Krysstale mellom tarmmikrobiota og vertsimmunitet: innvirkning på betennelse og immunterapi (2)

7.2. Gastrointestinale infeksjoner

Avhengig av konteksten kan tarmmikrobiotaen enten beskytte verten eller øke risikoen for infeksjon fra eksogene patogener. Mikrobiomets rolle som en beskyttende kraft støttes av forskning som indikerer at umodne mikrobiomer av nyfødte er mer utsatt for invasjon av patobionter [222]. Det er flere forskjellige mekanismer som kommensaler kan forhindre kolonisering av patogener og beskytte mot infeksjoner, inkludert å konkurrere om ressurser, frigjøre bakteriofager og produsere antimikrobielle metabolitter [237–241]. I motsetning til dette har mikrobiometabolitter, som 4-metylbenzosyre, 3,4-dimetylbenzosyre, heksansyre og heptansyre, vist seg å øke tykktarmsepitelskade, sett av enterohemoragisk E. coli i en orgel-på-en-brikke-modell [223]. Dessuten kan supernatant tatt fra commensal Escherichia albertii også øke virulensen til diarégene E. coli-arter, noe som resulterer i en TLR5-mediert økning i IL-8 og en generell økt pro-inflammatorisk respons fra vertens tarmceller [242]. Tilstedeværelsen av visse kommensaler og endringer i mikrobiomsammensetningen er knyttet til infeksjonsfølsomhet av organismer som Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, vancomycin-resistente Enterococcus spp., og Citrobacter rodentium [238,239,241,24]. Et av de beste eksemplene involverer CDI, hvor medfødte immunceller stimuleres av C. difficile-toksiner gjennom inflammasomet og TLR4, TLR5 og nukleotidbindende oligomeriseringsdomeneholdige protein 1 (NOD1) signalveier [246,247]. Tallrike pro-inflammatoriske cytokiner (som interleukin (IL)-12, IL-1, IL-18, interferon-gamma (IFN-) og tumornekrosefaktor (TNF)) og kjemokiner (MIP-1a, MIP-2 og IL-8) produseres deretter, noe som resulterer i økt slimhinnepermeabilitet, mastcelledegranulering, epitelcelledød og nøytrofil infiltrasjon [248] . Viktigere, CDI er vanligvis et resultat av antibiotika-mediert forstyrrelse av tarmmikrobiotaen [249]. Utryddelse av gunstige bakterier i tarmen med visse antibiotika, spesielt clindamycin, gjør at C. difficile kan blomstre [250], noe som resulterer i kolitt og påfølgende diaré [251,252]. Foruten tarmmikrobiota dysbiose, kan immuncellepopulasjoner, som Th17- og IL-17-uttrykkende celler, fremme tilbakevendende CDI [253]. Til sammenligning kan IL-33-aktiverte ILC-er forhindre CDI [254]. Siden utarming av tarmmikrobiota er en hovedårsak til CDI, kan intervensjoner som gjenoppretter mikrober være av terapeutisk verdi. Prebiotika, som kostfiber og deres fermenterte biprodukter, dvs. SCFA, er mulige behandlinger for CDI. For eksempel var kostfibre, som pektin, i stand til å gjenopprette tarmmikrobiota-eubiose (angitt med økt Lachnospiraceae og redusert Enterobacteriaceae) og lindre betennelse etter C. difficile-indusert kolitt [255]. Den butyratproduserende bakterien Clostridium butyricum ble på samme måte funnet å beskytte mot CDI ved å øke nøytrofiler, Th1 og Th17 celler i den tidlige infeksjonsfasen; dette var uavhengig av GPR43 og GPR109a signalering [256]. Som nevnt i avsnitt 6.2 kan CDI effektivt behandles av FMT [152]. FMT støttes videre i en tidligere studie som viste at en mikrobiell økosystemterapi, bestående av 33 bakteriestammer isolert fra menneskelig avføring, kunne behandle antibiotika-resistent C. difficile kolitt [257]. Det er verdt å merke seg at lignende observasjoner ble sett da Microbial Ecosystem Therapeutic ble brukt på Salmonella typhimurium-infeksjon [258]. Disse funnene understreker at passende modulering av tarmmikrobiota og immunrespons er avgjørende for å forebygge og bekjempe infeksjon.

effekter av cistance-behandle forstoppelse

7.3. Inflammatoriske tarmsykdommer

Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) utvikles på grunn av defekter i ulike faktorer, som miljø, tarmmikrober, immunsystem og genetiske faktorer. IBD involverer kronisk betennelse i GIT. Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC) er to distinkte kliniske tilstander av IBD basert på histopatologiske trekk, plassering av sykdom i GIT og symptomer [259]. Ved IBD bryter mukolytiske bakterier og patogene bakterier ned slimhinnebarrieren og øker invasjonen av patogener i dype tarmvev [224,260–262]. Endringer i tarmmikrobiotasammensetningen har vært sterkt knyttet til utvikling og progresjon av IBD. IBD-pasienter viser reduserte populasjoner av Firmicutes og en utvidelse av Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae og Bilophila [263–265]. I tillegg er mange pro-inflammatoriske bakteriearter belagt med IgA, som sett hos IBD-pasienter og kolittmusemodeller [266,267]. Tarmmikrober ser ut til å spille en direkte rolle i IBD-utvikling basert på beviset på at bakteriefrie mus er beskyttet mot kolitt [268]. Dette forsterkes av oppdagelsen at implantasjon av tarmmikrober fra IBD-mus til bakteriefrie mus resulterte i IBD for sistnevnte gruppe [268]. På samme måte kan mødre med IBD i hovedsak overføre en 'IBD-mikrobiota' til avkommet, for hvilke ungene har redusert mikrobiell mangfold og færre klassesvitsjede minne B-celler og Treg-celler i tykktarmen [269]. Den sterke koblingen mellom mikrobiota og IBD har flyttet frem metagenomiske tilnærminger for å hjelpe bedre med å identifisere diagnostiske og terapeutiske mål [270]. FMT er foreslått som en potensiell behandling, der behandlede UC-pasienter ble funnet å ha en økt forekomst av Faecalibaterium som samsvarte med mindre ROR t + Th17-celler og flere Foxp3+ CD4+ Treg-celler [166]. Administrering av SCFA er også antatt å være et potensielt terapeutisk middel for IBD-pasienter [271]. Støttebevis inkluderer butyratmediert hemming av pro-inflammatoriske nøytrofile responser, dvs. NET hos kolittiske mus [272]. Det er motstridende rapporter om kostfiber, forløperen for SCFA, kan være en fordelaktig intervensjon for IBD-pasienter. På den ene siden ble en spesifikk multifiberblanding funnet å motvirke tarmbetennelse via økende IL-10- og Treg-celler [273]. Motsatt indikerer forskningsfunnene våre en dikotomi i prebiotiske fiberreaksjoner for kolitmus, der pektin kunne lindre betennelse sammenlignet med inulin, som forverret sykdomspatologien [274]. Videre antydet vår studie at butyrat kan være en skadelig mikrobiell metabolitt ved å øke NLRP3 inflammatorisk signalering [274]. En probiotisk cocktail, relativt, lindret betennelse ved å flytte tarmmikrobiotaen til en anti-inflammatorisk profil som inkluderte Akkermansia og Bifidobacterium [275]. Disse funnene indikerer samlet at mer undersøkelse er nødvendig for å forstå prebiotiske fibre og SCFA-er i IBD før de implementeres i klinikkene. I tillegg til SCFA er sekundære gallesyrer involvert i IBD. DCA har blitt veletablert for å indusere tarmbetennelse [276,277]. Dette kan delvis skyldes gallesyremediert hemming av Paneth-cellefunksjon [278]. Likevel, kolecystektomi-assosierte sekundære gallesyrer, inkludert DCA, forbedret kolitt hos mus ved å hemme monocytt/makrofagerrekruttering [279]. Dessuten kan UDCA også redusere alvorlighetsgraden av kolitt ved å forhindre tap av Clostridium-klynge XIVa og øke forekomsten av A. muciniphila [280]. De varierende effektene av gallesyrer kan være relatert til deres kjemiske struktur og potensielle konjugerte deler. For eksempel kan sulfaterte sekundære gallesyrer ha mer pro-inflammatoriske effekter sammenlignet med deres ukonjugerte motstykker, som sett hos IBD-pasienter [281]. Mer metabolomisk profilering er absolutt nødvendig for å forstå gallesyreprofilen hos IBD-pasienter og bestemme de pro- eller antiinflammatoriske effektene av hver type gallesyre. Generelt ser det ut til at både SCFA og sekundære gallesyrer har antiinflammatoriske effekter i tarmen (Figur 1A, B). Flere følsomhetsgener som øker risikoen for IBD har blitt identifisert de siste årene. Nåværende forskning er fokusert på ideen om at genetisk predisposisjon, dysbiose og miljøfaktorer, som antibiotika, virker sammen mot IBD. Nukleotidbindende oligomeriseringsdomeneholdig protein 2 (NOD2, et immunologisk intracellulært gjenkjennelsesprotein) identifiserer intracellulært muramyldipeptid (MDP), en integrert komponent av bakteriecellevegger [282]. Tap av NOD2-funksjon svekker inhibering av TLR2-mediert aktivering av NF-KB, noe som resulterer i en overaktiv Th1-respons og svekket immunologisk toleranse for mikrober [282]. Dessuten, flere andre gener som øker følsomheten for IBD, inkludert autofagi-relatert 16-som 1 (ATG16L1), caspase rekruttering domene-inneholdende protein 9 (Card9), og C-type lektin domene familie 7 medlem A (CLEC7A) , dysregulerer T-celleresponser og skaper tarmmikrobiota dysbiose, noe som også bidrar til IBD [283–285]. Fremtidige studier bør undersøke om det er enkeltnukleotidpolymorfismer i gener relatert til mikrobiell metabolittproduksjon for IBD-pasienter.

