Symfoni av nanomaterialer og immunterapi basert på kreftimmunitetssyklusen

Abstrakt

Immunsystemet er involvert i initiering og progresjon av kreft. Forskning på kreft og immunitet har bidratt til utviklingen av flere klinisk vellykkede immunterapier. Disse immunterapiene virker ofte på ett enkelt trinn i kreftimmunitetssyklusen. De siste årene har oppdagelsen av nye nanomaterialer dramatisk utvidet funksjonene og potensielle anvendelser av nanomaterialer. I tillegg til å fungere som plattformer for medikamentlevering, kan noen nanomaterialer indusere immunogen celledød (ICD) av kreftceller eller regulere profilen og styrken til immunresponsen som immunmodulatorer. Basert på deres allsidighet, kan nanomaterialer tjene som en integrert plattform for flere medikamenter eller terapeutiske strategier, og samtidig målrette mot flere trinn i kreftimmunitetssyklusen for å forbedre resultatet av immunresponsen mot kreft. For å illustrere de kritiske rollene til nanomaterialer i kreftimmunterapier basert på kreftimmunitetssyklusen, vil denne anmeldelsen omfattende beskrive krysstalen mellom immunsystemet og kreft, og nåværende anvendelser av nanomaterialer, inkludert medikamentbærere, ICD-induktorer og immunmodulatorer. Dessuten vil denne gjennomgangen gi en detaljert diskusjon av kunnskapen om utvikling av kombinasjonskreftimmunterapier basert på kreftimmunitetssyklusen, i håp om å maksimere effektiviteten til disse behandlingene assistert av nanomaterialer.

cistanche supplement fordeler-øke immunitet

1. Introduksjon

Kreft, en av de mest dødelige sykdommene, truer livet til rundt 20 millioner mennesker over hele verden for tiden1. Tradisjonelt har kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling vært de viktigste terapeutiske midler for pasienter med kreft. Systemisk toksisitet, tilbakefall av kreft og metastaser påvirker imidlertid pasientenes prognose2. Etter hvert som vår forståelse av samspillet mellom onkologi og immunologi har økt, har det blitt mulig å utnytte pasientenes immunsystem for å forsvare seg mot kreft. Kreftimmunterapier som kan indusere immunologisk hukommelse har vist en varig hemmende effekt på kreftvekst, tilbakefall og metastaser3. Kreftimmunterapier, som immunkontrollpunktblokkade (ICB)4e7 og kimær antigenreseptor T (CAR-T)8e10-celleterapi, har forbedret total overlevelse hos en undergruppe av pasienter, spesielt hos de med hematologisk kreft. Imidlertid induserer disse behandlingene begrensede responser i solide svulster11 og er assosiert med systemisk betennelse12. Etter den kliniske suksessen til ICB- og CAR-T-terapi, har en rekke immunterapeutiske midler og kombinatoriske strategier blitt utviklet. Immunterapi redefinerer kreftterapi og er ikke begrenset til behandling av in situ eller eksisterende kreft. Imidlertid begrenser ufullstendig immunologisk kunnskap samt tekniske begrensninger fortsatt utviklingen av mer effektive kreftimmunterapier. Nye immunologiske mål, medikamentleveringsmetoder og synergistiske terapier vil sannsynligvis føre til gjennombrudd innen kreftimmunterapi.

Nylig har oppdagelser innen kreftimmunologi utvidet horisonten til kreftimmunterapi. Neoantigener, avledet fra mutasjoner som oppstår under den raske spredningen av kreftceller, øker signifikant immunogenisiteten til tumorantigener13. Neoantigen vaksiner har vist seg å aktivere cytotoksiske T (CD8þ T) celler14. I tillegg er en høy kreftmutasjonsbyrde en viktig prognostisk indikator på kreftimmunterapi15,16. Under ICB-terapi er mengden av tumorinfiltrerende CD8þ T-celler direkte knyttet til den terapeutiske effekten17. "Varme svulster", med høyere antall infiltrerende CD8þ T-celler mot tumorantigener, gir en større respons på ICB-terapi18. I tillegg til å aktivere en immunrespons mot kreftceller, er også regulering av det tumorimmundempende mikromiljøet nødvendig. Ulike cytokiner og immunceller er involvert i utvikling og vedlikehold av tumorimmunsuppressive mikromiljøer. Disse inkluderer interleukin (IL)-10, transformerende vekstfaktor (TGF)-b, immunkontrollpunkter overuttrykt på overflaten av kreftceller, regulatoriske T-celler (Treg) og tumorassosierte makrofager av typen M2- (TAMs)19. Nylig har kreftimmunitetssyklusen som beskriver samspillet mellom kreftvev og immunsystemet kommet opp, og dette konseptet blir stadig oppdatert og forbedret. Kreftimmunsyklusen beskriver prosessen med hvordan tumorantigener som frigjøres fra skadede kreftceller fanges opp av APC-celler og primes til CD8þ T-celler, og hvordan CD8þ T-celler infiltrerer inn i kreftvev og dreper kreftceller. For kreftimmunterapi bør hvert trinn i kreftimmunitetssyklusen vurderes godt. Dessuten er optimering av den tidsmessige og romlige aktiveringen av immunresponsen grunnlaget for å oppnå en sikker og langvarig antikrefteffekt20.

Kreftimmunterapi administreres generelt systemisk for å sikre at den når alle potensielle svulster. Dette kan imidlertid være ledsaget av alvorlige immunrelaterte bivirkninger, som kolitt, diaré og endokrinopati23,24. Derfor er målretting og spesifikt aktivering av kreftrelaterte immunceller avgjørende.

På grunn av den samordnede innsatsen fra klinikere, biologer, kjemikere og materialvitere, spiller nanomaterialer nå viktige og mangfoldige roller i kreftimmunterapi25e28. Nanomaterialer kan berikes i kreftvev sammenlignet med frie småmolekylære legemidler, som kalles en forbedret permeabilitets- og retensjonseffekt (EPR)29. EPR-effekten ble opprinnelig antatt å være et resultat av den hyperpermeable tumorvaskulaturen og svekket lymfedrenasje30. Nyere rapporter har antydet at de fleste nanomaterialer kommer inn i tumorvev via aktive transendoteliale veier31,32. En mer detaljert studie av mekanismen til EPR vil gjøre det mulig å optimalisere nanomaterialer for mer effektiv berikelse i kreftvev. Som en ideell plattform kan nanomaterialer integrere flere medikamenter for kombinasjons- eller synergistiske behandlingsstrategier33,34, i mellomtiden har en del av dem sin funksjonalitet, inkludert fototermisk35, fotodynamisk36 og magnetisk responsevne37. I tillegg kan noen nanomaterialer stimulere immunsystemet, delvis ved å indusere antigenopptak og presentasjon av APCs38. Disse egenskapene til nanomaterialer gjør det mulig å aktivere flere trinn i kreftimmunitetssyklusen samtidig med romlig og tidsmessig nøyaktighet, noe som hjelper til med å kontrollere immunrelaterte uønskede hendelser og effektivt forsterker immunresponsen mot kreft ved å synergistisk aktivere forskjellige stadier av immunprosessen. Nåværende anvendelser av nanomaterialer i kreftimmunterapi inkluderer bruk som medikamentbærere (levering av apoptoseinduser, immunostimulanter, fototermiske eller fotodynamiske molekyler, ICB-antistoffer), funksjonelle materialer (induksjon av fototermiske eller fotodynamiske prosesser) og immunmodulatorer. Denne gjennomgangen oppsummerte immunmekanismene og kunnskapen om kreftimmunitetssyklusen, og diskuterte i detalj bruken av nanomaterialer for å fremme kreftimmunterapier basert på kreftimmunitetssyklusen. Til slutt håper vi å identifisere et gjennombrudd for ytterligere å fremme kombinasjonen og anvendelsen av nanomaterialer i kreftimmunterapi.

2. Spill mellom kreft og immunitet

Kreftimmunterapi er et komplisert tverrfaglig felt, som involverer interaksjon og krysstale mellom svulster og immunsystemet på ulike stadier av kreftutvikling. Det ble opprinnelig antatt at det ikke var noen klar sammenheng mellom immunprosesser og kreftutvikling. I løpet av de siste tiårene har en økende mengde bevis blitt publisert for å støtte involvering av immunprosesser i kreft39,40. I tillegg har kreft vist seg å påvirke immunprosesser og føre til immunflukt eller immunundertrykkelse41. Basert på disse oppdagelsene har en rekke studier fokusert på å aktivere pasientenes immunsystem eller ta i bruk kraftige immunceller for å overvåke, hemme og reversere kreftvekst. Imidlertid kan effekten av kreftimmunterapi mot en enkelt komponent av immunprosessen bli kompromittert ved å blokkere andre deler av immunprosessen indusert av kreft. Derfor er det et presserende behov for å belyse en detaljert forståelse av immunresponser knyttet til utvikling og behandling av kreft.

2.1. Kreft-immunitetssyklus

Kreft-immunitetssyklusen ble først oppsummert av Chen et al.20 i 2013. Den beskriver den cellulære immunitetsprosessen mot kreftvev. Det inkluderer flere trinn. Trinn 1, tumorantigener frigjøres fra skadede kreftceller og fanges opp av dendrittiske celler (DCs) for prosessering; Trinn 2, DC-er presenterer tumorantigener til MHCI- og MHCII-molekyler på T-celler; Trinn 3, priming og aktivering av effektor-T-celleresponsen; Trinn 4, effektor-T-celler sirkulerer til svulster; Trinn 5, effektor-T-celler infiltrerer inn i tumorvev; Trinn 6, effektor-T-celler gjenkjenner kreftceller ved TCR og MHC I-kompleks; Trinn 7, effektor T-celler dreper kreftceller. Det siste trinnet med å drepe kreftceller bidrar til frigjøring av tumorantigener for å starte en ny runde av kreftimmunitetssyklusen. Derfor kan kreftimmunitetssyklusen opprettholde seg selv ved initiering. Den opprinnelige kreftimmunitetssyklusen understreker den kritiske funksjonen til cellulær immunitet i kreftbehandling. Imidlertid viser mange bevis at humoral immunitet og medfødt immunitet spiller viktige roller i å hemme kreftutvikling43. Som beskrevet i fig. 1 fanges tumorantigenene fra kreftceller opp av APC. Som eksogene antigener blir tumorantigener endocytosert inn i endo bare, slik at noen systemer vanligvis binder MHC II-molekyler som er rike på endosomet, som ytterligere induserer priming og aktivering av CD4þ T-celler. Denne veien er klassisk humoral immunitet, som dreper kreftceller ved antistoff-antigen ko-utfelling eller antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) mediert av NK-celler. Imidlertid induserer spesifikke DC-er, som CD8aþ DCs44, eller spesielle omstendigheter, som endosomlekkasje av tumorantigener45, krysspresentasjon av tumorantigener. I situasjoner med krysspresentasjon, transporteres tumorantigener som eksisterer i cytoplasmaet av transportøren av antigene peptider (TAP) til det endoplasmatiske retikulum (ER), og er assosiert med nylig sammensatte MHC I-molekyler. Presentasjonen av MHC I/antigenkomplekset fører til slutt til aktivering av CD8þ T-celler. Derfor reorganiserte og forsterket vi innholdet i kreftimmunitetssyklusen i denne gjennomgangen (fig. 2). Vi beskrev kreftimmunitetssyklusen som følgende trinn. (1) Frigjøring av tumorantigener fra skadede eller døende kreftceller; (2) opptak og presentasjon av tumorantigener av APCer; (3) priming og aktivering av CD4þ og CD8þ T-celler for å utløse humoral og cellulær immunitet mot kreft; (4) handel med NK-celler, tumorantigenspesifikke antistoffer og CD8þ T-celler; (5) infiltrasjon og berikelse av NK-celler, tumorantigenspesifikke antistoffer og CD8þ T-celler i kreftvev; (6) gjenkjennelse og utryddelse av kreftceller via cytotoksisiteten til CD8þ T-celler og ADCC-effekt mediert av NK-celler.

