Terapiutvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og nevrodegenerative lidelser del 7

Ikke-SMN-tilnærminger

Forbedret syntese av funksjonelt SMN-protein via ASO-er, små molekyler eller AAV9-vektorer er aktuelle behandlingsalternativer for SMA-pasienter.

SMN-protein er et viktig nevronalt protein som spiller en svært viktig rolle i vekst og utvikling av nevroner. Forskning viser at SMN-protein er nært knyttet til menneskelig hukommelse.

SMN-protein spiller en viktig rolle i dannelsen og oppbevaringen av langtidshukommelse ved å delta i neuronal endokrin overføring og synaptiske overføringsprosesser. Noen studier har også vist at SMN-protein er nært knyttet til kognitive funksjoner som romlig hukommelse, kognitiv sensitivitet og læringsevne.

I tillegg kan SMN-protein også fremme spredning og regenerering av nevroner, og beskytte nevroner fra ulike skader og patologiske tilstander, og dermed forbedre folks hukommelse og kognitive evner.

Derfor er å opprettholde tilstrekkelige SMN-proteinnivåer gunstig for å opprettholde normal vekst og utvikling av nevroner og fremme forbedring av lærings- og hukommelsesevner. Selv om SMN-protein er mangelfullt i enkelte nevrologiske sykdommer som spinal muskelatrofi, kan vi øke SMN-proteinnivået gjennom en sunn livsstil og passende trening.

Derfor bør vi aktivt ta hensyn til SMN-proteinnivåene våre, ta relevante tiltak for å forbedre hukommelsen og kognitive evner, opprettholde et sunt nervesystem og nyte et bedre liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Når det gjelder de tidsmessige kravene til SMN-baserte terapier, vil imidlertid mange SMA-pasienter som ikke kan motta disse terapiene innen et ideelt tidsvindu, ikke komme seg helt, og symptomene vil forbli eller utvikle seg til tross for terapi, spesielt når behandlingen starter på et senere symptomatisk stadium. Men selv når behandlingen starter i presymptomatiske stadier, reagerer ikke alle SMA-pasienter like godt og symptomene utvikler seg.

I slike tilfeller kan ikke-SMN-tilnærminger støtte de SMN-baserte behandlingsstrategiene. Mange av disse ikke-SMN-tilnærmingene retter seg mot muskler, aksoner og presynaptiske terminaler ved nevromuskulære endeplater.

Nevromuskulær endeplate

Nevromuskulære endeplater er alvorlig påvirket ved SMA. Ikke bare redusert acetylkolinfrigjøring [157, 260, 292], men også endrede signalmekanismer mellom motoneuron og muskel bidrar til en degenerativ prosess som til slutt resulterer i muskelatrofi.

Å motvirke slike signaldefekter avhenger av (1) riktig initialutvikling av de nevromuskulære endeplatene, inkludert de presynaptiske strukturene for kontrollert vesikkelfrigjøring, og (2) homeostatiske mekanismer som opprettholder aksoner og presynaptiske terminaler i motoneuroner.

Primærdyrkede motoneuroner fra Smn-mangelfulle musemodeller har blitt brukt for karakterisering av det defekte presynaptiske rommet. Foruten endringer i aksonforlengelse, defekt F-aktin-sammenstilling og reduserte klyngedannelser av Cav2.2, ble en spenningsstyrt kalsiumkanal hovedsakelig uttrykt i embryonale motoneuroner tydelig, noe som førte til reduserte spontane kalsiumtransienter [139, 211].

Dysregulert kalsiumtilstrømning på grunn av forstyrrede klyngeformasjoner av Cav2.1 som dominerer i den nevromuskulære endeplaten har også blitt observert in vivo i musemodeller av SMA [291, 292].

For å opprettholde de nødvendige nivåene av presynaptisk kalsium for cellulær differensiering og/eller nevrotransmisjon i Smn-mangelfulle motoneuroner, kan molekyler som forlenger lukkekinetikken til Cav2.2 og Cav2.1 brukes som kandidater.

R-Roscovitine, en Cdk5-hemmer med kalsiumkanalmodulerende egenskaper fremstår som en god kandidat for dette formålet [193, 324]. Akutt R-Roscovitine-applikasjon induserer spontane Ca2+-transienter in vitro og øker kvantinnholdet ex vivo. Det forbedrer motoneuronoverlevelse og utvider levetiden til en sterkt påvirket musemodell etter systemisk behandling [291].

