Krysstale mellom nevron- og gliaceller i oksidativ skade og nevrobeskyttelse del 2

3. Astrocytter

3.1. Astrocytter i hjernen

Astrocytter er de mest dynamiske og rikeligste menneskelige hjernecellene som er ansvarlige for å opprettholde hjernens homeostase. Astrocytter kalles territorielle celler og har flere utvidede prosesser som kommuniserer med tilstøtende celler; dermed danner de organiserte anatomiske domener med tilhørende funksjonelle syncytier [26].

Astrocytter er en essensiell celletype i hjernen. Disse cellene er ansvarlige for å beskytte og støtte nevroner og opprettholde normal funksjon av hele nervesystemet. De siste årene har flere og flere studier vist at astrocytter også er nært knyttet til dannelse og vedlikehold av menneskelig hukommelse.

Forskning har funnet at astrocytter kan påvirke synaptiske forbindelser mellom nevroner, og dermed påvirke dannelsen og lagringen av minner. Disse gliacellene kan også fjerne søppel og andre skadelige stoffer fra nevroner. Mens de opprettholder helsen til nervesystemet, bidrar de også til å forbedre hukommelsen vår.

I tillegg har forskere oppdaget at astrocytter produserer et molekyl kalt FGF2, som spiller en viktig rolle i å forbedre læring og hukommelse. Eksperimenter har funnet at å øke innholdet av FGF2 i astrocytter kan forbedre læringsevnen og hukommelsen til mus betydelig.

Enda mer spennende, noen studier har vist at å opprettholde en sunn livsstil kan fremme astrocyttvekst og funksjon. For eksempel kan regelmessig mosjon, et sunt kosthold og tilstrekkelig søvn fremme veksten og funksjonen til astrocytter, noe som kan bidra til å forbedre hukommelsen vår.

Derfor, selv om noen uheldige faktorer i livet, som overdreven drikking eller bruk av visse medikamenter, vil påvirke veksten og funksjonen til astrocytter, er det fortsatt mange tiltak vi kan gjøre for å forbedre funksjonen deres. Så lenge vi opprettholder en positiv holdning og lever så sunt som mulig, kan vi potensielt få sterkere minner og bedre nevrologisk helse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Astrocytter projiserer vaskulære prosesser (astrocytiske endeføtter) på intraparenkymale blodårer og omhyller karoverflatene for å kontrollere bevegelsen av molekyler og celler mellom det vaskulære rommet og hjernen [27].

Menneskelige astrocytter er vanligvis klassifisert i fire underavdelinger basert på deres neuroanatomi [28]. For det første har interlaminære astrocytter en rund cellekropp og korte prosesser og er lokalisert i lag I av cortex. For det andre finnes protoplasmikastrocytter i grå substans og er lokalisert i lag II–VI i cortex. De er de mest rikelige astrocyttene og har mange prosesser og en buskete morfologi.

For det tredje er varicose-projeksjonsastrocytter lokalisert i lag V–VI og har korte spiny prosesser med fra en til fem lengre prosesser som kan fungere i langdistansekommunikasjon i cortex. For det fjerde er fibrøse astrocytter lokalisert i hvit substans og er større celler som inneholder færre prosesser. Fibrøse astrocyttprosesser sender utallige utvidelser til kontakt med oligodendroglia som omslutter myeliniserte aksoner [29].

Astrocytter er også klassifisert i type I–III i henhold til deres morfologiske egenskaper, slik som cellekroppsstørrelse, antall prosesser, tykkelse på prosesser, prosessretning og lengde på prosesser.

Type Iastrocytter er preget av en liten cellekropp og mange korte prosesser. Type II astrocytter er preget av en bipolar form og lange prosesser. Type III astrocyter er preget av en stjerneform og lange prosesser [30,31].