Figur 1 Adaptiv immunitet i kreftbehandling. Humoral immunitet: APC-er tar opp og presenterer antigener av MHC II-molekyler for å aktivere CD 4þ T-celler; CD4þ T-celler presenterer antigener til B-celler, noe som resulterer i utskillelse av antigenspesifikke antistoffer; antistoffer assosieres med antigener og co-utfeller for fordøyelse av makrofager eller induserer ADCC-effekt mediert av NK-celler. Cellulær immunitet: Kreftceller blir oppslukt av APC-er; APC-er krysspresenterer antigener for å ha CD8þ T-celler ved hjelp av MHC I-molekyler, som er ledsaget av CTLA-4-ekspresjon på primede CD8þ T-celler; primede CD8þ T-celler gjenkjenner kreftceller via et MHC I/antigenkompleks og dreper celler via perforin-, granzyme- og Fas/FasL-veien; Imidlertid kan assosiasjonen av CTLA-4 eller PD-1 med deres ligander indusere dysfunksjonen til primede CD8þ T-celler.

2.2. Immunflukt og immunsuppresjon i kreftvev

Forholdet mellom kreft og immunitet er ekstremt komplisert. Nyere forskning har antydet at kronisk betennelse bidrar til initiering og vekst av kreft. Genmutasjoner eller metabolittvariasjoner forekommer i kreftceller under tumorigenese. CD8þ T-celler gjenkjenner og ødelegger kreftceller ved å overvåke de unormale antigenene som presenteres av MHC I-molekyler på kreftceller, noe som sikrer en lav frekvens av kreftformer tatt i betraktning at mutasjoner forekommer i omtrent 107 e109 humane celler hver dag. Vanligvis kan drapsprosessen av CD8þ T-celler på kreftceller starte kreftimmunitetssyklusen og effektivt hemme forekomsten av kreft. Imidlertid er CD8þ T-celler noen ganger blinde for en undergruppe av muterte celler, som kalles immunflukt av kreftceller46. Dessuten hindrer det tumorimmunsuppressive makromiljøet også driften av kreftimmunitetssyklusen. Hovedårsakene til immunflukt og immunsuppresjon er oppsummert som følger (fig. 3).

(1) Immunseleksjon lar svulster med relativt svak immunogenisitet unnslippe immunovervåking og selektivt formere seg47. Kreft indusert av onkogene virus og kjemiske kreftfremkallende stoffer er svært immunogene og fjernes lett av immunsystemet, mens spontane kreftformer hos dyr har svak immunogenisitet og har en tendens til å bli beholdt48. (2) Antigenblokkering eller begraving på overflaten av kreftceller påvirker gjenkjennelsen og angrepet av immunceller49. Noen kreftceller overuttrykker mukopolysakkarider50, slik som sialinsyre51 eller glykoproteiner52, og hindrer CD8þ T-celler i å gjenkjenne antigener presentert av MHC I. Clearing av sialinsyre ble funnet å forbedre immunresponsen mot kreft53,54. (3) Redusert ekspresjon av MHC I-molekyler på overflaten av kreftceller kan begrense primet CD8þ T-cellegjenkjenning. Imidlertid hemmer MHC I-molekyler også NK-celler ved å binde killer-celle-hemmende reseptorer (KIR) på NK-celler. Mangel på MHC I-molekyler aktiverer NK-celler for å mediere lysis eller apoptose av kreftceller57. Derfor uttrykker kreftceller ikke-klassiske MHC I-molekyler (HLA-E og HLA-G) for å assosieres med KIR og hemme aktiviteten til NK-celler58. (4) Uordnet Fas-uttrykk på overflaten av kreftceller begrenser CD8þ T-cellers evne til å indusere kreftcelleapoptose via Fas/FasL-banen59. Dessuten overuttrykker og skiller noen kreftformer ut FasL for å binde Fas-molekyler på T-celler og indusere døden til T-celler60. (5) Kreftceller utskiller hemmende faktorer, som IL-10 og TGF-b for å undertrykke vertens immunrespons61,62. Disse hemmende molekylene akkumuleres i kreftvev og danner et sterkt immunsuppressivt mikromiljø, som inaktiverer og dreper infiltrerende immunceller63. I tillegg, i kreftvev, utskiller stromaceller indolamin-2,3- dioksygenase (IDO) for å hemme spredningen av T-celler64. IDO er det hastighetsbegrensende enzymet for tryptofanmetabolisme og eksoserer tryptofan i mikromiljøet for å hemme effektor-T-celleproliferasjon65. Vanlige kreftrelaterte cytokiner er oppført i tabell 1 66e77. (6) Undertrykkende immunceller finnes i tumorvev, inkludert kreftassosierte fibroblaster (CAF), regulatoriske T-celler (Treg), myeloid-avledede suppressorceller (MDSC) og tumorassosierte makrofager av M2-type (TAM) ). Kreft, som kan betraktes som et ikke-helende sår, kan indusere en skadelignende respons, inkludert fortsatt aktivering av fibroblaster. Under kreftprogresjon utskiller kreftceller vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og rekrutterer fifi-fibroblaster, endotelceller og inflammatoriske celler.

Figur 2 Kreft-immunitetssyklus. (1) Frigjøring av tumorantigener fra skadede eller døende kreftceller; (2) opptak og presentasjon av tumorantigener av APCer; (3) priming og aktivering av CD4þ og CD8þ T-celler for å utløse humoral og cellulær immunitet mot kreft; (4) handel med NK-celler, tumorantigenspesifikke antistoffer og CD8þ T-celler; (5) infiltrasjon og berikelse av NK-celler, tumorantigenspesifikke antistoffer og CD8þ T-celler i kreftvev; (6) gjenkjennelse og utryddelse av kreftceller via cytotoksisiteten til CD8þ T-celler og antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) mediert av NK-celler. Utformingen av Fig. 2 var inspirert av Fig. 1 i Ref. 20 med opphavsrettstillatelse. Copyright ª 2013 Elsevier Inc. Fibroblaster og inflammatoriske celler er hovedressursene til vertsavledet VEGF, som danner en autokrin krets i kreftvev78. Den reduserte fibroblast- og inflammatoriske celleaktiviteten observert etter sårheling forekommer imidlertid ikke ved kreft. (7) Immunkontrollpunkter

T-celleaktivering krever binding av antigenbundne MHC I-molekyler til TCR-er og reguleres av kostimulerende eller hemmende signaler, eller et immunitetssjekkpunkt (tabell 2). Immunkontrollpunktpar er viktige strategier for å oppnå selvtoleranse og forhindre at immunsystemet skader det omkringliggende normale vevet under anti-patogen immunitet. Immunsjekkpunkter overfører "selv"- og "ikke spis meg"-signaler til T-celler. Kreftceller unnslipper immunovervåking ved å oppregulere immunkontrollpunktsignaler. ICB-strategier gir kraftige terapier for å lette immunitet mot kreft. CTLA-4 uttrykkes dominant i primede CD8þ T-celler og deler B7-liganden med CD28. Assosiasjonen av B7 med CD28, ledsaget av antigenpresentasjon, aktiverer naive T-celler. Omvendt forhindrer bindingen av B7 til CTLA T-celleaktivering. Oppreguleringen av CTLA-4 på primede CD8þ T-celler forhindrer overvirkning av cellulær immunitet79. Selv om CTLA-4 hovedsakelig uttrykkes på primede CD8þ T-celler, er det også funnet på Th- og Treg-celler80. Engasjementet av CTLA-4 på Th-celler reduserer Th-aktivitet, mens uttrykket av CTLA-4 på Treg-celler øker deres immunsuppressive effekt81. Hovedfunksjonen til PD-1 er å begrense T-celleaktivitet i perifert vev i den antipatogene inflammatoriske responsen. Likevel har den en immundempende funksjon under kreftprogresjon. PD-1 uttrykkes i mange tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), inkludert CD8þ T-, Treg-, B- og NK-celler82. De vanlige ligandene til PD-1 er PD-L1 og PD-L2, som ofte overtrykkes i kreftceller83. Assosiasjonen mellom PD-1 og dens ligander kan indusere dysfunksjonen til CD8þ T- og NK-celler. Imidlertid øker PD-1 proliferasjonen av Treg-celler i nærvær av ligander 84. I solide kreftformer er PD-L1 hovedliganden til PD-1. Nivået av PD-L1-ekspresjon er imidlertid heterogent i forskjellige kreftformer, noe som kan være viktig når man vurderer gjennomførbarheten av terapeutiske strategier mot PD-1 og PD-L1. Antikrefteffektene av CTLA-4- eller PD-1-blokkering oppstår fra den synergistiske effekten av CD8þ T- og NK-celleaktivering og Treg-cellehemming.

Figur 3 Immunsuppresjon i kreftvev.

Tabell 1 Kreftrelaterte cytokiner.

2.3. Kreftimmunterapi som gjenoppretter kreftimmunitetssyklusen

Immunsystemets rolle under kreftinitiering, utvikling og metastasering har fått økende oppmerksomhet. Identifiseringen av kreftimmunitetssyklusen involvert i kreft har støttet bruken av immunterapier hos pasienter. Ettersom immunterapier har blitt mer målrettede, forbedres de kliniske resultatene av pasienter som mottar immunterapi mot kreft gradvis, samtidig som sikkerhetsprofilen forbedres. Vanligvis viser kreftimmunterapier som direkte gjenoppretter kreftimmunitetssyklusen eller lindrer den immunsuppressive effekten på kreftimmunitetssyklusen, et stort potensial for å utrydde kreft. Fordi kreftimmunitetssyklusen kan opprettholde seg selv, kan enhver immunterapi som fremmer alle trinn i kreftimmunitetssyklusen oppnå selvforsterkede antikrefteffekter. For tiden brukte kreftimmunterapier som gjenoppretter kreftimmunitetssyklusen inkluderer ikke-spesifikk immunterapi, monoklonal antistoffterapi, adoptivcelleterapi (ACT) og antitumorvaksineterapi.