Fordeler med cistanche tubulosa-styrke immunsystemet

7.4. Kolorektalt karsinom (CRC)

En voksende mengde litteratur antyder en rolle for mikrobiota i utviklingen og progresjonen av kreft. I scenarier der immunsystemet har en maladaptiv utvikling, blir tarmmikrobiota dysbiose en høy risiko, og utvidelse av visse mikrober kan resultere i produksjon av mutagene toksiner [286]. Disse genotoksinene inkluderer Bacteroides fragilis-toksin (Bft), cytoletalt utvidende toksin (CDT) og kolibaktin [225]. Imidlertid fremhever disse bare et lite antall bakterierelaterte toksiner der mer forskning er nødvendig for å identifisere og forstå det kreftfremkallende potensialet med hele bredden av tarmmikrober [225]. Adenomatøse og taggete polypper er to precancerøse lesjoner som ofte utvikler seg til kolorektal kreft (CRC). Hos pasienter med adenomer er flere arter, inkludert Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium og phylum Bacteroidetes, økt i feces, mens pasienter med taggete polypper viste økninger i taxa Fusobacteria og klasse Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) er karakterisert som en viktig mikrobe i CRC-progresjon [287,288]. F. nucleatum fremmer TLR4-signalering og E-cadherin/-catenin-signalering, noe som til slutt fører til aktivering av NF-KB og redusert miR-1322-ekspresjon [289]. Regulatoriske mikro-RNA, som miR-1322, kan direkte regulere uttrykket av CCL20, et cytokin som fremmer CRC-metastase [287]. Annen litteratur peker på F. nucleatum adhesin A (FadA) som en viktig virulensfaktor som gjør at F. nucleatum kan feste seg, invadere og erodere tykktarmsepitelet [227]. Mer nylig fant en studie at F. nucleatum kan fremme CRC ved å undertrykke antitumorimmunitet gjennom aktivering av de hemmende reseptorene CEACAM1 og TIGIT1, som nedregulerer NK-celler og T-celler [290]. F. nucleatum-stammen Fn7-1 ble også demonstrert å forverre CRC-utviklingen ved å øke Th17-responsene [74]. Disse funnene på F. nucleatum er alarmerende fordi dette er en SCFA-produserende bakterie [291], og SCFA har generelt blitt fremhevet som en potensiell terapeutisk vei for mange inflammatoriske sykdommer. F. nucleatum produserer hovedsakelig acetat og butyrat, hvor det nylig ble foreslått at F. nucleatum induserer Th17 via fri fettsyrereseptor 2 (FFAR2), en SCFA-reseptor [74]. Likevel forverret tap av FFAR2 hos mus tumorbakteriebelastning og overaktiverte DC-er, noe som til slutt fremmet T-celleutmattelse [292]. Dessuten ble butyrat fra kostfiber funnet å være mindre metabolisert i CRC-celler på grunn av Warburg-effekten, slik at det kan fungere som en HDAC-hemmer og fremme acetylering av gener relatert til apoptose [293]. Disse funnene understreker at de patologiske effektene av F. nucleatum kan være SCFA-uavhengige, men ytterligere studier er nødvendig for å fastslå denne muligheten. En annen foreslått mekanisme i utviklingen av CRC antyder at overdreven diettinntak av sukker, proteiner og lipider kan fremme veksten av galletolerante mikrober, som øker produksjonen av sekundære gallesyrer, som DCA og LCA, og biprodukter, slik som hydrogensulfid. For mye sekundære gallesyrer er genotoksiske og kan produsere et pro-inflammatorisk miljø som kan fremme utviklingen av CRC [226]. Spesielt kan DCA stimulere tarmkarsinogenese ved å aktivere epidermal vekstfaktorreseptoravhengig frigjøring av metalloproteasen ADAM -17 [294].