Funksjonen til astrocytese for å hjelpe nevroner ved å spille støttende roller i synaptisk funksjon og modulering av nevrotransmisjon. Prosessene til astrocytter omslutter synapser og inneholder en rekke reseptorer for nevrotransmittere, cytokiner, vekstfaktorer og ionekanaler.

Astrocytter påvirkes av intracellulær Ca2+-frigjøring av ekstracellulært glutamat, og opprettholder den ioniske balansen av synapser ved å øke intracellulære Ca2+-nivåer etter utskillelsen av en rekke gliotransmittere, som glutamat, puriner, GABA og D-serin [ 32,33]Nevroner er svært følsomme for små endringer i hjernens mikromiljø, selv trodde at deres metabolske forbruk er høyt.

Astrocyttenes rolle i den normale hjernen er vedlikehold av ekstracellulær homeostase gjennom glutamatopptak og resirkulering, K+-buffring, tilførsel av energisubstrater, pH-buffring og forsvar mot oksidativt stress [28].

3.2. Astrocytter ved oksidativ skade

Astrocytter eksisterer i en hvilende eller reaktiv tilstand i hjernen, som vist i figur 2. Reaktive astrocytter frigjør inflammatoriske cytokiner inkludert TNF og ROS, og danner glialscars som hindrer aksonregenerering og neurittutvekst [34–36].

Aktiverte astrocytter sies å gjenopprette hjernefunksjonen etter skade, men kan være nevrotoksisk. Reaktive astrocytter frigjør nitrogenoksid (NO) i det ekstracellulære rommet; dette kan føre til nevronal skade og død ved å øke lipidperoksidasjon, mitokondriell svekkelse og indusere DNA-strengbrudd [37].

Det astrocytiske antioksidantsystemet balanserer ROS (superoksider, hydroksylradikaler og nitrogenmonoksid) som produseres naturlig under oksygenmetabolisme av CNS [38]. Oksidativt stress i reaktive astrocytter fører til langsiktige effekter på spesifikke proteiner, inkludert konnexiner, glutamattransportører og enzymer, som påvirker interaksjoner mellom astrocytter og nevroner [39].

Glutamatopptaket av en astrocyter krever et høyt energinivå, og trenger mer enn ett ATP-molekyl for ett glutamatopptak. Imidlertid er mangelen på ATP relatert til mekanismene for ROS-indusert glutamatopptaksblokkade i astrocytter [40,41]. Blokkering av astrocytt-glutamattransportører øker nevrotoksisiteten ved å potensere nevronal eksitabilitet og eksitatorisk nevrotransmisjon [42].

Oksidativt stress generert av astrocytter oppstår hovedsakelig gjennom mitokondrieravledet oksidativt stress, NADPH-avledet oksidativt stress og RNS-produksjon. Mitokondrier er fordelt i cellekroppen og de tynne og lange prosessene til astrocytter [43]. Forstyrrelse av mitokondriell funksjon og økende ROS i astrocytter fører til astrogliose. NADPH-avledet oksidativt stress påvirker astrocyttenes fysiologiske funksjon betydelig.

Blant NOX-familien er NOX2 og NOX4 de mest uttrykte NOXisoformene i CNS [43]. NOX4, men ikke NOX2 uttrykkes i astrocytter, og til og med lav ekspresjon av NOX4 regulerer oksidativt stress i astrocytter [44,45].

Astrocyttisk RNS-produksjon påvirker også astrocytt-avledet oksidativt stress. De viktigste NOS-isoformene, inkludert Ca2+/calmodulin-avhengig neuronal NOS, endotelial NOS og Ca2+-uavhengig induserbar NOS, er observert i astrocytter [5,46]. Astrocyttisk NO fører til astrocytt-indusert nevronal degenerasjon og Cu-Zn superoksiddismutase (SOD1) aggregering i astrocytter, noe som kan indusere iskemisk/reperfusjon CNS-skade [47,48].