2.3.1. Ikke-spesifikk immunterapi (cytokiner og immunstimulerende midler)

Ikke-spesifikk immunterapi, hovedsakelig inkludert cytokiner og immunstimulerende midler, aktiverer vanligvis systematisk immunresponser mot kreftceller. Ikke-spesifikk immunterapi har vanligvis forskjellige mekanismer for å fremme kreftimmunitetssyklusen, inkludert indusering av tumorantigenopptaket til APC-er, fremme aktiveringen av CD8þ T-celler og lette det immunsuppressive tumormiljøet ved å stimulere cytokiner. Coley85 administrerte først bakterieekstrakter (Coleys toksiner) som adjuvanser hos pasienter med kreft på slutten av det nittende århundre. Coleys toksiner endret cytokinnivåer og førte til tumorclearance hos noen pasienter. Deretter har mange cytokiner blitt vist å ha antikrefteffekter, inkludert IL-2, IFN-g og GM-CSF86. IL-2 og IFN-g har vist lovende antikreftpotensial. Den kliniske anvendelsen av IL-2 og IFN-g hindres imidlertid av alvorlig toksisitet etter systemisk administrering 87. Fusjon av cytokiner med målrettede proteiner ble vist å øke akkumuleringen i svulster og forbedre de påfølgende resultatene samtidig som den reduserer systematisk toksisitet88. Ikke desto mindre har fusjonsstrategier distinkte effekter på forskjellige cytokiner. Kombinasjonen av transgenteknologi og cytokiner gir en ny behandlingsstrategi. Kreftceller modifisert med cytokin-gener har blitt evaluert basert på den beskyttende effekten mot påfølgende utfordringer med villtype kreftceller89,90. Bortsett fra stimulerende cytokiner, er immunfargemutanter, slik som agonister av TLR-er eller STING-protein, mye brukt for å aktivere funksjonen til APCs91e93.

cistanche tilleggsfordeler

2.3.2. Monoklonale antistoffer (mAbs)

I kreftimmunterapi utgjør monoklonale antistoffer (mAbs) en betydelig andel av US Food and Drug Administration (FDA)-godkjente legemidler. mAbs assosieres med mål med høy affinitet, noe som sikrer nøyaktigheten og effektiviteten til disse midlene. Dessuten kan mAbs formidle ADCC av NK-celler, noe som ytterligere støtter antikrefteffektene til mAbs. MAbs som retter seg mot kreftimmunitetssykluser er hovedsakelig delt inn i to kategorier: immunkontrollpunkthemmere for å lindre immunsuppresjonen på kreftimmunitetssyklusen og antistoff-medikamentkonjugater (ADC) for å indusere død og antigenfrigjøring av kreftceller. Eksistensen av immunkontrollpunkter på kreftceller begrenser effektiviteten av kreftimmunterapi betydelig. For å gjenopprette funksjonen til primede CD8þ T-celler, har antistoffer som hemmer assosiasjonen av CTLA-4 eller PD-1 med respektive ligander blitt studert mye. Kliniske data fremmer sosialisering av mAbs mot CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) og PD-L1 (spiste zolizumab)94. Sammenlignet med CTLA-4 og PD-1 mAbs, har PD-L1 mAbs vist lavere toksisitet. Nylig har ADC-er vakt oppmerksomhet, og tre typer ADC-er har blitt kommersialisert siden 2019. Tradisjonelle kjemiske legemidler har ingen selektivitet og krever en relativt høy dose for å oppnå helbredende effekter. Antistoffer med høy affinitet kan assosieres nøyaktig med målene deres. ADC-er, sammensatt av et antistoff-"stridshode", en spaltbar linker og et cellegift, kombinerer fordelene med antistoff og kjemiske medikamenter. For tiden godkjente ADC-er retter seg mot biomarkører som er overuttrykt på kreftceller, for eksempel HER-2, CD30, CD33 og CD2295. Utviklingen av ADC-teknologier har utvidet indikasjonene for disse terapiene fra leukemi til solide maligniteter. Enhertu, en nyere ADC, har blitt brukt hos pasienter med HER-2 positiv bryst-, mage- og ikke-småcellet lungekreft, med en objektiv responsrate (ORR) på omtrent 60 %96. De FDA-godkjente ADC-ene er oppsummert i tabell 3.

2.3.3. HANDLING

ACT involverer aktivering og utvidelse av autologe immunceller in vitro, som deretter gjeninnføres i pasienten for å øke immunsystemets antikreftkapasitet. ACT utfører direkte identifisering og dreping av kreftceller og gjenstarter kreftimmunitetssyklusen ved å tilføre et stort antall tumorantigener. Effektorcellene til ACT er hovedsakelig lymfokinaktiverte morderceller (LAK)97, cytokininduserte morderceller (CIK)98 tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), DC, NK, TCR-T og CAR-T99. I ikke-spesifikk ACT-terapi gjenkjenner ikke effektorimmuncellene, inkludert LAK, CIK, DC og NK, spesifikke tumorantigener og har ingen MHC I-begrensning. Selv om ikke-spesifikk ACT-terapi har vist utmerket antikreftaktivitet mot kreftceller som mangler MHC I-molekyler, kan den potensielle toksisiteten til normalt vev ikke ignoreres. Effektorimmuncellene i spesifikk ACT-terapi, inkludert TIL og TCR-T, kan gjenkjenne tumorantigener. Gjenkjennelsen og den påfølgende dødelige effekten i kreftceller er avhengig av MHC I-molekyler. På grunn av MHC I-begrensningen er TIL- og TCR-T-baserte spesifikke ACT-terapier ineffektive mot kreftceller som mangler MHC I. Likevel bruker CAR-T en antistoff-antigengjenkjenningsmodell for å erstatte assosiasjonen av TCR-CD3 med MHC I. /antigenkompleks, som unngår MHC I-restriksjonen. Imidlertid kan CAR-T kun målrette mot kreftceller med overflateantigener, og ikke de med interne antigener. CAR-T-terapier godkjent av FDA, som Kymriah og Yescarta, er hovedsakelig rettet mot lymfomer. Anvendelsen av CAR-T på solide svulster er fortsatt utfordrende. Identifisering av bedre kreftbiomarkører og den rasjonelle utformingen av CAR er hoveddeterminantene for suksess med CAR-T-terapi. Dessuten har lignende teknologier blitt brukt i CAR-NK-celler, som har blitt brukt i mange prekliniske studier. Pasienter som bærer kreft har ofte et svakt immunsystem, med begrensninger i antall og aktivitet av selvlymfocytter. Derfor anses utviklingen av lymfocytter fra andre kilder som et gjennombrudd. Nylig har indusert pluripotent stamcelle (iPSC) teknologi utvidet kildene og dosene til primære lymfocytter. Kanskje på grunn av epigenetisk hukommelse, sammenlignet med somatiske celler, øker iPSC-er fra navlestrengsblod eller perifere blodlymfocytter effektiviteten til CD4þ CD8þ lymfocyttproduksjon101. CAR-T- eller CAR-NK-terapier basert på iPSC-er har vist signifikante helbredende effekter hos pasienter med B-celle-maligniteter og eggstokkreft102. Videre overvinner universal CAR-T begrensningene knyttet til cellekilde, og gir allment anvendelig ACT uten HLA-matching. Dermed elimineres MHC I-, MHC II- og TCR-molekyler for å unngå transplantasjonsavvisning eller graft-versus-vert-reaksjoner gjennom moden genredigering. Videre ble HLA-E eller HLA-G i introdusert for å unngå immunangrep fra pasientenes NK-celler103. Kliniske studier som undersøker iPSC-avledet ACT eller universelle CAR-terapier pågår for tiden.

2.3.4. Vaksiner mot kreft

Tumorinitiering og progresjon er ofte ledsaget av genetiske mutasjoner, som genererer unike antigener som skiller seg fra de på normale autologe celler. Frigjøringen av tumorantigener er ment å starte opp kreftimmunitetssyklusen. Imidlertid hindrer manglende evne til APC i tumormikromiljøet eller den lave immunogenisiteten til tumorantigener fangst og presentasjon av tumorantigener. Kreftvaksiner, som er sammensatt av tumorantigener og adjuvanser, tar sikte på å overvinne det tumorimmunsuppressive miljøet, øke immunogenisiteten til tumorantigener, aktivere autolog cellulær og humoral immunitet, og derved kontrollere eller eliminere kreft104. Tradisjonelt har kreftvaksiner inkludert helcelle (kreftcellevaksiner og DC-vaksiner), peptid- og nukleinsyrevaksiner. Med nyere utvikling innen gensekvensering og bioinformatikk, kan personaliserte tumor-neoantigener raskt identifiseres-fisert105. I forhold til tumorassosierte antigener er neoantigener avledet fra kreftcellemutasjoner og er derfor helt nye antigener. Disse neoplastiske neoantigener er vanligvis polypeptidfragmenter som har en viss bindingskapasitet med HLA; deres immunogenisitet er imidlertid usikker og bør bestemmes in vivo-eksperimenter. Peptidvaksiner og mRNA-vaksiner basert på neoantigener kan indusere humoral og cellulær immunitet mot kreft14,106. En grundig studie av kreftcelledød fant at noen kreftceller kan forårsake en immunrespons etter døden, som kalles immunogen celledød (ICD). Når kreftceller dør normalt, brytes deres antigener og immunstimulerende komponenter ned via apoptoseveien. Under ICD eksponerer kreftceller antigenene sine og frigjør skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs), inkludert ATP, høymobilitetsgruppeprotein 1 (HMGB1) og calreticulin107. Disse DMAP-ene induserer opptak og presentasjon av tumorantigener av APC-celler, og produserer derved antikrefteffekter. In situ kreftvaksiner basert på ICD-prosessen har avslørt nye antikreftmekanismer for tradisjonelle kjemoterapeutiske legemidler, som doksorubicin (DOX)109. Videre har flere eksterne kreftterapier, som fototermisk terapi, fotodynamisk terapi og strålebehandling, vist seg å indusere ICD-er i kreftceller. Effekten av in situ-vaksinestrategien er imidlertid ikke garantert, og den avhenger direkte av immunogenisiteten til tumorantigenene. Kreft med større mutasjonsbyrde gir en større respons på in-situ vaksiner. Dessuten har kreftvaksiner som effektivt aktiverer cellulær immunitet gode antikreftresultater. Krysspresentasjonen av APC-er for eksogene tumorantigener er avgjørende for å aktivere cellulær immunitet. Kreftvaksinene som kan målrette CD8aþ DCs i lymfeknuter eller frigjøre tumorantigener fra endo utelukkende slik at noe system til cytoplasmaet, provoserer krysspresentasjon av APCer og bedre cellulær anticancer-immunitet.