effekter av cistance-behandle forstoppelse

DCA aktiverer også -catenin-signalering [295] og driver maligne transformasjoner i Lgr5-uttrykkende (Lgr5+) kreftstamceller [296] for CRC-vekst og invasivitet. Imidlertid ble bakterier assosiert med sekundær gallesyreproduksjon, dvs. Clostridium cluster XlVa, signifikant redusert hos IBD-pasienter, som ble ledsaget av redusert transformasjon av primære til sekundære gallesyrer [297]. I tillegg til gallesyrer, kan den mikrobielle metabolitten folat i tarmen forverre CRC-patogenesen ved å utløse AhR-signalering og utvide Th17-nivåer [298]. I likhet med SCFA, er det nødvendig med mer undersøkelser for å se de potensielle protumorigene effektene av gallesyrer avledet av tarmmikrobiota. Det er distinkte mikrobiotaavhengige immunologiske responser i CRC. Når det gjelder medfødte immunresponser, lettet anrikning av A. muciniphila M1 makrofagpolarisering på en NLRP3-avhengig måte som undertrykte tykktarmssvulstdannelse [299]. På samme måte kan intestinal adherente E. coli øke IL-10-produserende makrofager, noe som begrenser tarmbetennelse og begrenser tumordannelse [300]. Når det gjelder adaptiv immunitet, hyperstimulerer mikrobiell dysbiose CD8+ T-celler for å fremme kronisk betennelse og tidlig utmattelse av T-celler, noe som bidrar til følsomhet for tykktarmssvulster [301]. Tarmkreftceller kan også reagere på mikrobiotaen ved å indusere kalsineurinavhengig IL-6-sekresjon, som fremmer tumoruttrykk av de ko-inhiberende molekylene B7H3/B7H4 som reduserer antitumor CD8+ T-celler [302]. Til sammenligning induserte introduksjonen av Helicobacter hepaticus T-follikulære hjelpeceller som gjenopprettet antitumorimmunitet i en muse-CRC-modell [303]. Sammenlignet med makrofager og Th17-celler, ble δ-T-celler og residente minne-T-celler funnet ved lavere frekvenser i tykktarmsvevet til CRC-pasienter [60]. Det ville være interessant å undersøke om et immuncellepanel kan utvikles for tidlig diagnose av CRC.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

7.5. Hepatocellulært karsinom (HCC)

Hepatocellulært karsinom (HCC), den vanligste primære leverkreften, er den fjerde ledende årsaken til kreftrelatert dødelighet på verdensbasis [304]. Hovedetiologien for HCC-patogenesen kommer fra eksisterende leversykdommer, slik som ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) og steatohepatitt, som fører til skrumplever [305]. Dette kompliseres ytterligere av andre samtidige preparater hos NAFLD-pasienter, inkludert insulinresistens, fedme og metabolske forstyrrelser som ytterligere fremmer leverbetennelse og tumorgenese gjennom IL-6 og TNF- [306]. Leveren er "første stopp" for venøst ​​blod som kommer fra tarmene, noe som gjør den sårbar for tarmmikrobiotaen via mikrobiell translokasjon over tarm-epitelbarrieren eller kontakt med absorberte mikrobielle metabolitter [307]. De nevnte velkjente effektene av tarmmikrobiota dysbiose, inkludert forstyrrelse av tarmbarrieren, translokasjon av mikrober inn i blodet, og påfølgende inflammatoriske immunresponser via induksjon av PRRer av PAMPs, som LPS, er sterkt korrelert til patogenesen av NAFLD, levercirrhose og HCC [228,307]. Mens det lenge har vært antatt at tarmmikrobiota dysbiose går foran utviklingen av HCC, har denne årsakssammenhengen ikke blitt utforsket i dybden før nylig. Behary, Raposo, et al. nylig funnet, før HCC-progresjon, at tarmmikrobiota dysbiose er i tandem med tidlig oppstått leverskade som følges av en LPS-avhengig Th1- og Th17-mediert cytokinrespons [308]. Ytterligere undersøkelser bør avgjøre om tarmmikrobiota dysbiose er en årsak eller konsekvens av leverskaden før HCC. Økt Enterobacteriaceae og Streptococcus og reduksjon i Akkermansia, sammen med forhøyede nivåer av inflammatoriske mediatorer, som CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 og IL-13, er observert hos pasienter med NAFLD-assosiert HCC [ 309]. En nyere studie fant en redusert overflod av SCFA-produserende bakterier og økte LPS-produserende bakterier hos pasienter med skrumplever-indusert HCC, men ingen signifikant bevis på tarmmikrobiota dysbiose i andre leversykdommer, som hepatitt C, hepatitt B eller alkoholisk lever sykdom [310]. I store trekk bør det imidlertid bemerkes at endrede mikrobielle populasjoner observert blant flere studier ikke er i samsvar med hverandre [309,311–313]. Videre, mens det generelt antas at SCFA produsert av tarmmikrober har flere fordeler for mennesker, ble det nylig oppdaget at inulin, en forløper for SCFA-butyrat, kan fremme progresjonen til HCC i genetisk endrede dysbiotiske mus [229]. Andre studier har fokusert på virkningen av mikrobielle metabolitter på HCC. For eksempel førte et fettrikt kosthold til tarmovervekst av grampositive organismer som genererer sekundære gallesyrer, dvs. DCA [230]. DCA kan fungere sammen med lipoteichoic acid for å aktivere TLR2 og deretter nedregulere antitumorimmunitet, og skape et mikromiljø som er gunstig for utviklingen av HCC [314,315]. Totalt sett ser det ut til at tarmmikrobiotametabolitter er potensielt pro-tumorigene for leveren.

7.6. Hjerte-og karsykdommer

Hjerte- og karsykdom (CVD) er sterkt knyttet til metabolsk syndrom, en tilstand som involverer et sett av sammenhengende sykdommer - hovedsakelig aterosklerose, NAFLD, hypertensjon og type II diabetes mellitus (TIIDM) - som oppstår fra kronisk lavgradig betennelse [316] . Mange celler med høy metabolsk aktivitet, som parenkymceller i leveren og bukspyttkjertelen, adipocytter og skjelettmyocytter, deltar i omfattende krysstale med immunceller. Enhver forstyrrelse av mikrobiomet har potensial til å endre vertens immunfunksjon og kan i forlengelsen ha evnen til å forårsake eller endre sykdomsprosesser i metabolsk aktivt vev. Anerkjennelsen av LPS og andre mikrobielle PAMPs av PRRs antas å være en nøkkeldriver i denne lavgradige inflammatoriske tilstanden [231]. Trimethylamine N-oxide (TMAO), en mikrobiell ko-metabolitt, er også kjent for å forårsake lavgradig betennelse gjennom NF-KB-signalering, inflammasomaktivering og økt produksjon av frie radikaler [317,318]. Videre fører TMAO til aterosklerose og dermed hjertesykdom ved å svekke kolesterolmetabolismen i makrofager og bidra til dannelsen av skumceller [319]. Faktisk er høyere serum-TMAO korrelert med økt risiko for aterosklerose, koronararteriesykdom, hjerneslag og vaskulær betennelse [232,233], og TMAO blir for tiden vurdert som en biomarkør for uønskede kardiovaskulære hendelser [320]. Nyere forskning har oppdaget fenylacetylglutamin (PAGln) som en mikrobiell metabolitt relatert til CVD via adrenerg reseptoraktivering og protrombotiske effekter [321,322]. Det er flere potensielle nye roller for PAGln i kardiovaskulær medisin, som å bli brukt som en diagnostisk markør eller til og med som en prediktor for respons på -blokkerterapi for CVD-pasienter [322].