3.3. Astrocytt-medisinert antioksidantforsvar

Astrocytter er hovedcellene som opprettholder glutamathomeostase, som indirekte påvirker balansen av oksidativt stress, ved å regulere eksitatoriske aminosyrer. Astrocytter forhindrer også eksitotoksisitet ved å frigjøre nevrotrofiske faktorer, slik som glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor (GDNF) og nervevekstfaktor (NGF), som støtter nevronaloverlevelse [39,49].

For nevrobeskyttelse under oksidativt stress produserer astrocytter en rekke antioksidantmolekyler, inkludert GSH, askorbat og vitamin E, og aktiverer ROS-detoksifiserende enzymer, som GSH S-transferase, GSH peroxidase, tioredoksinreduktase og katalase for å forbedre nevronal overlevelse [26, 50,51]. Dessuten deltar astrocytter i metallsekvestrering i hjernen for å forhindre generering av frie radikaler av redoksaktive metaller. Astrocytter uttrykker høye nivåer av metallothioneiner og ceruloplasmin, som er involvert i metallbinding og ionehandel [52].

Astrocytter kan syntetisere GSH-tripeptidet med glutamatcysteinligase og GSH-syntetase. Astrocytter frigjør GSH til det ekstracellulære rommet og nevroner tar opp GSH direkte eller bruker ekstracellulær neuronal aminopeptidase N for å danne glycin andcystein [53].

Redusert nevronal beskyttelse mot oksidativ skade ble observert i GSH-utarmede astrocytter ved å begrense substratet for GSH-syntese i nevroner [54]. Astrocytter øker kapasiteten til å syntetisere GSH ved å øke kapasiteten til å ta opp cystein, og forsterker derved den nevrobeskyttende effekten av astrocytter mot oksidativt stress [5]. En annen astrocytt antioksidantforsvarsmekanisme er resirkulering av askorbat, som direkte kan rense ROS og fungere som en kofaktor for resirkulering av oksidert vitamin E og GSH [2].

Dette resirkulerte askorbatet brukes intracellulært i astrocytter og/eller frigjøres i det ekstracellulære rommet for nevroner å bruke for deres antioksidantforsvarsmekanisme. Når askorbinsyre kommer inn i nevronene, hemmer den glukoseforbruket og stimulerer laktattransport. Askorbinsyre regulerer astrocyt-neuron-laktat-skyttelen [55], og nevroner produserer glutamat, som stimulerer frigjøring av askorbinsyre fra astrocytter under glutamatergisk synaptisk aktivitet [56,57].

I Nrf2-Keap1-ARE-veien, et viktig endogent antioksidantsystem i CNS, regulerer den ROS-induserbare transkripsjonsfaktoren erytroid 2-relaterte faktor 2 (Nrf2), GSH-systemet, tioredoksinsystemet og SOD [58]. Nrf2 produseres og ubiquitineres for nedbrytning ved binding til det Kelch-lignende ECH-assosierte proteinet 1 (Keap1) under basale forhold [59].

Imidlertid hemmes Keap1binding til Nrf2 av økte oksidative stressforhold, og dette lar Nrf2 unnslippe nedbrytning og samhandle med antioksidantresponselementer (ARE) i genpromotere [60,61].

Astrocytter viser høyere basale og stimulerte nivåer av ARE-binding av Nrf2 enn nevroner [62]. I tillegg aktiverer tertiært butylhydrokinon (tBHQ) Nrf2 og dets nedstrøms antioksidantenzymer, slik som redusert koenzym/kinonoksidoreduktase1 (NQO1), i astrocytter, men ikke i nevroner [63].

Astrocyttisk Nrf2 er hovedregulatoren for oksidativ homeostase som bestemt av observasjonen at Nrf2−/− astrocytter har mer alvorlige inflammatoriske responser. Videre regulerer den astrocytiske dopamin D2-reseptoren GSH-syntese via Nrf2-transaktivering in vivo [64,65].

For more information:1950477648nn@gmail.com