Tabell 3 FDA-godkjente ADC-er for kreftbehandling.

3. Nanomaterialer som provoserer kreft-immunitetssyklus

Nanomaterialer har allsidige fordeler, som kontrollerbar størrelse, høy biokompatibilitet og utmerket lastekapasitet. Ettersom mekanismene som ligger til grunn for kreftimmunologi gradvis belyses, forventes nanomaterialer å ha potensial til å optimalisere mange aspekter ved kreftimmunterapi basert på kreftimmunitetssyklusen. Målrettingskapasiteten til nanomaterialer kan sikre at de forskjellige trinnene i kreftimmunitetssyklusen aktiveres med tidsmessig og romlig presisjon, noe som minimerer bivirkninger samtidig som det sikres en antitumorimmunrespons. Identifikasjonen av EPR-effekter gjør nanomaterialer (20e200 nm) til en egnet partner for kreftmålrettet medikamentlevering110. Bruk av nanomaterialer som bærere kan berike immunregulerende forbindelser i kreftvev for å forbedre immunresponsen og redusere systemisk toksisitet. I tillegg er nanomaterialer med en størrelse på omtrent 25 nm mer sannsynlig å målrette mot lymfeknuter, noe som resulterer i den potente immunaktiveringen indusert av kreftvaksiner111,112. I tillegg til å delta i kreftimmunterapi som medikamentbærere, er et økende antall nanomaterialer indisert for å formidle eksterne antikreftbehandlinger, inkludert fototermiske og fotodynamiske terapier, som induserer ICD i kreftceller til å danne en in-situ antikreftvaksine og gjenoppta kreftimmunitetssyklus. I tillegg har delvise nanomaterialer vist unike adjuvanseffekter, som kan stimulere kroppen til å produsere en sterkere immunrespons og lindre undertrykkelsen av kreftimmunitetssyklusen. Det følgende vil introdusere i detalj hvordan nanomaterialer som medikamentbærere, ICD-induktorer og immunadjuvanser forbedrer kreftimmunterapi basert på kreftimmunitet. De allsidige funksjonene til nanomaterialer øker muligheten for å utvikle kombinatorisk kreftimmunterapi for samtidig å målrette flere trinn i kreftimmunitetssyklusen for å oppnå et mer potent anti-kreftutfall (fig. 4).

cistanche supplement fordeler-hvordan styrke immunforsvaret

3.1. Medikamentleveringsplattform

I kreftimmunterapi brukes nanomaterialer mye for å målrette og berike immunstimulerende forbindelser eller kreftvaksiner i kreftvev eller immunvev (som lymfeknuter). De berikede legemidlene forbedrer immunsystemets aktivering på grunn av den økte konsentrasjonen og begrenser også skade på normalt vev forårsaket av en systemisk immunrespons. Nanomaterialer som retter seg mot kreftvev og lymfeknuter kan deles inn i passive og aktive målrettingsmidler, i henhold til mekanismen som brukes. Passiv målretting er avhengig av opptak av nanomaterialer av spesifikk størrelse av kreftvev eller lymfeknuter, mens aktiv målretting hovedsakelig er avhengig av overekspresjon av reseptormolekyler. For eksempel er av-integriner eller folatreseptorer overuttrykt i noen kreftvev, og av-integrin-liganden (iRGD) eller folsyre kan modifiseres på overflaten av nanomaterialer for å oppnå aktiv målretting. Mannosereseptorer overuttrykkes på overflaten av APC-er i lymfeknuter. Derfor kan mannose modifiseres på nanomaterialer for å aktivt målrette APC-er. Kreftmålrettede nanomaterialer er vanligvis lastet med immunaktivatorer som kan overvinne det immunundertrykkende mikromiljøet, inkludert cytokiner, immunstimulerende midler og ICB-antistoffer. Nanomaterialer som retter seg mot lymfeknuter er vanligvis lastet med tumorantigener for å fremme prosessering og krysspresentasjon av antigener av DCs, og for å aktivere kreftspesifikke CD8þ T-celler i lymfeknutene. Identifikasjon og utvikling av ICD-induktorer har ført til bruk av nanomaterialer for å transportere disse midlene til kreftvev. I tillegg vil den rasjonelle kombinasjonen av ulike immunmodulatorer i nanomaterialer forbedre effektiviteten av kreftimmunterapi ytterligere.

3.1.1. Cytokiner og immunstimulerende midler

Systemisk administrering av frie cytokiner og immunstimulerende midler fører til en ukontrollerbar immunstorm. Kreftmålrettede nanomaterialer kan begrense immunaktivering som skjer inne i kreftvev. Etter sammensetningen av lavmolekylær polyetylenimin (600 Da), ble kobling med b-cyklodekstrin og IL-2-genet, og assosiasjon med folat, polymere nanopartikler med en diameter på omtrent 100 nm, vist å indusere aktivering av CD4þ T-celler, CD 8þ T-celler og NK-celler, noe som resulterer i regresjon av B16eF1 melanomtransplantater113. En kombinasjon av IL-2-genet, IL-12-genet, endosomalt spaltbart lipid og endosomalt spaltbart RGD-peptid genererte nanopartikler med en størrelse på omtrent 100 nm, noe som førte til økt leukocyttinfiltrasjon og nekrotiske kreftområder114. I tillegg kan lasting av IL-2-sammensmeltede Fc-proteiner og et agonistisk CD137-antistoff på liposomer beholde de potente antikrefteffektene av IL-2 og et agonistisk CD137-antistoff, samtidig som det reduserer systemisk toksisitet forårsaket av sirkulerende leukocytter115 signifikant (fig. 5). Bortsett fra cytokiner, sikrer nanomaterialer kombinert med immunstimulerende midler lokal aktivering av tumorinfiltrerende leukocytter. Intravenøs administrering av sykliske di GMP-lastede kationiske lipider ble vist å effektivt utløse produksjonen av interferon (IFN) og aktivering av NK-celler, som hemmet lungemetastase i en B16-F10 xenograft musemodell116. I tillegg har immunmodulatorbelastede nanomaterialer potensial til å målrette mot kreftrelaterte leukocytter. For eksempel målrettet nanopartikler lastet med en TLR7/8-agonist spesifikt DC-er i kreftvev og drenerte lymfeknuter gjennom passiv målretting på grunn av størrelseseffektene. PLGA-PEG polymere nanomaterialer assosiert med et anti-PD-1 antistoff (aPD1) eller et CD8 antistoff ble vist å spesifikt binde seg til PD-1 positive CD8þ T-celler. Disse PLGA-PEG polymere nanomaterialene ble vist å levere TGF-b-hemmere, og reversere den undertrykkende effekten av TGFb på CD 8þ T-celler118. Lignende nanopartikler dekorert med aPD1 ble brukt til å levere en NF-kB-hemmer til PD-1-positive TIL-er for å redusere produksjonen av IL-10 og TGF-b, og dermed lette de immunsuppressive forholdene119.

3.1.2. mAbs

ICB, den mest vellykkede mAb-terapien som brukes i kreftimmunterapi, virker på både TIL og sirkulatoriske leukocytter, som induserer antikrefteffekter sammen med autoimmun betennelse. Nanomaterialer kan transportere ICB-antistoffer til kreftvev og lindre toksisitet. Selvnedbrytbare mikronåler som kapsler inn aPD1 ble vist å frigjøre aPD1 til melanomvev og hemme kreftfremgang betydelig. I tillegg til kontrollert frigjøring, gir nanomaterialer også ICB-antistoffer multivalente effekter, noe som styrker interaksjonen mellom antistoffer og deres mål. Konstruksjon av et multivalent anti-PD-L1-antistoff (aPD-L1) ved å konjugere aPD-L1 med hyperforgrenede poly-(amidoamin)-dendrimerer, økte bindingsaviditeten med PD-L1 seks ganger sammenlignet med fri aPD-L1121. Dessuten resulterte en fusjon av rekombinant scFv av aPD1 med immuntolerant elastinlignende polypeptid (iTEP) i selvmontering av aPD1 nanopartikler, som blokkerte PD-1 immunkontrollpunktet in vitro og in vivo122. Videre, nanopartikler co-loaded med forskjellige mAbs, slik som aPD1 og anti-OX40 antistoff (aOX40) demonstrerte synergistiske og forbedrede anticancer utfall sammenlignet med de to frie antistoffene123 (fig. 6).

Figur 4 Nanomaterialer retter seg mot ulike stadier av kreftimmunitetssyklusen individuelt eller samtidig. For tiden brukte nanomaterialer induserer hovedsakelig ICD av kreftceller, fremmer antigenopptaket og modningen av APC-er, forbedrer krysspresentasjonen av APC-er og regulerer det immunsuppressive mikromiljøet i kreftvev.

