaker etter tidlig eksponering av antibiotika som gjorde dyrene mer mottakelige for bakteriell lungebetennelse, samtidig med nøytrofil alderdom, hyperinflammasjon og makrofagdysfunksjon [145]. Mens endringer i mikrobielle populasjoner etter antibiotikabehandling varierer mye [141,146], ser et vedvarende tema ut til å være kortsiktig (og i noen tilfeller langsiktig) tap av visse keystone-taxa og SCFA-produserende bakterier [141,147]. Som understreket i avsnitt 5.1, stimulerer SCFA-er CD4+ T-celler og ILC-er til å produsere antiinflammatorisk IL-22 ved hjelp av flere mekanismer [80], inkludert hemming av HDAC og stimulering av GPR41/43 [106]. SCFAer opprettholder også epitelbarrierefunksjon [148]. Konsekvente rapporter viser at antibiotikaeksponering reduserer SCFA-nivåer [149–151]. Samlet sett antyder økning i antibiotikabruk hos både spedbarn og voksne at disse komplikasjonene sannsynligvis vil utvikle seg mer akutt eller mer dominerende i fremtiden. Forsiktig bruk av antibiotika og fortsatt forskning på struktur og funksjon av tarmmikrobiota er en forutsetning for å møte disse utfordringene.

6.2. Fekal mikrobiotatransplantasjon

Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) er en prosedyre der avføring overføres fra ett individ til et annet. Målet er å gjenopprette eubiose ved å introdusere gunstige commensals for å reversere tarmmikrobiota dysbiose og gjenopprette immunfunksjonen. FMT har etablert seg som en mye brukt behandling for tilbakevendende C. difficile-infeksjon [152]. Nyere data tyder på at FMT også kan være effektiv i behandlingen av type I diabetes mellitus og IBD [153–156]. Pågående forskning undersøker potensialet til FMT i en rekke andre lidelser med etablerte koblinger til tarmmikrobiota dysbiose, inkludert kardiometabolsk syndrom, autoimmune sykdommer, søvnapné, depresjon og schizofreni [157–161]. Flere mekanismer har blitt foreslått angående fordelene med FMT. Et eksempel involverer den gramnegative anaerobe bakterien Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis inneholder en ekstraordinær del av det genomiske DNA som har blitt brukt til å produsere kapselpolysakkarider, som er kjent for å være sentrale virulensfaktorer. Blant de åtte kapselpolysakkaridene til B. fragilis er det to kapselpolysakkarider som har et zwitterionisk ladningsmotiv [162]. En fersk studie viste at B. fragilis og dens metabolitt polysakkarid A (en av de zwitterioniske polymerene) har evnen til å gjenopprette dysfunksjonell Th1/Th2-balanse i bakteriefrie mus via TLR2-mediert aktivering av NF-κB [163 ]. Det er polysakkaridets dual-charge strukturelle motiv som gir denne evnen [164,165]. Et annet mekanistisk eksempel på FMT inkluderer rebalansering av Th17- og Treg-populasjoner som sett hos kolittpasienter [166]. Videre er gjenoppretting av SCFA-nivåer en annen mekanisme for fordelene med FMT, som vist med slaggjenoppretting [167]. Som man kan forvente, kan enterale bredspektrede antibiotika negere de positive effektene av FMT, som sett hos premature smågriser med NEC [168]. Mens flere gunstige effekter av FMT har blitt nevnt, er det viktig å erkjenne at FMT kan resultere i mulig overføring av patogene mikrober tilstede i donoravføringen til transplantasjonspasienten, noe som kan forårsake sepsis og andre sykdommer [8,169].

6.3. Diett-, probiotika- og prebiotika-induserte mikrobiomendringer

Tarmmikrobiomet har et bredt spekter av metabolske aktiviteter, inkludert metaboliserende lipider, karbohydrater og proteiner. Mange nyere studier har fokusert spesifikt på sammenhengen mellom mikrobiomet og kostholdet. Kosttilsetningsstoffer, som emulgeringsmidler, allestedsnærværende i høyt bearbeidede matvarer, øker vertsbetennelse ved å endre tarmmikrobiomet [170]. På den annen side øker dietter i middelhavsstil nivåene av SCFA-produserende bakterier og minimerer betennelse [171]. I tillegg forbedrer fettfattige veganske dietter insulinfølsomhet og kroppssammensetning hos overvektige voksne ved å endre forekomsten av Bacteroides og andre tarmmikrober [172]. Andre dietter, som en diett med høyt proteininnhold, har begrenset effekt på mikrobiotasammensetningen [173]. Nedenfor fremhever vi i detalj andre kostholdskilder som kan ha enten negativ eller positiv innvirkning på tarmmikrobiota-immunaksen.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