Histopatologisk analyse av R-Roscovitine-behandlede SMAmus viste at bruk med dette stoffet støtter synapser i ryggmargen og motvirker degenerasjon av nevromuskulære endeplater [291].

I dyrkede Smn-mangelfulle motoneuroner reddet anvendelsen av R-Roscovitine også endret aksonforlengelse. Denne effekten ble også observert ved bruk av GV-58, en annen kalsiumkanalåpner [291]. GV-58 er mer potent på Cav2.1/2 og har mindre hemmende aktivitet for Cdk5 på fysiologiske ATP-nivåer [289]. Den har allerede blitt testet i SMA-musemodeller der den viste betydelige fordeler når det gjelder nevromuskulær overføring og muskelstyrke [222].

Imidlertid må begge legemidlene også administreres i løpet av en kritisk periode med NMJ-utvikling [308]. Dermed kan gjenoppretting av intracellulær Ca2+-homeostase ved ekstern stimulering være et terapeutisk alternativ for SMA, sammen med nåværende ASO-terapier, små molekyler eller adenoviral SMN1-genoverføring. En slik type terapi må også brukes i et kritisk og tidlig tidsvindu.

Store utvinningseffekter vil ikke oppnås når behandlingen starter med forsinkelse og etter symptomdebut. Stoffer med blokkerende egenskaper til spenningsstyrte kaliumkanaler som 3,4-aminopyridin (3,4-DAP) og 4- aminopyridin (4-AP) har også blitt diskutert som kandidater for å øke presynaptisk kalsiumtilstrømning. På et anatomisk nivå øker de antallet proprioseptive synapser som projiserer til motoneuroncellelegemer i ryggmargen, så vel som antallet NMJ i Smn-mangelfulle musemodeller.

Imidlertid påvirker4-AP-behandling ikke motoneuronoverlevelse[273]. Kliniske studier for begge stoffene pågår(3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 og 4-AP,NCT01645787). I tillegg til disse to molekylene som modulerer kinetikken til presynaptisk spenningsstyrt Ca{{9 }} kanaler, er effekten av Pyridostigmin, en acetylkolinesterasehemmer, testet i SMA.

Dette stoffet er rapportert å øke kondisjon/utholdenhet hos 2 av 4 SMA type 2- og 3-pasienter [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Resultatene fra de tre siste kliniske studiene er fortsatt under behandling.

De genetiske modifiseringsmidlene Plastin 3 og NCALD virker også på en Ca2+-avhengig måte i motoneuroner. NCALDer en nevronal kalsiumsensor og fungerer som en negativregulator av endocytose. NCALD knockdown forbedrer endocytose i SMA-pasienters fibroblaster, så vel som aksonforlengelse og nevromuskulær morfologi og funksjon i SMA-mus [246, 293].

Det terapeutiske potensialet til en NCALD-kunnskap må imidlertid undersøkes videre, spesielt med hensyn til toksisitet og bivirkninger. Dette virker viktig siden MAP3K10 interagerer med NCALD som en aktivator av c-Jun N-terminale kinaser (JNKs). Aktiviteten til JNK er markert oppregulert i NCALD-/- mus, sannsynligvis påvirker cellulær differensiering, siden morfologien til NCALD-mangelfulle hippocampale nevroner er betydelig endret [298].

Plastin 3 (PLS3), [224, 282] og andre medlemmer av Plastin-familien er evolusjonært konserverte og fungerer som modulatorer av teaktin-cytoskjelettet. De spiller en viktig rolle i cellemigrasjon, adhesjon og ekso- og endocytose [321].

I en Smn-mangelfull sebrafiskmodell er Pls3-proteinnivåer redusert. Pls3 mRNA-spleising er imidlertid upåvirket. Apartial restaurering av Pls3 i disse dyrene kompenserer presynaptiske defekter, uavhengig av SMN-uttrykk [113].

Pls3-ortologer blir dermed også betraktet som Smnmodifier-gener i Caenorhabditis elegans, Drosophila og musemodeller [5, 65]. PLS3 fremstår som en interessant kandidat for videre terapeutisk utvikling, på grunn av dens regulering av Ca2+-ioner i de presynaptiske terminalene til motoneuroner, og dens effekt på aktinbunting.