3.1.3. Kreftvaksiner

Tumorantigener og adjuvanser er nødvendig for kreftvaksiner. Hjelpeingredienser, som immunstimulerende midler, kan ytterligere forbedre immunogenisiteten til kreftvaksiner. Nanomaterialer er multifunksjonelle plattformer som gir allsidige fordeler for konstruksjon av kreftvaksiner, som følger124,125: (1) kapasiteten til samtidig å levere forskjellige vaksinekomponenter til de samme APC-ene for å øke en spesifikk immunrespons; (2) berike kreftvaksiner til APC-er i lymfeknuter eller kreftvev ved passiv eller aktiv målretting; (3) mediere størrelse og multivalenseffekter av kreftvaksiner for å utløse en potent immunrespons; (4) kontrollert og bærekraftig frigjøring av tumorantigener som sikrer langsiktig aktivering av immunsystemet; (5) cytosolisk levering av tumorantigener for å fremme krysspresentasjon av APCer for å effektivt prime naï¨ve CD8þ T-celler. Tumorassosierte antigener (TAAer) og modellantigener har blitt mye brukt for den primære identifiseringen og utviklingen av kreftvaksiner siden identifisering av tumorspesifikke antigener er relativt vanskelig. Basert på TAA og modellantigener (som ovalbumin og OVA), har mange nanopartikler blitt brukt til å utvikle nanovaksiner mot kreft. For eksempel har biologisk nedbrytbare PLGA126, (LCP) nanopartikler127, glutation-utarmende mesoporøse organosilika nanopartikler128 og proteinnanopartikler129 vellykket lastet TAAer og modellantigener, og har vist seg å mediere tumorantigenspesifikk immunitet. Etter oppdagelsen av at DC-er spiller viktige roller i opptak og håndtering av kreftvaksiner, har et økende antall kreft-nano-vaksiner blitt designet for å målrette mot DCs130. For eksempel ble gyldne nanopartikler omtrent 14 nm i størrelse brukt til å laste rødt fluorescerende protein (RFP) som et modellantigen og CPG-ODN som adjuvanser. Formuleringen resulterte i anrikning av nanopartikler i drenerende lymfeknuter, en høy titer av anti-RFP-antistoff og regresjon av RFP-uttrykkende B16-F10-svulster131. I tillegg modifiseres DC-målrettede molekyler, som mannose- eller CD40-antistoffer, ofte på nanopartikler for å levere kreftnanovaksiner til DC-er. For eksempel ble PLGA-nanopartikler inneholdende Pam3CSK4, Poly (I: C) og OVA assosiert med anti-CD40-antistoffer, noe som resulterte i effektiv vaksinelevering til DC-er og potent aktivering av CD8þ T-celler132. Under normale omstendigheter presenterer DC-er antigener til CD4þ T-celler for å indusere humoral immunitet etter å ha oppslukt eksogene antigener. Imidlertid representerer cellulær immunitet lettet ved krysspresentasjon av DC-er ved hjelp av MHC I-molekyler en mer effektiv antikreft-immunrespons. Nanomaterialer som har kapasitet til å levere tumorantigener inn i cytoplasmaet forbedrer i stor grad sannsynligheten og effektiviteten for krysspresentasjon. Positivt ladede nanomaterialer, som polyetylenimin (PEI) og kitosan/kalsiumfosfat nanoark, har vist seg å utløse den endosomale rømming av last via en protonsvampeffekt45,133. Nanomaterialer lastet med endosomal-forstyrrende midler, som poredannende peptider, kan formidle rømming av samlevert last. For eksempel konstruerte Kong og Liu et al.134 nanovaksiner ved å laste PLGA med OVA og hydroksyklorokin (HCQ). HCQ induserte membranpermeabilisering av endosomet og lettet frigjøringen av OVA. Sammenlignet med PLGA/OVA nanopartikler, økte nanovaksiner uttrykket av MHC-I og det samstimulerende molekylet CD86 av BMDC, økte frekvensen av IFN-gþ CD8þ T-celler, IFN-gþ CD4þ T-celler og sentralminne T-celler, og fremmet den betydelige regresjonen av svulster. I 2019 konstruerte Xu et al.135 en annen nanovaksine som letter krysspresentasjon ved å laste OVA og CpG-ODN på en polyamiddopamindendrimer modifisert med guanidinobenzosyre (DGBA). Denne nanovaksinen induserte kraftig antigenspesifikk cellulær immunitet og forhindret re-utfordringen av B16-OVA-melanom. Dessuten demonstrerte denne nanovaksinen robust antikrefteffektivitet mot B16-OVA-melanomer når den ble kombinert med ICB-strategien til aPD-1. Etter modningen av identifiseringsteknologi for neoantigener, blir kreftneoantigener nå brukt til å formulere nanovaksiner mot kreft. Nanoskiver belagt med neoantigener og CPG-ODN ble vist å være beriket i lymfoide organer og indusert opptil 47- ganger flere neoantigenspesifikke CTLer enn løselige vaksiner136. I tillegg kan bruk av T7-bakteriofager som nanobærere for ekspresjon av neoantigener oppnå nanovaksiner som inneholder forskjellige neoantigener. Disse nanovaksinene fremkalte høye titere av anti-neoantigen-antistoffer og B-celleresponser.

Figur 5 Liposomer som forankrer IL-2-sammensmeltet Fc og et agonistisk CD137-antistoff resulterte i antikreftimmunitet uten systemisk toksisitet. (A) Cryo-TEM-bilde av et IL-2-Fc-liposom (anti-CD137-liposomer var like). (B) CD8þ T-celletall ble bestemt etter behandling av polyklonale T-celler fra C57Bl/6-mus med løselig eller liposomalt IL-2-Fc (10 ng/mL protein). (C) utskilt IFN-g ble analysert og deretter ble aktiverte T-celler inkubert med løselig anti-CD137 eller Lipo-aCD137 (fiendelig aCD137-konsentrasjon: 10 mg/ml). (D) frosne deler av svulsten etter injeksjoner av Alexa-568-merket aCD137 og IL-2-Fc og Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) tumorstørrelser i C57Bl/6-mus etter behandling med aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc eller Lipo-IgG. (F) Bioluminescensbilder av C57BL/6-mus som bærer luciferase-uttrykkende B16F10-svulster, etter behandling med Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc eller Lipo-IgG. Gjengitt med tillatelse fra ref. 115. Copyright ª 2019 Nature Publishing Group.

Figur 6 En nanopartikkel med dobbel immunterapi rettet mot PD-1 og OX40 forbedret immunitet mot kreft. (A) Skjematisk over DINP-tilrettelagt forbedring av kombinasjonsimmunterapi. (B) bilder av nanopartikler før og etter antistoffkonjugering (skalalinje: 100 nm). (C) tumorstørrelse og overlevelseskurver for C57BL/6-mus med B16F10-svulster etter behandling med forskjellige medikamenter. (D) immunofluorescerende bilder av svulster etter behandling med forskjellige legemidler. Gjengitt med tillatelse fra ref. 123. Copyright ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Funksjonelt materiale som en ICD-induktor

Typene og funksjonene til nanomaterialer er forskjellige. De kan brukes som medikamentbærere (som liposomer, mesoporøst silisium og polymerer), og har også forskjellige andre funksjoner, som fototermiske effekter, fotodynamiske effekter, kjemiske kinetiske effekter, magnetotermiske effekter og strålingsforbedrende effekter. En del av nanomaterialer med disse funksjonene har vist seg å indusere ICD i kreftceller, og dermed frigjøre tumorantigener og DMAPs151. Kombinasjonen av disse nanomaterialene med tradisjonell immunterapi, som immunstimulerende midler og immunkontrollpunktterapi, har potensial til å effektivt fremme flere trinn i kreftimmunitetssyklusen og til slutt oppnå en bedre antikrefteffekt. Den følgende delen av denne gjennomgangen vil introdusere fototermiske, fotodynamiske, radioterapeutiske, hemodynamiske og andre funksjonelle nanomaterialer, og diskutere deres anvendelser i kreftimmunterapi basert på kreftimmunitetssyklusen.

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

3.2.1. Fototermisk nanomateriale

Fototermiske midler (PTA) transformerer lysenergi til termisk energi. PTA nanomaterialer deles vanligvis inn i metallbaserte uorganiske midler, karbonbaserte uorganiske midler, fosforenbaserte midler, polymere midler og andre nye PTAer152e154. Metallbaserte uorganiske PTA-er inkluderer konvensjonelle edelmetallmaterialer (inkludert Au, Ag, Pd og Pt) og halvledermaterialer (som inneholder CuS, MoS2 og WS2). Metallbaserte uorganiske PTA-er syntetiseres enkelt med justerbare størrelser og former, men har ulemper som langsom metabolisme og uklare langsiktige toksisitetsprofiler. Karbonbaserte uorganiske PTA-er er hovedsakelig sammensatt av grafen, karbon-nanorør og fulleren. Mens karbonbaserte uorganiske PTA-er har høy fototermisk konverteringseffektivitet og stabilitet, har de potensial til å indusere lungebetennelse og er vanskelige å produsere i stor skala. Fosforenbaserte PTAer, nyutviklede nanomaterialer, inneholder todimensjonale svarte fosforen og svarte fosforkvanteprikker. Fosforenbaserte PTA-er har høy fototermisk konverteringseffektivitet og utmerkede biologiske nedbrytningsegenskaper. Likevel gjenstår problemer med stabilitet, storskala produksjon og lagringskapasitet å løse. Dessuten er den akutte toksisiteten og immuneffektene forbundet med fosforenbaserte PTA fortsatt uklare. Polymere PTAer, inkludert polypyrrol (PPy) og polydopamin (PDA), syntetiseres enkelt med justerbare molekylvekter. Når det gjelder andre nye PTA-er, har flere todimensjonale materialer blitt generert med høy fototermisk konverteringseffektivitet, for eksempel C3N4 og MXenes med den generelle formelen Mnþ1Xn. I Mnþ1Xn indikerer M et overgangsmetall (Ti, V, Ta, Nb, Mo og Zr) og X representerer C eller N. PTAene som er egnet for PTT i kreftimmunterapi bør tilfredsstille følgende krav: (1) relativt høy fototermisk konvertering effektivitet for å unngå laserskade på normalt vev; (2) utmerket biokompatibilitet og biologisk nedbrytning for å unngå systemisk toksisitet; og (3) lysabsorpsjon i NIR-regionen, som er optimal i det andre NIR (NIR-II)-vinduet (1000e1350 nm). Til dags dato fungerer fototermiske terapier som to modeller: høytemperatur-PTT og lavtemperatur-PTT. For høytemperatur-PTT ablateres kreftvev ved temperaturer over 50 C155. Høy temperatur og varmeoverføring kan skade tilstøtende normalt vev156. Normalt reagerer pattedyrceller på varmesjokk ved å overuttrykke varmesjokkproteiner (HSP), slik som HSP70 og HSP90. Derfor har forskning fokusert på å sensibilisere kreftceller for lavtemperatur PTT ved å hemme uttrykket og aktiviteten til HSPs157. Nyere studier har bekreftet at PTT kan indusere ICD i kreftceller144. Den høyere temperaturen indusert av bestråling resulterte i mer effektiv celledød. Imidlertid økte ikke ICD-biomarkører med stigende temperatur. ICD-markører, som ATP-frigjøring, HMGB1-frigjøring og calreticulin-ekspresjon, dukket opp oftere ved 63.3e66.4 C enn ved høyere (83.0e83.5 C) og lavere (50.7e52.7 C) temperaturer. Videre bekreftet påfølgende vaksinasjon med forskjellige PTT-behandlede neuroblastomer in vitro funn. Utfordrende immuniserte mus med neuroblasttomaceller innenfor et optimalt temperaturvindu resulterte i forbedret langtidsoverlevelse sammenlignet med høyere eller lavere temperaturgrupper. Imidlertid er det vanskelig å fremkalle en potent anti-kreft immunrespons bare avhengig av antigen immunogenisitet som følge av PTT-indusert ICD. Derfor kombineres PTA nanomaterialer ofte med andre tradisjonelle immunstrategier for å forbedre resultatet av kreftimmunterapi. Bruk av karbon-nanorør som PTA, kombinert med systemisk administrering av et anti-CTLA-4-antistoff, hemmet effektivt fjern kreft og kreftmetastaser under bestråling159. Hule CuS-nanopartikler belagt med kitosan og CpG-ODN ble funnet å aktivere NK-celler og DC-er i kreftvev og drenere lymfeknuter, noe som førte til hemming av lokalisert og fjerntliggende kreft160. Nylig har pattedyrceller blitt brukt for in situ generering av PTA, Au-nanopartikler (AuNP). Behandling av B16F10-celler med HAuCl4 induserte den intracellulære generasjonen av AuNP-er. Etter eksocytose ble AuNP-er innkapslet i B16F10-membraner som inneholdt forskjellige tumorantigener. Deretter ble AuNP@B16F10-cellene inkubert med DC2.4-celler for ytterligere å dekorere DC-membranen og danne AuNP@DCB16F10. Administrering av AuNP@DCB16F10 til B16F10-bærende mus hemmet betydelig kreftutvikling og aktiverte DCs og CD8þ T-celler etter bestråling161 (fig. 8). Selv om nanomaterial-mediert PTT har blitt brukt mye i grunnforskning for sin ikke-invasive funksjon, er det fortsatt ingen vellykkede kliniske applikasjoner. Hindringene for nanomaterial-mediert PTT i klinisk transformasjon kan oppsummeres i seks kategorier. (1) Begrensningene avledet fra de materielle egenskapene til de fleste nanomaterialer inkluderer dårlig blodstabilitet og spredning, begrenset lang sirkulasjonskapasitet, leveranrikning og -betennelse, og uklar farmakokinetisk prosess. (2) Begrensningene til nanomaterialbaserte PTAer inkluderer lav fototermisk effektivitet og dårlig fotostabilitet, spesielt for gullbaserte PTAer. (3) Hindringene som stammer fra lysbestrålingsprosessen, inkludert lystoksisitet og overfladisk vevspenetrasjon. (4) Hvilken temperatur er gunstig for ICD-prosessen? Finnes det et generelt prinsipp for alle nanomaterialbaserte PTAer (5) Begrensningen av kunnskap om ICD-prosessen indusert av nanomaterialassistert PTT, for eksempel om all nanomaterialassistert PTT forårsaker ICD av kreftceller og hvordan man kan evaluere og forutsi kapasiteten til nanomaterialbaserte PTAer til å indusere ICD-prosessen. (6) Intensiteten til ICD-prosessen indusert av nanomaterial-assistert PTT er ikke nok til å reinitiere kreftimmunitetssyklusen, og kombinasjonen av nanomaterial-assistert PTT med annen kreftimmunterapi er nødvendig, noe som øker kompleksiteten til behandlingssystemet.