7.7. Diabetes

Diabetes mellitus er en sykdom som er delt inn i to klasser: type I diabetes mellitus (TIDM) involverer autoimmun ødeleggelse av bukspyttkjerteløyceller, mens type II diabetes mellitus (TIIDM) involverer ervervet insulinufølsomhet. Selv om mye forskning som involverer mikrobiota og diabetes dreier seg om TIIDM og fedme, har det vist seg at økende SCFA-forbruk i kosten kan føre til endret mikrobiota og distinkte immunprofiler hos TIDM-pasienter [323]. Økende diett-SCFAer, som butyrat og acetat, ble også vist å fungere synergistisk for å gi beskyttelse mot autoreaktive T-cellepopulasjoner og TIDM hos mus [100]. Til sammenligning akselererte administrering av Parabacteroides distasonis utviklingen av T1DM i en musemodell, og dette var på grunn av avvikende immunresponser, inkludert forhøyede CD8+ T-celler og redusert Foxp3+ CD4+ Treg celler [324]. Merk at dysregulert gallesyremetabolisme ble funnet å være en potensiell disponerende faktor for øyautoimmunitet og type 1 diabetes [325]. Mikrobiomet og immunsystemet er begge sterkt involvert i patogenesen av TIIDM. Forgrenede aminosyrer produseres av Prevotella copri (P. copri) og Bacteroides vulgatus spp., og P. copri induserer direkte insulinresistens i musemodeller [326,327]. Uttømming av commensal A. muciniphila kompromitterer tarmbarrieren, noe som resulterer i translokasjon av endotoksin til blodet og påfølgende aktivering av CCR2+ monocytter. Dette resulterer i konvertering av pankreas B1a-celler til 4BL-celler, som frigjør inflammatoriske mediatorer og forårsaker reversibel eller irreversibel insulinresistens [328]. På den annen side har mikrobielle metabolitter, som linolsyre og dokosaheksaensyre, beskyttende effekter mot insulinresistens og TIIDM gjennom antiinflammatoriske effekter og forebygging av lipotoksisitet [329]. FMT har også vist seg å redusere fastende blodsukkernivåer og redusere insulinresistens hos mus med TIIDM [330]. Videre kan noen av de terapeutiske effektene av flere antidiabetiske legemidler delvis skyldes deres evne til å endre mikrobiotaen [331–333].

7.8. Hypertensjon

Flere studier har observert signifikant endrede mikrobiomsammensetninger mellom normotensive og hypertensive mus, selv om spesifikke mikrobielle profiler hos hypertensive mus er avhengig av hypertensjonsmodellen som brukes [334–337]. I angiotensin II-modellen for hypertensjon, beskyttet mangelen på mikrobiota i bakteriefrie mus mot hypertensjon delvis ved å redusere inflammatoriske cellepopulasjoner i blodet [338]. Likevel var bakteriefrie mus mer utsatt for nyreskade etter en kombinasjonsregime for angiotensin II og høysalt diett [339]. Videre reetablerte gjeninnføringen av mikrobiota til hypotensive bakteriefrie mus vaskulær kontraktilitet [340]. Generelt er mikrobiotasammensetningen forskjellig mellom hypertensive og normotensive dyr, og interessant nok kan kryssfostring av hypertensive valper med normotensive damer redusere blodtrykket i den førstnevnte gruppen [341]. I likhet med CVD har tarmmetabolitten TMAO også relevans for hypertensjon. En fersk studie oppdaget at TMAO forverret vasokonstriksjon via ROS i angiotensin II-induserte hypertensive mus [342]. På samme måte er høysaltindusert DC-aktivering assosiert med mikrobiell dysbiosemediert hypertensjon [343]. Til sammenligning er ketonlegemet -hydroksybutyrat redusert i høyt saltmatede hypertensive rotter; redning med -hydroksybutyrat-forløperen 1,3-butandiol reduserte blodtrykk og nyrebetennelse gjennom forebygging av NLRP3-mediert inflammasom [344]. Mens HSD andre steder har vist seg å redusere Lactobacillus spp. og induserer Th17-cellepopulasjoner, ser dette ut til å være gjennom en tydelig annen mekanisme [176].

7.9. Leddgikt

Patogenesen til revmatoid artritt (RA), en systemisk autoimmun sykdom som hovedsakelig kjennetegnes ved betennelse i ledd, blir mer forstått. RA er en multifaktoriell sykdom med flere identifiserte alleler og miljøfaktorer som gir økt mottakelighet for sykdommen. En potensielt viktig mikrobiell slekt i utviklingen av RA er Prevotella. Dette ble først identifisert i 2013 av Scher et al., som fant at pasienter med nyoppstått RA hadde signifikant økt forekomst av Prevotella spp., spesielt Prevotella copri, sammenlignet med friske kontroller [234]. Prevotella-populasjonen økte imidlertid ikke hos pasienter med kronisk RA [234]. Siden den gang har flere studier funnet ytterligere korrelasjoner mellom ulike Prevotella-arter og RA [345–347]. Det er imidlertid uklart om Prevotella spp. selv bidrar til patogenesen av RA, eller det immunologiske miljøet skapt av RA øker forekomsten av Prevotella i tarmen. Andre bemerkelsesverdige bakterieskifter i tarmmikrobiotaen for RA-pasienter inkluderer en oppblomstring i Proteobacteria, Clostridium cluster XlVa og Ruminococcus, som var korrelert med færre CD4+ T-celler og Treg-celler [348]. Ved å bruke K/BxN-modellen for autoimmun artritt, ble det funnet at SFB-mediert cytotoksisk T-lymfocytt-antigen-4 (CTLA-4) reduksjon forårsaket autoreaktive T-follikulære hjelpeceller [349 350]. Akkumuleringen av T-follikulære hjelpeceller og Th17-celler i leddgikt ser ut til å være aldersavhengig [351], noe som bidrar til å forklare hvorfor RA finnes mest i den eldre befolkningen. Interessant nok ser det imidlertid ut til at tarmmikrobiotaen hovedsakelig påvirker T-follikulære hjelpeceller, ikke Th17-celler, som bekreftet av antibiotikabehandling av K/BxN-autoimmun artrittmodell [352]. Merk at det nylig ble rapportert at kollagenindusert RA hos mus forårsaker avvik i døgnrytmemønstre i tarmmikrobiomet, noe som resulterer i redusert barriereintegritet på grunn av en endring i sirkulerende mikrobielle avledede faktorer, som tryptofanmetabolitter [353]. SCFA, spesielt butyrat, har blitt foreslått som et terapeutisk alternativ for RA. Butyrattilskudd ble funnet å fremme Treg-celler ved å hemme HDAC-ekspresjon, og det nedregulerte pro-inflammatoriske cytokingener i RA [354]. Butyrat lindret dessuten leddgikt ved direkte å indusere differensiering av funksjonelle follikulære Treg-celler in vitro ved å forbedre histonacetylering via HDAC-hemming [355]. Videre reduserte butyrat alvorlighetsgraden av leddgikt ved å øke nivåene av AhR-ligander, dvs. serotonin-avledet metabolitt 5-hydroksyindol-3-eddiksyre, der AhR-aktivering støttet regulatorisk B-cellefunksjon [356]. I tillegg til SCFA, ble også metabolittene LCA, DCA, isoLCA og 3-oxoLCA avledet av tarmmikrobiota nylig funnet å ha anti-artritteffekter. Spesifikt hemmet isoLCA og 3-oxoLCA Th17-differensiering og fremmet M2-makrofagpolarisering [357]. Disse effektene av sekundære gallesyrer kan synergis med Parabacteroides distasonis probiotisk tilskudd [357]. De nyfunne funnene av sekundære gallesyrer er monumentale og trenger ytterligere undersøkelser.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Allergiske sykdommer