Disse dataene og observasjonen av Ca2+-dysreguleringer innvekst kjegler av Smn-mangelfulle motoneuroner i cellekultur [139] og in vivo i nevromuskulære endeplater [260,291, 292] støtter hypotesen om at Ca2+-avhengig F-aktin bunting kan være et spesifikt mål for terapiutvikling ved SMA, spesielt under tidlige/prenatale utviklingsstadier av den nevromuskulære endeplaten.

Nevrobeskyttelse

Cellulær differensiering av motoneuroner avhenger av tilstedeværelsen og riktig respons på nevrotrofiske faktorer. Det har vært allment anerkjent at signalering av nevrotrofisk faktor bidrar til motoneuronoverlevelse [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Anvendelsen av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), ciliær nevrotrofisk faktor (CNTF) og/eller glialavledet nevrotrofisk faktor (GDNF) på isolerte primære motoneuroner fra kylling, menneske, rotte og Xenopus fremmer deres overlevelse [116,172, 266, 267 ], oppregulerer kolinerg differensiering og transmitterproduksjon [148, 322], og fører til økt acetylkolinfrigjøring i kvantepakker [175].

BDNF, som et medlem av nevrotrofinfamilien, virker gjennom thetropomyosin-relatert kinase (TrkB)-familien av reseptortyrosinkinaser [152–154, 200, 281]. BDNF/TrkB-signalering driver lokale kalsiumtransienter i musemotoneuroner dyrket på synapsespesifikk laminin-221 [67].

Aktiveringen av TrkB nedstrøms signaleringskaskader fremmer på sin side stabiliseringen av -aktin via LIM-kinasebanen og fosforylering av Proflin ved Tyr129 [67]. Den spesifikke effekten av BDNF/TrkB-signalering på klyngedannelsen av presynaptiske Ca2+-kanaler indikerer at molekyler som positivt modifiserer denne signaleringen kan gunstig virke på dette patologiske aspektet og forbedre nevrotransmisjonen i SMA.

Nevrotrofiske faktorer og små molekyler som aktiverer spesifikke veier kan også fungere på andre aspekter av motoneuronpatologi i SMA. Smn-mangel fører til en nedregulering av Akt-signalveien [295]. Loganin, et nevrobeskyttende iridoidglykosid, har blitt beskrevet for å oppregulere BDNF- og Akt-signalering, noe som resulterer i forbedret motorisk funksjon og mildt forbedret levetid i SMNΔ7-mus [295].

IGF-1, en trofisk faktor som virker både på muskel, motoneuronutvikling og overlevelse, reduseres i alvorlige SMA-musemodeller [215]. Systemisk administrering av IPLEX, et rekombinant hIGF-1-kompleks med rhIGFBP-3, motvirker motoneurondegenerasjon og tap av motorisk funksjon hos SMNΔ7-mus, med mindre effekter på overlevelse [215].

Overekspresjonen av IGF-1 viasystemisk AAV1-mediert overekspresjon forårsaker en svak oppregulering av levetiden og forbedret motorisk koordinering av SMNΔ7-mus [294]. Muskelspesifikk overekspresjon av IGF-1 gjennom myosin lettkjedepromorin SMNΔ7-mus hadde en positiv effekt på myofiberstørrelsen. Det øker også dyrenes overlevelse, men viste ingen signifikant gunstig effekt på motorisk funksjon [26].

Likevel regnes IGF-1 fortsatt som en SMN-uavhengig supplerende terapeutisk tilnærming. På samme måte har Olesoxime(OLEOS, NCT02628743), et lite oralt aktivt kolesterollignende molekyl som retter seg mot komponenter i mitokondriell permeabilitetskompleks, og dermed forhindrer apoptotiske dødsveier, blitt testet. Imidlertid viste ikke denne legemiddelkandidaten overbevisende effekter i kliniske studier.

På det prekliniske nivået bevarer Olesoxime mitokondriell homeostase og dermed motoneuronintegritet og reduserer muskeldenervering, astrogliose og mikroglial aktivering [25, 285]. De kliniske OLEOS-studiene med type 2–3 SMA-pasienter viste imidlertid ikke noe signifikant gunstig resultat.

For more information:1950477648nn@gmail.com