Figur 7 Fototermisk terapi med immunadjuvante nanopartikler indusert antikreftimmunitet. (A) Skjematisk av immun-adjuvant nanopartikkel konstruert av PLGA lastet med ICG og R837 og dens effekt på immunsystemet. (B) tumorvolum av 4T1 og CT26 fjerntliggende svulster etter den angitte behandlingen av den primære svulsten. (C) CD4þ og CD8þ T-celletall av fjerne svulster etter den indiserte behandlingen av primærtumoren. Gjengitt med tillatelse fra ref. 145. Copyright ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Fotodynamisk nanomateriale

I PDT kan fotosensibilisatorer (PS-er) absorbere fotoner og transformere dem fra en grunntilstand til en eksitert tilstand. Under en begeistret tilstand er PS vanligvis ustabil og overfører lett høyenergielektronikk til andre underlag. I type I-reaksjoner reagerer PS i en eksitert tilstand med cellemembranen eller andre biomolekyler for å danne radikaler, som videre reagerer med O2 for å generere oksygenholdige produkter. I type II-reaksjoner reagerer PS i eksitert tilstand direkte med O2 for å danne singlett oksygen, som er en høyaktiv ROS162 (fig. 9). Derfor er PDT-utgangen nært knyttet til O2-konsentrasjonen. Under et hypoksisk tumormiljø er det vanskelig å demonstrere høy effektivitet med PDT. Selv om PDT dukket opp på 1970-tallet og ble brukt til å behandle overfladiske kreftformer, ble PDT-mediert immunaktivering bekreftet på slutten av det 2.0tallet, og terapier er fortsatt under utvikling163e165. I nyere studier har PDT vist seg å være en effektiv metode for å indusere ICD i kreftceller166,167. Spesielt ser det ut til at ROS er nødvendig for ICD fordi immunogenisiteten til prosessen i stor grad hemmes i nærvær av antioksidanter. PS av PDT inkluderer organiske fargestoffer og nanomaterialer. Organiske fargestoffer har flere iboende ulemper, inkludert hydrofobicitet, lav penetrasjonsdybde og lav spesifisitet for kreftceller. Å bruke nanomaterialer som bærere for organiske PS-er kan overvinne deres mange mangler, og relatert innhold er introdusert i avsnitt 3.1.3. Her vil vi introdusere nanomaterialer som har en iboende evne til å fremkalle fotodynamiske prosesser og deres anvendelse i kreftimmunterapi. Vanlige PDT nanomaterialer inkluderer edle metalliske nanomaterialer, karbonbaserte nanomaterialer, svart fosfor og nanoskala metallorganiske rammeverk (MOFs)168. Kort fortalt er edle metalliske nanomaterialer representert av gull og sølv nanopartikler. Gullnanorods ble for eksempel rapportert å produsere singlet oksygen under NIR-lys ved 915 nm, som ødela B16F0 melanomsvulster i en musemodell. I tillegg induserte disse gullnanorodene en økning i temperatur rundt kreftvev etter bestråling med NIR-lys ved 780 nm169. Bryteren i eksitasjonslys kan transformere den terapeutiske modellen mellom PTT og PDT. Karbonbaserte PS nanomaterialer inneholder karbon nanorør, fullerener og grafen kvanteprikker. Native karbonbasert PS produserer begrenset singlet oksygen under NIR-bestråling. Imidlertid kan doping og overflatemodifisering gi karbonbasert PS utmerket kvantekonverteringseffektivitet under NIR-bestråling170e172. Svart fosforen med et justerbart båndgap, utmerket biokompatibilitet og biologisk nedbrytning ble først brukt som PS i 2015. Svart fosforen viste et omtrent 0,91 kvanteutbytte av singlett oksygen ved 660 nm bestråling og forårsaket betydelig celledød og tumorundertrykkelse173. MOF-er satt sammen med organiske PS-er som ligander, og metallioner (Hf, Fe, Zn og Zr-ioner) som metallsentre, ble vist å fungere som et PS-nanomateriale174,175. For eksempel ble et nytt porfyrinderivat, 5,15- di (p-benzoato) porfyrin (H2DBP) reagert med HfCl4 gjennom en solvotermisk reaksjon for å generere en DBP-UiO MOF-struktur. DBP-UiO-O MOF viste forbedret PDT-effektivitet og eliminerte kreft hos omtrent halvparten av musene etter en enkelt administrering og én gang eksponering for 640 nm bestråling176. Påfølgende forskning utviklet klorbasert MOF ved å erstatte H2DBP med 5,15-di (p-benzoat)-klorin (H2DBC) for å oppnå DBCUiO, som hadde rødforskyvningseksitasjon og en 11- ganger større ekstinksjonskoeffisient sammenlignet med DBP-UiO177. Sammenlignet med PTA-er er typene og brukspotensialene til nåværende PS-nanomaterialer begrenset. De fleste PS-nanomaterialer er begeistret under synlig lys eller NIR-I-regionen, noe som begrenser dybden av vevspenetrasjon. To-foton eksitasjon PDT nanomaterialer gir en løsning for NIR-II bestråling178. Konvensjonell en-foton-eksitasjon av PS-er absorberer et enkelt foton for å utløse PS-er. Imidlertid er to-foton-eksitasjons-PS-er i stand til å absorbere to lavenergi-fotoner samtidig for å oppnå båndgap-energien til PS-er med summen av de to fotonenergiene. To-foton-eksitasjon muliggjør dypere vevspenetrasjon og redusert fotobleking av PS-er. For eksempel ble CdSe QD-er brukt som to-foton eksitasjonsnanomaterialer som kunne eksiteres under en 1100 nm laser og sende ut fotoner med en bølgelengde på 635 nm. Silisiumftalocyanin 4 (Pc 4) konjugert på CdSe QDs var i stand til å absorbere 635 nm fotoner og fungerte som en PS via en FL-fluorescensresonansenergioverføringsprosess (FRET) mellom QD og Pc 4179. Selv om nåværende PS-nanomaterialer kan hemme lokaliserte kreftformer kraftig. , er forebygging av fjerntliggende og metastatiske kreftformer avhengig av kombinasjonen med andre kreftimmunterapier. For eksempel ble Fe-TBP MOF konstruert fra [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc og 5,10,15,20-tetra (p-benzoat) porfyrin (TBP) liganden. Fe3þ kan samhandle med H2O2, som er rikelig i kreftvev, for å generere O2 og lette hypoksi i kreftvev, noe som resulterer i forbedret PDT-effektivitet. Fe-TBP kombinert med aPD- 1 hemmet både lokaliserte primære kreftformer og fjerntliggende kreftformer via abskopale effekter180. Nylig ble poly (g-glutaminsyre) @glukoseoksidase @karbonprikk nanopartikler konstruert og kombinert med aPD-1. Dette nanomaterialet genererte O2 fra H2O2 under Mn2þ-katalyse og mediert karbonpunktbasert PDT, som ytterligere induserte en antikreft-immunrespons mot behandlede og ubehandlede fjerne svulster181. Sammenlignet med konvensjonelle organiske PS-er, er funksjonell nanomaterial-mediert PDT relativt sjelden. Utviklingen av NIR-II-utløste PDT-nanomaterialer med utmerket biokompatibilitet og biologisk nedbrytning kan gi nye muligheter for PDT. Bortsett fra de generelle begrensningene til nanomaterialer, nanomaterialassistert PDTowns sine unike hindringer. For det første har den fototoksisitet og dårlig penetrasjonsdybde i vevet, som er vanlige problemer ved fotobestrålingsbehandling. For det andre er bedre intracellulært opptak av PDT nanomaterialer nødvendig, for ROS produsert i PDT er aktiv og kun effektiv i nanometerområdet. For det tredje bør det oppnå en balanse mellom PTT- og PDT-prosess indusert av nanomaterialer, for mange nanomaterialer har evnen til å konvertere fotoner til varme og frie radikaler med høy energi på samme tid. For det fjerde er O2 nødvendig for PDT og hypoksi i kreftvev hindrer effektiviteten til PDT. Levering av O2 med nanomaterialbasert PS kompliserer imidlertid legemiddelsystemet og er ikke bærekraftig.