Allergi oppstår når immunsystemet blir hypersensibilisert for ikke-patogene fremmede antigener. Vanlige overfølsomheter inkluderer allergisk rhinitt, matallergi, eksem, atopisk dermatitt og astma. Flere faktorer som er ansvarlige for utviklingen av allergier, som redusert mikrobiell eksponering, keisersnitt, kosthold og antibiotikabruk er sterkt knyttet til endringer i tarmmikrobiomsammensetningen [358–361]. Tarmmikrobiota dysbiose øker på sin side risikoen for allergier, spesielt matallergier [235,236]. Dysbiose indusert av antibiotikabruk er tilstrekkelig til å øke allergiske symptomer, heve tarmbetennelse og forstyrre tarmslimhinnen i sensibiliserte mus [362]. Et fettrikt kosthold har generelt effekter som ligner på antibiotika, forårsaker tarmmikrobiota dysbiose og øker deretter risikoen for matallergier [363]. Endringer i sammensetningen av tarmmikrobiota umiddelbart etter fødselen, når mikrobiomet fortsatt er etablert, ser ut til å ha spesielt stor innvirkning på utviklingen av allergiske sykdommer senere i livet [364]. Merk at den vaginale mikrobiotaen også kan reflektere allergirisiko, der Lactobacillus-dominerte vaginale mikrobiota-klynger var relatert til spedbarns serum IgE-status ved 1 års alder [365]. Flere studier forsterker konseptet om at dysbiose er sterkt knyttet til allergiske sykdommer, spesielt astma. Personer med atopisk astma har signifikant høyere fekale nivåer av Lactobacillus og E. coli sammenlignet med friske individer [366]. Når det gjelder mikrobiotametabolitter, er 12,13-diHOME (en relativt ukarakterisert linolsyre) ofte funnet hos nyfødte med høy risiko for astma [367]. Det ble nylig funnet at den bakterielle epoksidhydrolasen, som produserer 12,13-diHOME, også er høyere i konsentrasjon under lungebetennelse, og 12,13-diHOME-reduserte Treg-celler i lungen [368,369]. Til sammenligning var AhR-liganden tetraklordibenzo-p-dioksin i stand til å dempe overfølsomhet av forsinket type ved å indusere Treg-celler, undertrykke Th17-celler og reversere tarmmikrobiota-dysbiose [370]. På samme måte hadde individer med høyere fekal SCFA, som butyrat og propionat, tidlig i livet markant redusert risiko for utvikling av astma og atopi [371]. Av potensiell terapeutisk verdi kan SCFA-tilskudd modulere T-celler og DC-er for å lindre astma [372]. Tilsvarende ble mors tilskudd med kostfiber eller acetat vist å beskytte nyfødte mot astma ved å fremme acetylering av Foxp3-genet [373]. Kostfiberfôring ga også beskyttelse mot matallergener via retinal dehydrogenaseaktivitet i CD{30}} DC-er [374]. Det er verdt å merke seg at kostfiberen inulin nylig ble funnet å fremme allergen- og helminth-indusert type 2-betennelse, og dette var gallesyreavhengig [375]. Totalt sett ser det ut til at påvirkningen av tarmmikrobiota på allergier er sterkt regulert av metabolitter, men hvert mikrobielt produkt har uavhengige effekter som enten kan fremme eller redusere overfølsomhet.

7.11. Psykiatriske lidelser: tarm-hjerneaksen

Den nevnte informasjonen beskriver tarmmikrobiotaen for å påvirke både intra- og ekstraintestinale sykdommer. Et annet organ som tarmmikrobiotaen kan påvirke er hjernen der en "stresset tarm" blir mer anerkjent som en patologisk enhet i flere nevrologiske lidelser. For premature spedbarn med umoden tarmmikrobiota, er Klebsiella-overvekst svært prediktiv for hjerneskade og er assosiert med en pro-inflammatorisk immunologisk tone [376]. Parkinsons sykdom er preget av en akkumulering av alfa-synuklein i tarmen, og pasienter lider ofte av lekk tarm på grunn av mikrobiota dysbiose med høyere populasjoner av Prevotellaceae [13]. Disse symptomene kan reverseres ved å administrere probiotika [377,378]. Nylig har ideen om at mikrobiota former mental helse begynt å få gjennomslag. Taksonomiske og metabolske signaturer har blitt foreslått som en biomarkør for å stratifisere alvorlig depressiv lidelse i milde, moderate og alvorlige symptomkategorier [379]. Flere studier som studerer forskjeller i mikrobiota mellom de som er mentalt friske og de med psykiske lidelser, som angst og/eller depresjon, har antydet at mikrobiell kolonisering før og etter fødselen spiller en stor rolle senere i livet. For eksempel kan maternell stress indusere unormal nevroutvikling hos avkommet, som har vært preget av en betydelig reduksjon av Bifidobacterium spp. [380]. Dessuten har nyfødte født med keisersnitt, i motsetning til vaginal fødsel, større risiko for å utvikle psykose senere i livet [377,381]. Imponerende nok kan oksytocinbehandling tidlig i livet minimere atferdssvikt sett hos keisersnitt-leverte valper [382]. En cocktail av bredspektrede, tarm-mikrobiota-utarmende antibiotika, spesielt på postnatale og avvenningsstadier, kan forårsake langvarige effekter av angstrelaterte atferdsutfall inn i ungdomsårene og voksenlivet [383]. En nylig elegant studie av Li et al. avgrenset at spedbarns eksponering for antibiotika resulterte i angst- og depresjonslignende atferd og hukommelsessvikt som var samtidig med et økt inflammatorisk miljø; lignende funn ble sett etter langvarig antibiotikabehandling på ungdoms- og voksenstadiet hos mus [384]. Tidlig forstyrrelse av tarmmikrobiotaen kan også forårsake kjønnsspesifikk angstlignende atferd, der LPS-behandling hos Wistar-rotter resulterte i mindre sosial interaksjon hos menn sammenlignet med hunnene, som hadde en økning i sosial atferd [385]. Det er bemerkelsesverdig at FMT fra et "aldret mikrobiom" til bakteriefrie mus reduserte SCFA, og dette var assosiert med kognitiv nedgang [386]. Tarmmikrobiota-immunitet-hjerneaksen er fortsatt i sin begynnelse og krever undersøkelser for å etablere mekanismer involvert i immunregulering som er ansvarlig for atferdsavvik og nevrologiske lidelser. Det må imidlertid understrekes å se på andre mikroorganismer i tillegg til bakterier fordi slimhinnesopp ble funnet å fremme sosial atferd gjennom komplementære Th17-immunmekanismer [387].