6.3.1. Høy-salt diett

En høy-salt diett (HSD) er assosiert med metabolske forstyrrelser, som hypertensjon og fedme. Saltforbruk større enn 20 % av dagpengene anses å være et høyt saltinntak. Salt, spesielt natrium, spiller en avgjørende rolle for å opprettholde homeostase. Natriuminnholdet i blodet regulerer blodvolumet; høyere salt øker blodvolumet, og øker derfor blodtrykket [174]. Bortsett fra dens direkte effekter på hemodynamikken, kan høyt saltforbruk også endre tarmmikrobiotaen, som igjen forverrer metabolske forstyrrelser. Effekten av HSD på tarmmikrobielle sammensetning er rapportert i flere musemodeller av ulike sykdommer [175–178]. En studie av Hu et al. viste at kronisk høyt saltinntak førte til enterisk dysbiose; spesielt ble prosentandelen av Actinobacteria, Firmicutes og Bacteroidetes markant endret, og HSD forårsaket tarmlekkasje, nyreskade og systolisk blodtrykksøkning [178]. En annen nylig studie viste at administrering av HSD til mus i 3 uker forårsaket en betydelig økning i Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) ratio og Proteobacteria [179], som begge er klassiske markører for tarmmikrobiota dysbiose og er assosiert med metabolske forstyrrelser. På samme måte viste en annen studie at HSD økte F/B-forholdet og forekomsten av Lachnospiraceae og Ruminococcus, men reduserte forekomsten av Lactobacillus [177]. Rapporten til Miranda et al. viste videre at HSD reduserer Lactobacillus spp. og butyratproduksjon i en kolittmusemodell [175]. I tillegg til endringer i mikrobiota, kan salt påvirke immunresponsen. Hovedkomponenten i salt, dvs. natriumklorid (NaCl), induserer patogene Th17-celler (IL-17-produserer T-hjelpeceller) i både human og mus naiv CD4+ T-cellekultur in vitro [180] . Tilsvarende forbedret HSD TNF- og IL-17A på en 38-avhengig måte fra humane lamina propria mononukleære celler [181] og stimulerte intestinale Th17-responser, men hemmet funksjonen til Treg-celler [182], alle som forverret alvorlighetsgraden av kolitt hos mus. Videre oppregulerer økt saltinntak i kosten Th17-celler og pro-inflammatoriske cytokiner GM-CSF, TNF- og IL-2, noe som har gjort HSD til en miljørisikofaktor for utvikling av autoimmune sykdommer [183]. Alt i alt anses høyt saltinntak som skadelig fordi det forårsaker negative effekter på tarmmikrobiotaen og fremmer pro-inflammatoriske mediatorer.

6.3.2. Kostholdspolyfenoler

Kostholdspolyfenoler har også blitt mer og mer anerkjent for sine effekter på tarmmikrobiota. Disse mikronæringsstoffene, inkludert, men ikke begrenset til, flavonoider, antocyaniner, katekiner og tanniner, kan finnes i en rekke matvarer og drikker, som grønnsaker, frukt, kaffe og te. Selv om bare en brøkdel av polyfenoler absorberes i tarmene [184], forblir en større uabsorbert del i tarmen og støtter veksten av utvalgte bakteriegrupper [185]. For eksempel fremmer epigallocatechin-3-gallat (EGCG; et viktig katekin i grønn te) veksten av nyttige Bacteroides og Bifidobacterium og undertrykker oppblomstringen av patogene Fusobacterium, Bilophila og Enterobacteriaceae [186]. Slike mikrobiota-modulerende effekter av EGCG er kjent for å beskytte mot kolitt [187], diett-indusert fedme med høyt fettinnhold [188–190], strålingsindusert mukositt [191] og Clostridium difficile-infeksjon (CDI) [192] hos mus . Selv om hvordan EGCG påvirker mikrobiotaen ikke er godt forstått, foreslår flere studier at det kan skyldes de bakteriedrepende effektene av EGCG, dvs. (i) genererer H2O2 som skader bakteriecelleveggen [193,194], (ii) hemmer bakteriell fettsyre og folatbiosyntese [195,196], og (iii) indusering av oksidativt stress og dannelse av reaktive oksidative arter (ROS) i mottakelige bakterier [197]. Fordelaktige effekter av polyfenoler, bortsett fra EGCG, på tarmmikrobiota ble også notert og kan refereres til i en anmeldelse av Plamada og Vodnar [198]. Til sammen bidrar fremskritt innen dette forskningsområdet til å fremstille te og andre polyfenolrike matvarer som en ny undergruppe av prebiotika.