3.2.3. Stråleterapi nanomateriale

Strålebehandling er en moden behandling for kreft. Noen nanomaterialer antas å forsterke effekten av strålebehandling. Kombinert med dens kreftmålrettingsevne, kan nanomaterialbasert strålebehandling redusere skaden på omkringliggende normalt vev182. Stråleterapi-forbedrede nanomaterialer er vanligvis sammensatt av høy-Z-elementer. De mest utbredte radiosensibilisatorene er gullbaserte nanopartikler184. Andre studerte radiosensibilisatorer inkluderer lantanidbaserte NPs185,186, Bi2Se3 nanopartikler187 og Hf-baserte MOF nanomaterialer188,189. Disse radiosensibiliserende nanopartikler har vist seg å forbedre effektiviteten til strålebehandling ved å forbedre de fotoelektriske og Compton-effektene, som ytterligere øker utslippet av sekundære elektroner og produksjonen av ROS. Under strålebehandling må DNA-radikaler reagere med O2 for å indusere DNA-dobbeltrådbrudd. Derfor svekker det hypoksiske miljøet i kreftvev antikrefteffektene av strålebehandling. For å omgå det hypoksiske mikromiljøet, er radiosensibilisatorer vanligvis ledsaget av O2-leveringsmolekyler, slik som MnO2-nanopartikler eller per-flfluorkarboner. For eksempel ble kjerne-skall Au@MnO2-PEG konstruert for å kombinere radiosensibiliserende høy-Z-atomer og O2-generatorer. Au-kjernen, en velkjent radiosensibilisator, kan øke produksjonen av DNA-radikaler. MnO2 har kapasitet til å dekomponere H2O2 til O2 for å overvinne hypoksi-mediert motstand mot strålebehandling190. I tillegg ble perfluorkarbon-belagte hule Bi2Se3-nanopartikler vist å øke effekten av strålebehandling via tre mekanismer: perfluorkarbon, som en O2-bærer, reduserte den hypoksiske tilstanden i solide svulster; Bi2Se3 nanopartikler, som radiosensibilisatorer med høyt Z-atom Bi, forbedret effektivt den fotoelektriske effekten av RT; Bi2Se3 absorberte NIR-lys og produserte en fototermisk effekt for å øke den intertumorale blodkaren, og dermed øke konsentrasjonen av O2 i tumorvev191. Den abskopale effekten, først foreslått i 1953, antyder utviklingen av immunsystemet under strålebehandling192. Påfølgende studier fant at strålebehandling kunne oppregulere uttrykket av MHC I-molekyler og TAA-er, og dermed indusere antigenpresentasjonen av DC-er og aktivering og handel med CD8þ T-celler193. Ytterligere studier viste at strålebehandling forbedret immunresponsen via ICD194. Kombinasjon av strålebehandling med andre immunterapeutiske strategier styrker immunresponsen og induserer synergistisk antikrefteffektivitet. For eksempel induserte Hf-baserte nMOF-er med radiosensibiliserende effekter potent CRT-eksponering og aktivering av immuneffektorceller (inkludert DC, CD4þ T, CD8þ T og NK-celler), som ytterligere hemmet veksten av primære og fjerne svulster. Dessuten forbedret det å kombinere Hf-baserte nMOFs med aPD-L1 klart immunresponsen og nesten utryddet primære og abskopale svulster188. Strålebehandling oppnår dypere vevspenetrasjon enn fotobestråling. Immunfremkallingen mediert av strålebehandling er relativt godt dokumentert sammenlignet med fotobestråling. Imidlertid er svulstens hypoksiske mikromiljø et hinder for at strålebehandling kan produsere nok ROS. Dessuten reduserer stråleterapiresistensmekanismer i kreftceller, som oppregulerende DNA-reparasjonsenzymer, antikreftutfallet av strålebehandling. Dessuten er det nødvendig å nøye evaluere anti-krefteffekten forårsaket av den forbedrede immunresponsen og kostnadene for nanomateriale. Dessuten kan de generelle begrensningene til nanomaterialer ikke ignoreres i strålebehandling.

Figur 8 Gullnanopartikler in situ generert i B16F10 og DCs for kombinasjonen av PPT og immunterapi. (A) Skjematisk over konstruksjon og immunologiske funksjoner til AUNP@DCB16F10. (B) TEM-bilder av AUNP@DCB16F10. (C) temperaturendring (DT) av AuNP, AuNP@DCL929 og AuNP@DCB16F10. (D) bilder som viser levende/døde celler etter behandling med AuNP@DCB16F10 eller/og laser. (E) primært tumorvolum etter den angitte behandlingen. (F) fjern tumorvekt etter den angitte behandlingen. (G) DC-modning etter den angitte behandlingen. (H) CD4þ T-celletall etter den angitte behandlingen. Gjengitt med tillatelse fra ref. 161. Copyright ª 2019 ACS Publishing Group.

Figur 9 ROS-generering i fotodynamiske terapier.

3.2.4. Andre funksjonelle nanomaterialer

I tillegg til å forbedre effektiviteten til PTT, PDT og strålebehandling, presenterer nanomaterialer også andre funksjoner, inkludert kjemodynamisk effekt, induserer ferroptose og magnetisk hypertermi (MHT) effekter. Den kjemodynamiske effekten er hovedsakelig avledet fra Fenton-reaksjonen, som primært beskriver reaksjonen av Fe2þ med H2O2 for å produsere Fe3þ og hydroksylradikaler ($OH) med høy oksidasjonsevne. Høye konsentrasjoner av $OH er dødelige for kreftceller. Bortsett fra jernholdige ioner, er andre kationer, som Cu2þ, Mn2þ, V2þ og Cr4þ, i stand til å katalysere Fenton-lignende reaksjoner195. Sammenlignet med stabile Fe3O4-nanopartikler som bare bruker overflate Fe2þ for å katalysere Fenton-reaksjonen, forbedret amorfe Fe-nanopartikler (AFeNPs), som ville være mer effektive ionisert under et surt tumormikromiljø og frigjør aktivt Fe2þ, hemmingen av kreftutvikling196. Selv om H2O2 er tilstede i mye høyere nivåer i kreftceller sammenlignet med normale celler, ser endogen H2O2 ikke ut til å formidle en dødelig kjemodynamisk effekt på kreftceller in vitro. For mange CDT-terapier er tilførsel av ekstra H2O2 nødvendig for å indusere kreftcelledød og tumorregresjon197. Derfor kombineres CDT vanligvis med andre kreftbehandlinger. For eksempel utviklet vår gruppe et Z-skjema heterojunction med en FeS2-kjerne og Fe2O3-skall. De nye 2D termisk oksiderte pyritt nanoarkene (TOPY NSs) var i stand til å drepe kreftceller gjennom glutationforbruk, Fenton-reaksjonen, heterojunction-mediert PDT og PTT. Dessuten utryddet TOPY NS nesten HepG2 xenograft-svulster under bestråling ved 650 og 808 nm. Ettersom CDT genererer ROS som PDT gjør, kan det også indusere ICD i kreftceller. Imidlertid krever interaksjonen mellom CDT og immunsystemet ytterligere studier. Ferroptose er en ny type programmert celledød. Under påvirkning av toverdig jern eller esteroksygenase katalyserer det det høye uttrykket av umettede fettsyrer på cellemembranen for å forårsake lipidperoksidasjon, og induserer dermed celledød. ROS-produksjonen i ferroptose og den ikke-apoptotiske naturen til ferroptose antyder dens evne til å modulere immunsystemet. Ferroptocide, et nylig identifisert naturprodukt, ble bevist å indusere ferroptose via kovalent konjugasjon på tioredoksin, en kritisk komponent i antioksidantsystemet. Ferroptosen induserte 40 % tumorretardasjon hos 4T1-bærende BALB/c-mus, men hadde sjelden hemming hos 4T1-bærende nakne mus, noe som antydet deltakelse av T- og B-celler i ferroptosemeditert in vivo-tumorhemming198 . Nanomaterialene som induserer kjemodynamiske effekter kan starte ferroptoseprosessen fordi Fenton-reaksjonen kan sette i gang liposomperoksidasjon199. Imidlertid viser flere nanomaterialer som ikke inneholder toverdig jern potensialet til å indusere ferroptose. PEGylerte ultrasmå silika-nanopartikler (ca. 6 nm) ble vist å indusere ferroptose i næringsfattige kreftceller. Celledøden indusert av silika-nanopartikler ble hemmet ved behandling av rensemidler for lipid ROS (liproxstatin-1) eller glutationreplesjon via tilsetning av glutation eller N-acetylcystein (NAC). Dessuten hemmet intravenøs injeksjon av silikapartiklene (12 nmol per dose) signifikant veksten av 786-O og HT-1080 xenograft-svulster hos nakne mus. Og intraperitoneale doser av liproxstatin-1 reduserte den partikkelinduserte tumorhemmingen betydelig200. Nylig har argininrike mangansilikat nanobobler (AMSN) vist seg å indusere ferroptose ved svært effektiv uttømming av glutation (GSH) og dermed indusere inaktivering av glutationavhengige peroksidaser 4 (GPX4). Mangan i AMSN-er medierte uttømmingen av GSH, og argininmodifikasjon gir tumormålrettingsevne. AMSN-ene induserte tumorhemming ved ferroptosemekanisme in vitro og in vivo201. Nylig ble en hybrid kjerne-skall vesikler (HCSVs) konstruert ved å bruke askorbinsyre (AA) som kjerne og PLGA som et skall dekorert med jernoksid nanokuber (IONCs). HCSV-er induserte eksponeringen av calreticulin via Fenton-reaksjonen og ferroptose-lignende celledød etter magnetfeltbehandling. Dessuten økte intratumoral injeksjon av HCSV-er betydelig splenocytter, DC-aktivering i inguinale LN-er og T-celleaktivering i svulster og LN202. MHT er hovedsakelig avhengig av superparamagnetiske materialer, som kan oppnå magnetisk målretting og transformere elektromagnetisk til termisk energi under et vekslende magnetfelt. Sammenlignet med PDT og PTT har MHT en dypere penetrasjonskapasitet og er assosiert med lavere toksisitet til omkringliggende vev203. Fe3O4 nanopartikler er de mest brukte superparamagnetiske nanomaterialene, som kan varme opp svulster over 43 C og utløse aktivering og spredning av CD4þ og CD8þ T-celler. Hemming av distale og sekundære svulster av Fe3O4 nanopartikler antyder involvering av immunsystemet. Ved å bruke Fe-nanopartikler (FeNP) som MHT-midler, ble lokal administrering av PLGA-R837 og systemisk administrering av aCTLA-4-sjekkpunktblokkering funnet å effektivt forhindre kreftmetastaser205. Som konklusjon viser funksjonelle nanomaterialer som induserer fototermiske, fotodynamiske, radiosensibiliserende, kjemodynamiske, ferroptotiske og magnetiske hypertermieffekter, stort potensial for å indusere ICD-prosessen til kreftceller der døende kreftceller kan frigjøre tumorantigener og presentere immunstimulerende signaler for å aktivere APC-ene . De potensielle ICD-nano-induktorene er oppsummert i tabell 4. For mange funksjonelle nanomaterialer gjenstår det å studere om de induserer ICD av kreftceller og om ICD-styrken er tilstrekkelig til å starte kreftimmunitetssyklusen på nytt. I tillegg er et lite antall rapporter om funksjonelle nanomaterialer som induserer ICD vanskelig å forklare, og alle funksjonelle nanomaterialer av samme type kan indusere ICD. Imidlertid hindrer mangelen på standardisert karakterisering og forskning på ICD-prosessen formidlet av nanomaterialer den rasjonelle optimaliseringen av ICD-nano-indusere.