8. Forholdet mellom tarmmikrobiota og deres metabolitter i immunterapi

For tiden inkluderer frontlinjeimmunterapibehandlinger T-celler (sjekkpunkthemmere, costimulerende reseptoragonister), T-cellemodifikasjon, adoptiv T-celleoverføring, autologe cytokininduserte drepeceller, kimær antigenreseptorterapi, cytokiner, onkolytiske virus og vaksiner [388,389]. De siste årene har immunterapi basert på bruk av immunkontrollpunkthemmere (ICI), inkludert antistoffer mot CTLA-4, programmert celledødsprotein 1 (PD-1) og programmert dødsligand 1 (PD-L1) ), har blitt godkjent som første- eller andrelinjebehandling i en rekke svulster [390]. Spesielt ICI-er som retter seg mot PD-1 og dens ligand PD-L1 har blitt godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av 10 forskjellige krefttyper [391]. Nyere studier tyder på at tarmmikrobiota kan være en betydelig determinant for responsen på kreftimmunterapi i noen prekliniske og kliniske studier [392–394]. Matson et al. viste at Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens og Enterococcus faecium har høyere overflod hos pasienter som responderer på PD-1-hemmere [395]. Flere studier har funnet signifikante forskjeller i mikrobiomene til respondere kontra ikke-respondere på PD-1-hemmere, inkludert økninger i Faecalibacterium, Ruminococcus og Akkermansia hos respondere og økninger i Bacteroides hos ikke-responderere [392,396,397]. I tillegg resulterte anti-PD-1-behandling for leverkreftpasienter i økt forekomst av Faecalibacterium og bedre progresjonsfri overlevelse [398]. Ytterligere studier har videre vist at sammensetningen av tarmbakterier kan påvirke metabolismen av visse immunterapeutiske legemidler. Fekal overføring fra PD-1-behandlede responderende pasienter til bakteriefrie mus forbedret T-celleresponser og forbedret effektiviteten av PD-1-hemmerterapi [395]. Inosin, som produseres av Bifidobacterium pseudolongum og Akkermansia muciniphila, fremmet også anti-CTLA-4- og anti-PD-L1-terapi ved å aktivere T-celler [213]. Til sammenligning viser en fersk studie av Coutzac et al. viste at butyrat og propionat begrenset effekten av CTLA-4-hemmere, som var assosiert med en høyere Treg-populasjon og lavere overlevelse [399]. Merk at en nylig isolert probiotisk Lactobacillus-stamme (L. paracasei sh2020) fremmet anti-PD-1-effekter i CRC-tumorbærende mus ved å oppregulere uttrykket av CXCL10 i svulstene og deretter forbedre CD8+ T celle rekruttering [400]. Bemerkelsesverdig nok oppsto disse antitumoreffektene selv i nærvær av tarmmikrobiota dysbiose. Disse prekliniske og kliniske bevisene støtter fortsatt undersøkelse for å bestemme kravet til tarmmikrobiota for å gi maksimal effekt av immunterapier (figur 3). Dette inkluderer muligens bruk av tarmmikrobiotaen for å begrense negative bivirkninger fra immunterapier, slik som ICI-relatert kardiotoksisitet. Chen et al. elegant beskrevet PD-1/PD-L1-hemmer for å utarme Prevotellaceae- og Rikenellaceae-mikrobiotapopulasjonene, redusere butyratnivåer og fremme pro-inflammatorisk makrofag M1-polarisering via nedregulering av PPAR -CYP4 × 1-aksen [401]. Av terapeutisk relevans, lindret Prevotella loescheii-rekolonisering og butyrattilskudd PD-1/PD-L1-hemmerrelatert kardiotoksisitet [401]. Siden immunkontrollpunkter ofte er heterogene og ikke vedvarende, noe som kan resultere i lavere behandlingsresponsrate, medikamentresistens og bivirkninger [402–404], kan tarmmikrobiota-målrettede terapier være essensielle hjelpestoffer (figur 3). De nåværende godkjente og tilgjengelige IBD-terapiene er anti-TNF-midler, antiintegrinmidler, anti- 7 monoklonale antistoffer og Janus kinase (JAK)-hemmere. JAK-hemmere (f.eks. baricitinib) var vellykkede med å gjenopprette insulinsignalering og forbedre myosteatose etter fôring med høyt fett- og høyt sukkerinnhold, men de reverserte ikke diettinduserte endringer i tarmmikrobiotaen hos mus [405]. Anti-TNF-hemmere har forbedret kliniske resultater i både CD og UC, men de krever fortsatt mer randomiserte kliniske studier [402]. Det er imidlertid bemerkelsesverdig at FMT nylig ble funnet å være en potensiell alternativ terapi for CD-pasienter med tidligere tap av respons eller intoleranse mot anti-TNF-terapi (dvs. infliximab) [406]. Imponerende nok fremmet den probiotiske Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 infliksimab-effekt i en musekolittmodell ved å redusere mengden av opportunistiske patogener, dvs. Enterococcus og Pseudomonas, og øke sekundære gallesyrer [407]. En annen nylig studie fant på samme måte at både anti-TNF og anti-IL-12/23-terapier endret tarmmikrobiotaen for å favorisere mikrobielle arter som er i stand til sekundær gallesyreproduksjon [408]. Økningen i sekundære gallesyrer kan skyldes anti-TNF-behandling som fremmer oppblomstringen av Clostridia spp. som en del av restaureringen av tarmmikrobiota [409]. Gallesyrer anses å være en potensiell metabolsk biomarkør for anti-TNF-terapirespons [410], men mer forskning er nødvendig for å avgjøre om gallesyrer forbedrer immunterapieffektiviteten (Figur 3). Det er et hint om at sekundære gallesyrer kan være fordelaktige når man vurderer bevisene for UDCA-behandling for å forhindre gjentakelse av CRC ved å hemme NF-KB-signalering [411,412]. Dessuten ble UDCA funnet å synergi med anti-PD1-effekter for å hemme kreftprogresjon hos tumorbærende mus [413]. Totalt sett ser det ut til at tarmmikrobiotaen kan utnyttes som både en biomarkør og terapeutisk mål for å forbedre immunterapiresponsen.

Figur 3. Modifisering av mengden av tarmmikrobiotapopulasjonen kan påvirke resultatene av immunterapi. Et sunt tarmmikrobiom kan øke biotilgjengeligheten og effekten av legemidler i verten. Dysbiose, forårsaket av flere avbildede faktorer, kan redusere effekten av de terapeutiske legemidlene, noe som fører til dårlige terapeutiske resultater. Modifisering av tarmmikrobiota kan øke effektiviteten til visse immunterapeutiske legemidler, som anti-PD-1-antistoffer, anti-PD-L1-antistoffer og anti-CTL4-antistoffbehandlinger. Tarmmikrobiota kan endres ved tilskudd med antibiotika, probiotika, prebiotika, sekundære gallesyrer, kortkjedede fettsyrer (f.eks. butyrat), inosin eller transplantasjon av avføring.

9. Løfter, utfordringer og risikoer i immun-mikrobiomforskning

Samspillet mellom mikrobiota og immunsystem og deres innvirkning på sykdommer, inkludert IBD, autoimmun leddgikt og kreft, er utrolig komplekst. Ett lag av kompleksitet inkluderer utfordringen med å vise den nøyaktige implikasjonen av en bestemt enkelt eller gruppe bakterier i utbruddet av sykdom eller generell vertsfysiologi. Kolonisering av mikrober til bakteriefrie modeller er en relevant strategi for å bedre forstå de potensielle effektene av tarmmikroorganismer i vertshelse og sykdom [414]. Imidlertid er tarmmikrobiotaen mye mer enn bare noen få utvalgte arter. Det er en sterk dynamikk i mikrobiommiljøet, der arter enten utelukker hverandre eller konkurrerer om ressurser, og mange mikrober er avhengige av hverandre for vekst [415]. Et annet lag av kompleksitet inkluderer andre interagerende genetiske og miljømessige faktorer, som kosthold, røyking, narkotika og medisiner (figur 2). Dette inkluderer forskjeller i mikrobiota (og potensielt immunresponser) mellom urbane og landlige områder for individer [416]. Til tross for det er observasjoner sett i gnagermodeller ikke alltid oversettelige til mennesker. Det kan generelt slås fast at mennesker og andre pattedyr lever i et "skitnere" miljø sammenlignet med forskningsgnagere som lever i spesifikke patogenfrie miljøer. Derfor kan renheten til miljøet, som reflekterer hygienehypotesen, påvirke mikrobiotasammensetningen og sykdomsmottakelighet. Denne forestillingen støttes av det nylige funnet at befruktede mus (dyr som kontinuerlig ble eksponert for et husdyrhold-lignende miljø) hadde en mer stabil tarmmikrobiota og forble resistente mot mutagen- og kolitt-indusert neoplasi sammenlignet med hygienisk fødte mus [417].