6.3.3. Probiotika, prebiotika og kostfiber

Det er en overflod av forskning angående bruk av probiotika og prebiotika og studere deres effekter på mikrobiomsammensetningen. Probiotika, som ofte inkluderer organismer som Lactobacillus, Bifidobacteria og gjær, opprettholder integriteten til tarmepitelbarrieren ved å redusere nivåene av LPS, beskytte tette koblinger og redusere nivåene av pro-inflammatoriske cytokiner [199,200]. For et spesifikt eksempel stabiliserte Lactobacillus johnsonii probiotisk tilskudd til damer både mors og avkoms tarmmikrobiota og beskyttet unger mot retroviral infeksjon på grunn av færre Th2-immunresponser [201]. Merk at det nylig ble vist at Peyers plastre forsterker og overfører probiotiske (f.eks. L. reuteri) signaler til CCR6-som uttrykker pre-kimsenterlignende B-celler, og fremmer deres differensiering og autokrine TGF -1 aktivering; dette resulterte i induksjon av PD-1-som uttrykker Th1-avhengig IgA, lindring av tarmmikrobiota dysbiose og beskyttelse mot tarmbetennelse [202]. Prebiotika, inkludert kostfibre som inulin, fruktooligosakkarider og galaktooligosakkarider, øker selektivt flere probiotiske populasjoner, først og fremst Lactobacillus og Bifidobacteria. Økt inntak av kostfiber, spesielt fruktaner og galaktooligosakkarider, økte forekomsten av Bifidobacterium og Lactobacillus spp. uten å endre -mangfoldet [203]. En studie har vist at når mus som fikk en chow-diett ble byttet til en plantebasert diett, var det en signifikant økning i Bacteroides og Alloprevotella og en nedgang i Porphyromonadaceae og Erysipelotrichaceae [204]. På samme måte har mennesker på et plantebasert kosthold en tendens til å ha en høyere populasjon av Prevotella og er korrelert med mindre mottakelighet for tarmsykdommer, slik som IBD [2,205,206]. Både pro- og prebiotika øker SCFA-nivåer, og gagner vertens immunitet på forskjellige måter, inkludert hemming av pro-inflammatoriske NF-KB-veier og induksjon av Treg-celler [107,207]. De kollektive fordelene med pro- og prebiotika forklarer deres suksess med å dempe visse metabolske, allergiske og autoimmune sykdommer knyttet til tarmmikrobiota dysbiose [200,208–211]. Det er imidlertid viktig å erkjenne at probiotika bare virker når de administreres aktivt og ikke har noen beviste langsiktige fordeler. Dette relaterer seg til den begrensede kunnskapen om hvor lenge probiotisk profylakse kan stabilisere tarmmikrobiotaen hos premature spedbarn som har større risiko for inflammatoriske sykdommer [212]. Selv om det er sjelden, kan probiotiske mikrober i seg selv forårsake bakterielle infeksjoner og endotoksemi (Lactobacillus spp.), eller negative bivirkninger kan komme fra mulig kontaminering (Mucormycetes) [8]. Lignende tanker og bekymringer bør også brukes på prebiotika.

7. Dysregulering av mikrobiom-immunitetsinteraksjon ved ulike sykdommer

7.1. Tarmmikrobiota dysbiose og immun dysregulering

Tarmepitelceller og slimhinnen fungerer som fysiske barrierer mot infeksjon og endotoksemi. Tarmmikrobiotametabolitter, slik som SCFA og sekundære gallesyrer, regulerer også tarmens permeabilitet via immunmodulering. Merk at en annen tarm-mikrobiota-avledet metabolitt inosin, produsert av Bifidobacterium og A. muciniphila, øker Th1-differensiering og effektorfunksjon til naive T-celler [213]. Tarm-mikrobiota-mediert immunrespons er avgjørende for å forhindre intestinal permeabilitet. Det er antatt at tarmmikrobiota dysbiose øker tarmpermeabiliteten fra en "lekk tarm", som lar opportunistiske patogener og deres mikrobielle produkter/toksiner invadere blodstrømmen og til slutt sette i gang en inflammatorisk respons [214–216]. Støtte for denne ideen kommer fra en rekke kjente metabolitter, for eksempel fenoliske og svovelholdige forbindelser, som kan skade tarmepitel [217], forstyrre intercellulære tette koblinger [218], og fremme bakteriell translokasjon [219]. Disse konsekvensene, som også inkluderer immuncelledysfunksjon og manglende evne til å eliminere de invaderende patogenene, fører til inflammatoriske sykdommer [220,221]. Denne delen av gjennomgangen vil diskutere mikrobiota-immunaksen i utbredte intra- og ekstraintestinale sykdommer (figur 2 og tabell 1).

Figur 2. Tarmmikrobiota dysbiose gir opphav til flere patofysiologiske tilstander. Tarmmikrobiota dysbiose kan induseres av diett, antibiotika og genetiske faktorer. Tarmmikrobiota dysbiose kan forårsake og opprettholde kreft, som kolorektal kreft og hepatocellulært karsinom, sammen med inflammatoriske sykdommer, autoimmune tilstander og kardiometabolske lidelser. Dysbiose-indusert immundysregulering av tarmmikrobiota er en annen etiologisk faktor for sykdom blant de mange andre som er oppført, inkludert alder, kjønn og medisiner.

Tabell 1. Sammendrag av tarmmikrobiota–immunaksen ved ulike sykdommer.