Tabell 4 Potensielle ICD nano-indusere

3.3. Immunmodulerende hjelpestoffer

Adjuvanser er essensielle komponenter i moderne vaksiner, som styrker og/eller former immunresponsen mot patogener eller maligniteter. Innen kreftvaksiner er det avgjørende å utløse potent cellulær immunitet mot tumorantigener. Nanomaterialer med forskjellige størrelser, former og overflatemodifikasjoner kan fungere som adjuvanser via følgende mekanismer206: levering og konsekvent frigjøring av antigener, målretting av APC-er på en passiv eller aktiv måte, cytosolisk levering av antigener for å øke krysspresentasjonen av APC-er, og modulerer immunresponsen. Bruken av nanomaterialer som leveringsplattformer for å transportere tumorantigener til immunorganer og cytoplasma til DC er beskrevet i avsnitt 3.1.3. Her vil vi diskutere de immunmodulerende effektene av nanomaterialer og deres anvendelse i kreftimmunterapi. De immunmodulerende effektene av nanomaterialer inkluderer hovedsakelig inflammasomaktivering, komplementsystemaktivering og rekruttering av immunceller207. Alunadjuvanser, som er mye brukt klinisk, har vist seg å indusere NLPR3-inflammasomaktivering. Ved eksponering for fare, som patogener, DAMP-er eller PAMP-er, vil NLPR3 og andre relaterte proteiner selv-interagere for å danne komplekser med høy molekylvekt som induserer autospaltning av caspase-1. Dette regulerer utskillelsen av IL-b og IL-18208 ytterligere. I tillegg til alun har mange nanomaterialer vist seg å indusere NLRP3-inflammasomaktivering, inkludert carbon black nanopartikler209, SiO2 210,211 og TiO2 nanopartikler212. Inflammasomer aktiveres som svar på faresignalet fra nanopartikler, som lysosomal destabilisering og ROS-produksjon. Komplementproteiner finnes i serum og vevsvæske hos mennesker og virveldyr. Komplementer kan aktiveres av antigen-antistoffkomplekser eller mikroorganismer, noe som fører til lysis eller fagocytose av patogene mikroorganismer. Nyere studier har vist at opsonin, en type komplement, kan adsorbere på nanopartikler for å mediere gjenkjennelse og endocytose av partikler av fagocytiske celler. Etter inntak av fagocytter, kan nanomaterialer indusere fagocytter til å syntetisere og utskille proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner for å rekruttere immunceller, som makrofager, DC-er og T-celler. For eksempel, i 2010 rapporterte Yang et al.213 en [Gd@C82(OH)22]n-nanopartikler, som induserte cytokinproduksjon (inkludert IL-12p70), co-stimulerende molekylekspresjon og MHC-molekylekspresjon i DCs. Videre presenterte mus immunisert med OVA og [Gd@C82(OH)22]n en robust Th1-immunrespons. I 2017 konstruerte Luo et al.214 nye polymere PC7A-nanopartikler, som var ultra-pH-sensitive og hadde diametre på 20e50 nm for lymfeknutemålretting. Bruk av PC7A som en bærer uten andre immunstimulerende midler for å levere tumorantigener til lymfeknuter hemmet kraftig veksten av melanom og tykktarmskreft. Disse PC7A nanopartikler ble vist å regulere immunresponsen, inkludert fremme av DC-modning gjennom STING-banen. Den immunregulerende funksjonen til nanomaterialer blir vanligvis ignorert ved bruk av nanomaterialer for medikamentlevering. Nylig er det nådd enighet om at mange nanomaterialer påvirker immunsystemet. Påvirkningen på immunresponsen til nanomaterialer er mangfoldig. Selv om vi hovedsakelig introduserte den immunstimulerende effekten av nanomaterialer, ble andre nanomaterialer som provoserte betennelse eller immunsuppresjon rapportert. En stor mengde immunevaluering av nanomaterialer bør akkumuleres. Forholdet mellom strukturen til nanomaterialer og immunregulatorisk funksjon gjenstår å avdekke.

Figur 10 NIR-utløste PDT-kombinatorisk terapi med immunsjekkpunktblokade. (A) Skjematisk som viser antikreftfunksjonen til UCNP-Ce6-R837. (B) tumorvolum av primære og fjerne CT26-svulster etter den angitte behandlingen; nivået av CD8þ CTL-celler (C), Treg-celler (D), og CD8þ CTL/Treg-forholdet (E) i fjerne svulster, og IFN-g cytokinnivåer i sera (F) fra mus etter den angitte behandlingen. Gjengitt med tillatelse fra ref. 215. Copyright ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Kombinatorisk kreftimmunterapi aktivert av nanomaterialer

Kombinasjonsimmunterapier som virker samtidig på de forskjellige komponentene beskrevet ovenfor, eller på forskjellige trinn i kreftimmunitetssyklusen, har en økt mulighet for å utløse robust antigenspesifikk cellulær immunitet. Nanomaterialer, som fungerer som bærere, ICD-induktorer og immunmodulerende midler, har potensial til å integrere forskjellige antikreftfunksjoner i en enkelt plattform og oppnå relativt effektive antikreftresultater. Opprinnelig ble nanomaterialer brukt til å samlevere tumorantigener og immunstimulerende midler for utvikling av potente kreftvaksiner i kombinasjon med immunterapier. For eksempel konstruerte Xu et al.127 i 2013 lipid-kalsium-fosfat (LCP) nanopartikler modifisert med mannose til mål DC-er, som ble co-loaded med tyrosinase-relatert protein 2 (Trp 2) peptid som melanom antigener og CPG ODN som en adjuvans. Nylig har nanomaterialer utstyrt med induktorer av ICD og immunstimulerende midler blitt brukt i kombinasjon med ICB-terapier. For eksempel, i 2017 utarbeidet Chen et al.145 et nanosystem sammensatt av PLGA lastet med ICG og R837. ICG genererte en sterk fototermisk effekt, som medierte frigjøring av tumorantigener. R837, en robust TLR-7-agonist, kraftig aktivert DC-er. Bruk av PLGA til å levere ICG og R837 ble vist å indusere den sterkeste effekten på DC-modning og TNF-a-produksjon under 808 nm bestråling. Etter kombinasjonsbehandling med aCTLA-4, utryddet PLGA-ICG-R837 med laserbestråling nesten 4T1 og CT26 fjerntliggende xenograft-svulster, og hemmet effektivt metastaser og tilbakefall av svulster. Hemmingen av kreftvekst, metastaser og tilbakefall ble forsterket av aktivering og spredning av CD4þ og CD8þ T-celler, og en reduksjon av Treg-celler. Deretter konstruerte Xu et al.215 et multifunksjonelt nanosystem som kombinerte oppkonverteringsnanopartikler (UCNP), Ce6, R837 og aCTLA-4. UCNP-ene ble modifisert med amfifile polymerer for å belaste Ce6 og R837. UCNP-er var i stand til å absorbere lys ved 980 nm og sende ut lys ved 550 nm for å aktivere Ce6 og produsere ROS. UCNP-Ce6-R837 ble vist å potent indusere DC-modning og pro-inflammatorisk cytokinsekresjon under 908 nm bestråling. Videre hemmet UCNP-Ce6-R837 kombinert med systemisk administrering av aCTLA-4 kraftig veksten av primære, fjerne og metastatiske tumorer (fig. 10).

Figur 11 In situ vaksine fremkalt av kombinert RT þ BNP. Gjengitt med tillatelse fra ref. 217. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figur 12 Opplegget for OSPS-mediert kombinatorisk kreftterapi. Gjengitt med tillatelse fra ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figur 13 Antikreft immunrespons indusert av OSPS. (A) OSPS-mediert tumorhemming og lungemetastase. (B) Vekstkurver for primære svulster i 4T1-tumorbærende mus. (C) Vekstkurver for fjerne svulster i 4T1-svulstbærende mus. (D) H&E-farging av lungemetastase i 4T1-tumorbærende mus. (E) Antall metastatiske knuter i 4T1-tumorbærende mus (F) Kyn/Trp-forholdet i primærtumorer i 4T1-tumorbærende mus. (G) Populasjon av CD3þCD8þ T-celler i fjerne svulster. (H) IFN-g-produserende T-celler i fjerne svulster. (I) Treg-celler i fjerne svulster. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, n Z 5. CSPN, nanopartikler uten NLG919. Gjengitt med tillatelse fra ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

cistanche supplement fordeler-øke immunitet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Konklusjoner

Samspillet mellom kreft og immunsystemet er komplisert. Tumordannelse krever vanligvis langvarig immunscreening og et immuntolerant mikromiljø. Derfor kan det hende at et individs immunsystem ikke er tilstrekkelig i seg selv til å eliminere kreftceller. Bruken av eksterne midler som gjenoppretter kreftimmunitetssyklusen i ett eller flere trinn er grunnlaget for kreftimmunterapi. Å gjenopprette kreftimmunitetssyklusen inkluderer følgende nøkkeltrinn: å gjøre tumorantigener tilgjengelig for APC-er, indusere modning av APC-er, fremme krysspresentasjon av APC-er og forbedre det immunsuppressive mikromiljøet. Målretting mot flere nøkkelpunkter samtidig er et effektivt middel for å overvinne kompensasjonsmekanismer og fremme potent antikreftimmunitet. Nanomaterialer brukes mye innen diagnostikk og medikamentlevering på grunn av deres kontrollerbare størrelse, form og overflateegenskaper. Utvikling og dyptgående forskning på nanomaterialer viser at nanomaterialer ikke bare kan brukes til medikamentlevering, men også har allsidige egenskaper, slik som deres fototermiske effekt, fotodynamiske effekt, evne til å forsterke strålebehandling, magnetisk hypertermieffekt og immunmodulerende effekt. Disse egenskapene gjør at nanomaterialer kan brukes som en omfattende plattform for å integrere ulike medisiner eller strategier med fokus på ulike trinn i kreftimmunitetssyklusen, noe som fremmer ytterligere eller til og med synergistiske antikreftutfall. Som en utmerket medikamentleveringsplattform har nanomaterialer kapasitet til å laste og bærekraftig frigjøre flere immunmodulatorer samtidig til kreftvev eller lymfeknuter for å potent aktivere de forskjellige prosessene i kreftimmunitetssyklusen, som tilførsel av tumorantigener, aktivering av APC-er og hemming. av immunkontrollpunkt eller immunsuppressiv regulatorisk immuncelle. Som funksjonelle nanomaterialer er nanomaterialer i stand til å utløse ICD-prosessen til kreftceller, og derved indusere opptak av immunogene tumorantigener av APC-er og aktivering av APC-er. Når det gjelder immunmodulatorer, kan nanomaterialer fungere som adjuvans og direkte indusere aktivering av inflammasom og produksjon av stimulerende cytokiner for aktivering av immunsystemet og lette immunsuppresjon. De tre ansiktene til nanomaterialer gjør dem til en utmerket kandidat for å manuelt regulere kreftimmunitetssyklusen. Dessuten kan nanomaterialer ha flere roller samtidig, for eksempel er funksjonelle nanomaterialer i stand til å levere små molekylære immunmodulatorer.