Flere studier med fokus på mikrobiom-immunitetsforskning har brukt 16S rRNA-sekvensering for å karakterisere mikrobiomet, men denne metoden har begrensninger ved at den med hell kan identifisere slekter, men ikke kan gi distinksjoner på artsnivå [418]. Derfor, for å oppnå en mer inkluderende studie av mikrobiomer, er det tilrådelig at metagenomikk må kombineres med andre -omics-tilnærminger [419]. Senest har metatranskriptomikk og metabolomikk raskt blitt viktige for mikrobiomstudier. Metagenomikk genererer den taksonomiske profilen til prøven, metatranskriptomikk oppnår en funksjonell profil, og metabolomikk fullfører skildringen ved å bestemme hvilke biprodukter som frigjøres av mikrobiotaen i miljøet [419]. Selv om hver av disse -omics-tilnærmingene gir verdifull informasjon i seg selv, antydes det at et mer fullstendig bilde kommer fra kombinert -omics. En viktig fordel med disse -omics-tilnærmingene er at råfilene kan deponeres i databaser og deretter utvinnes for analyse av andre forskningsgrupper. En begrensning som kan oppstå når man bruker maskinlæring for å sammenligne flere databaser er ujevnheten i utvalgsstørrelsen [420]. Dessuten kan -omics-resultater betraktes som studiespesifikke, da det kan være vanskelig å finne overlappende mønstre av endringer i tarmmikrobiota mellom forskning og/eller kliniske studier. Dette er fordi tarmmikrobiotaen (pluss deres metabolitter) og sykdomsmottakelighet kan variere hos mennesker avhengig av deres geografiske opprinnelse [421], og til og med bakteriesammensetningen i vanlige laboratoriegnagere kan være forskjellig blant forskningsanlegg og leverandører [422]. Totalt sett fremmer -omics sikkert det biomedisinske feltet for å identifisere potensielle diagnostiske og terapeutiske mål, men det er fortsatt noen begrensninger å overvinne.

10. Konklusjoner

Oppsummert er vertens immunsystem og tarmmikrobiomet sterkt avhengige av hverandre for normal funksjon og velvære til verten (oppsummert i Graphical Abstract). Denne gjennomgangen dekket nye funn, inkludert hvordan fosterets immunforsvar er miljøavhengig av mors mikrobiota (sunn vs. dysbiose eller stresset). Nye mekanistiske veier har blitt diskutert, slik som SCFA og sekundære gallesyrer som modulerer tarmhomeostase ved å indusere Treg-celler og IL-10-sekresjon (figur 1A, B). Gjennom gjennomgangen ble butyrat og dets forløper kostfiber gjentatte ganger nevnt for å påvirke immunresponser og fungere som potensielle terapeutiske midler for mange sykdommer, men noen bevis tyder på at deres kliniske praksis kan trenge å være sykdomskontekstualisert. Til sammenligning ser probiotika og FMT ut til å være mer lovende når det gjelder å gjenopprette eubiotika av tarmmikrobiotika og lindre inflammatoriske sykdommer. Dessuten ser tarmmikrobiota ut til å være et relevant mål for å forbedre dagens immunterapi og redusere deres negative bivirkninger (figur 3). Vi diskuterte også dagens utfordringer innen mikrobiomforskning, som i hovedsak er forankret i genetiske og miljømessige faktorer (Figur 2), som gjør hver mikrobiota unik blant mennesker og når man sammenligner artsmodeller. Vi hevder at nyere utvikling innen multi-omics-metoder, inkludert epigenomics, meta-genomics, meta-proteomics, metabolomics, culturomics og single-omics transcriptomics, vil belyse interaksjoner mellom tarmmikrobiomet og immunsystemet i helse og sykdom [423] . Som sådan vil det være spennende å forutsi de 'spesifikke' vertsimmunresponsene basert på tarmmikrobiomprofiler, som vil støtte utviklingen av 'personlig tilpasset mikrobiom-målrettet' terapi for immunologiske sykdommer.

Referanser

1. Donne, J. No Man Is an Island; Illustrert av Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, Storbritannia, 1975.

2. Beam, A.; Clinger, E.; Hao, L. Effekt av kosthold og kostholdskomponenter på sammensetningen av tarmmikrobiotaen. Næringsstoffer 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW The Healthy Microbiome-What is the Definition of a Healthy Gut Microbiome? Gastroenterology 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Rollen til tarmmikrobiotaen i ernæring og helse. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Bull, MJ; Plummer, NT Del 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. Integr. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Sacks, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Snekker, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Multisociety Consensus Quality Improvement Revided Consensus Statement for endovaskulær terapi av akutt iskemisk hjerneslag. Int. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]

7. Matijasic, M.; Mestrovic, T.; Paljetak, HC; Peric, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Tarmmikrobiota utover bakterier-mykobiom, virome, arkeomer og eukaryote parasitter i IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS En historie om lever- og tarmmikrober: Hvordan påvirker tarmfloraen leversykdom? En gjennomgang av litteraturen. Er. J. Physiol. Mage-tarm. Lever Physiol. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa, EZ Menneskelig tarmmikrobiota/mikrobiom i helse og sykdommer: En gjennomgang. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Presisjonsernæring og mikrobiomet, del I: Vitenskapens nåværende tilstand. Næringsstoffer 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adak, A.; Khan, MR Et innblikk i tarmmikrobiota og dens funksjoner. Celle. Mol. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]

12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Hvordan kolonisering av mikrobiota tidlig i livet former immunsystemet. Science 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Snakker du med meg? Sier det enteriske nervesystemet (ENS) til mikroben. Hvordan tarmmikrober samhandler med ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. Cho, Y.; Shore, SA fedme, astma og mikrobiomet. Fysiologi 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Introduksjon til immunsystemet. Metoder Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, ​​S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; et al. Rollene til nøytrofiler i cytokinstormer. Virus 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Leveringsmodus former oppkjøpet og strukturen til den opprinnelige mikrobiotaen på tvers av flere kroppshabitater hos nyfødte. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; et al. Leveringsmodus påvirker stabiliteten til tidlig spedbarns tarmmikrobiota. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]

19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatalt miljø former mikrobiotakolonisering og spedbarnsvekst: Påvirkning på vertsrespons og tarmfunksjon. Microbiome 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; et al. Fôringsmodus påvirker dynamiske tarmmikrobiotasignaturer og påvirker mottakelighet for anti-CD3 mAb-indusert tarmskade hos neonatale mus. Er. J. Physiol. Mage-tarm. Lever Physiol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; et al. Fødselsmodus er assosiert med de tidligste stamme-overførte tarmmikrobiomfunksjonene og immunstimulerende potensial. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Neonatale mikrobiota-epiteliale interaksjoner som påvirker infeksjon. Front. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Mikrobiell kolonisering fra fosteret til tidlig barndom - En omfattende gjennomgang. Front. Celle. Infisere. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Levedyktig bakteriell kolonisering er svært begrenset i den menneskelige tarmen in utero. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]

25. Li, Y.; Tanntaker, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; et al. I utero huser menneskelig tarm et unikt metabolom, inkludert bakterielle metabolitter. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Den tidlige livsopplæringen av immunsystemet: mødre, mikrober og (glippede) muligheter. Gut Microbes 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integritet av tarmbarrieren: Involvering av epitelceller og mikrobiota-et gjensidig forhold. Dyr 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Den umodne tarmbarrieren og dens betydning for å etablere immunitet hos nyfødte pattedyr. Front. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]

29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; et al. Neonatal tarmkolonisering av Bifidobacterium er assosiert med høyere cytokinresponser i barndommen. Gut Microbes 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrik, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; et al. Bifidobakterie-mediert immunsystem preger tidlig i livet. Celle 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]

31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Forbigående effekt av spedbarnsformeltilskudd på tarmmikrobiotaen. Næringsstoffer 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. En avvenningsreaksjon mot mikrobiota er nødvendig for motstand mot immunopatologier hos voksne. Immunitet 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Langtidseffekter av antibiotikaeksponering tidlig i livet på motstand mot påfølgende bakterieinfeksjon. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Intestinalt mikrobiell mangfold under kolonisering i tidlig liv former langsiktige IgE-nivåer. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Tarmmikrobiota og mukosal homeostase: kolonisert ved fødsel eller voksen alder, spiller det noen rolle? Tarmmikrober 2013, 4, 118–124. [CrossRef]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Mikrobiota-immun interaksjon i patogenesen av tarm-avledet infeksjon. Front. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]

37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucindynamikk og enteriske patogener. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]

38. Mogensen, TH Patogengjenkjenning og inflammatorisk signalering i medfødt immunforsvar. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metabolitter: Dechiffrering av det molekylære språket mellom DC-er og deres miljø. Semin. Immunopatol. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]

40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Dysbiose og immunsystemet. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]

41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Tynntarmens mikrobiota blir selektivt oppslukt av fagocytter fra Lamina Propria og Peyer0s patcher. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Svært tidlig eksponering for mikrobiota-indusert TNF driver modningen av neonatal pre-cDC1. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Immunologiske aspekter av tarmslim og slim. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Medfødt immuncellerespons på vert-parasitt-interaksjon i et mikrofysiologisk system av menneskelig tarmvev. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spits, H. Biologien til medfødte lymfoide celler. Natur 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Kritisk syke pasienter viser stor mellommenneskelig variasjon i dysregulering av tarmmikrobiota: En pilotstudie. Intensiv Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]

47. Fournier, BM; Parkos, CA Rollen til nøytrofiler under tarmbetennelse. Slimhinneimmunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 opprettholder intestinal homeostase ved å undertrykke JAK2/STAT3-signalering og S100a8/9-produksjon i nøytrofiler. Celledød Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]

49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH Utløsende reseptor uttrykt på myeloide celler-1 agonist regulerer intestinal betennelse via Cd177(+) nøytrofiler. Front. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherent-invasiv Escherichia coli forverrer antibiotika-assosiert intestinal dysbiose og aktivering av nøytrofil ekstracellulær felle. Inflamm. Tarm Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]

51. Delano, MJ; Ward, PA Immunsystemets rolle i sepsisprogresjon, oppløsning og langsiktig resultat. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]

52. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Vanlige og eksklusive trekk ved intestinale intraepiteliale gammadelta T-celler og andre gammadelta T-celleundergrupper. Immunohorizons 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X.; Benjamin, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; et al. Gammadelta intraepiteliale lymfocytter er essensielle mediatorer av vertsmikrobiell homeostase ved tarmslimhinneoverflaten. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T-celler kobler medfødte og adaptive immunresponser. Chem. Immunol. Allergy 2005, 86, 151–183. [CrossRef]

55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Antigen-presenterende humane gammadelta T-celler fremmer intestinal CD4(+) T-celleuttrykk av IL-22 og slimhinnefrigjøring av kalprotektin. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Fosfolipidmetabolitter i tarmmikrobiotaen fremmer hypoksi-indusert tarmskade via CD1d-avhengige gamma delta T-celler. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Intestinale medfødte immunceller i tarmhomeostase og immunovervåking. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; et al. Spesifikk MAIT-celleadferd blant medfødte T-lymfocytter hos kritisk syke pasienter med alvorlige infeksjoner. Intensiv Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Balesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Association of gamma delta T-celler med sykdomsgrad og dødelighet hos septiske pasienter. Clin. Vaksine Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]

60. Noble, A.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Carding, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Endret immunitet mot mikrobiota, B-celleaktivering og utarmet gamma-delta/resident minne T-celler i tykktarmskreft. Cancer Immunol. Immunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]

61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Regionale variasjoner i distribusjonene av tynntarms intraepiteliale lymfocytter i bakteriefrie og spesifikke patogenfrie mus. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN CD4(+) T-cellehjelp forsterker medfødte signaler for primær CD8(+) T-celleimmunitet. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendrittiske celler presenterer selektivt MHC klasse I-begrensede ikke-cytolytiske virale og intracellulære bakterielle antigener in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi-eksponering fremkaller ex vivo celletypespesifikke epigenetiske endringer i humane tarmceller. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; et al. Forbedring av slimhinneimmunitet ved forbigående utarming av mikrobiota. Nat. Commun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; ten Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Antigenspesifikke B-celler reaktiverer en effektiv cytotoksisk T-cellerespons mot fagocytert Salmonella gjennom krysspresentasjon. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, A.; Huang, L.; Singer, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; et al. Stamlignende intestinale Th17-celler gir opphav til patogene effektor-T-celler under autoimmunitet. Cell 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; et al. Tarmen inneholder funksjonelt distinkte homeostatiske vevsresidente og inflammatoriske Th17-celler. Immunitet 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; et al. Induksjon av intestinale Th17-celler av segmenterte filamentøse bakterier. Cell 2009, 139, 485–498. [CrossRef]

70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pasman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; et al. Identifisering av arter av symbiontbakterier fra menneskets tarm som alene kan indusere intestinale Th17-celler i mus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorshko, O.; Kurakake, R.; et al. Redundant cytokinbehov for intestinal mikrobiota-indusert Th17-celledifferensiering i drenerende lymfeknuter. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Strykejern, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Bakteriell kolonisering og TH17-immunitet er formet av intestinal sialylering hos neonatale mus. Glycobiology 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

73. Alexander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Menneskelig tarmbakteriell metabolisme driver Th17-aktivering og kolitt. Cell Host Microbe 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum driver et pro-inflammatorisk intestinalt mikromiljø gjennom metabolittreseptoravhengig modulering av IL-17-uttrykk. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire styrker immuntoleranse ved å lede autoreaktive T-celler inn i den regulatoriske T-cellelinjen. Immunitet 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]

76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Immuntoleranse. Regulatoriske T-celler generert tidlig i livet spiller en tydelig rolle i å opprettholde selvtoleranse. Science 2015, 348, 589–594. [CrossRef]