Krysstale mellom nevron- og gliaceller i oksidativ skade og nevrobeskyttelse del 3

4. Microglia

4.1. Mikroglia i hjernen

Microglia, som har mange fine og bevegelige prosesser som kartlegger det parenkymale miljøet, representerer omtrent 10 % av CNS-cellene. Hver mikroglialcelle har sitt territorium, som er omtrent 50 µm i diameter [66].

Microglia er en type nerveceller som spiller en viktig rolle i hjernen vår. De fjerner avfallsprodukter fra rundt nevroner, opprettholder nevronhelse og letter kommunikasjon mellom nevroner, som alle er nødvendige for å opprettholde hukommelsen.

Blant mikroglia er det en type celle kalt "astrocyte", som har en spesiell form og funksjon. De overvåker og regulerer forbindelsene mellom nevroner, og hjelper hjernen vår med å behandle informasjon mer effektivt. Dette ligner på en dataromadministrator som hele tiden overvåker tilkoblingsstatusen til nettverkskabler og kabler for å sikre jevn flyt i hele nettverket.

Forskning viser at mikroglia også er involvert i prosessen med læring og hukommelse. De frigjør nevrotransmittere, letter kommunikasjon mellom nevroner og forbedrer hukommelseskonsolidering og gjenfinning. Samtidig kan mikroglia også fremme dannelsen av nye forbindelser mellom nevroner, og dermed forbedre hukommelsesevnen.

Derfor er det å opprettholde helsen og antallet mikroglia i hjernen nøkkelen til å opprettholde hukommelsen. Vi kan fremme generering og vedlikehold av mikroglia ved å ta hensyn til kosthold, trene riktig og opprettholde en god mentalitet. Bare ved å opprettholde god mikroglia-funksjon kan hjernen vår holde seg ung, sunn og sterk. Hukommelsen vil naturligvis bli forbedret. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Microglia, referert til som eksisterende makrofager i CNS, er langlivede og selvfornyende celler. I en sunn hjerne har mikroglia en forgrenet morfologi og er i en "rolig" eller "hvilende" tilstand [67].

Mikrogliale prosesser gjennomgår kontinuerlige sykluser med forlengelse og tilbaketrekning, skanner miljøet deres for forstyrrelser i hjernens homeostase, og systematisk synapser for å overvåke og regulere neuronal aktivitet via en spesifikk signalmekanisme [68,69]. Mikroglia endrer morfologien fra hviletilstand til reaktiv amøboidtilstand under en patologisk hjernetilstand.

Reaktive mikroglia, som utvikler seg til fagocytiske eller amøbiske mikroglia, har økt cellekroppsstørrelse, færre prosesser, redusert prosesslengde og forgrening, og økt antall og spredning, noe som indikerer en intim kobling mellom morfologi og funksjon [70–73] (Figur 2).

Mikroglia er svært følsomme for miljøsignaler og reagerer på å opprettholde sin homeostatiske fenotype på en sykdomsspesifikk og hjerneregionsspesifikk måte. Hvit- og gråstoffmikroglia viser ulik immunregulering; cortex-assosierte mikroglia spiller en rolle i nevrodegenerasjon og hvitstoff-assosierte mikroglia spiller en rolle i de-/remyelinisering [74].

Vanligvis hemmer aktivering av nevrotransmitterreseptorene den inflammatoriske aktiveringen av mikroglia og hemmer produksjonen av unormale molekyler og unormale konsentrasjoner av fysiologiske molekyler.

Når de er aktivert ved hjerneskade eller infeksjon, initierer mikroglia immunresponser og produserer flere cytokiner, kjemokiner og vekstfaktorer, og oppregulerer ekspresjonen av celleoverflatereseptorer, som toll-lignende reseptorer (TLR), fagocytiske reseptorer, scavenger-reseptorer og forskjellige komplementfaktorer [ 75,76]. Microglia uttrykker flere nevrotransmitterreseptorer, inkludert GABA, glutamat, dopamin og noradrenalin [66,77].

4.2. Mikroglia ved oksidativ skade

Under oksidativt stress produserer aktiverte mikroglia flere inflammatoriske mediatorer, inkludert NO og superoksid, som fritt krysser cellemembranen og fungerer som signalmolekyler.

NO og superoksid kan danne peroksynitritt, som forårsaker DNA-fragmentering og lipidoksidasjon, og induserer nevronal død [78,79]. I dyrkede mikroglia induseres superoksidproduksjon, som katalyseres av nitrater/nitritt (NOx), av forbolester, og NO-produksjon stimuleres ved induksjon av iNOS ved behandling med bakterielllipopolysakkarid (LPS) og interferon- (IFN) [80,81 ].

Ekspresjonen av iNOS etter intrahippocampal behandling med LPS ble indusert raskere i mikroglia enn inastrocytter, og en lavere konsentrasjon av LPS var nødvendig for iNOS-induksjon i mikrogliatan i astrocytter [82,83].

I tillegg er arginin et velkjent fysiologisk substrat for NOS. Aktiverte mikroglia med utilstrekkelig mengde arginin fører til iNOS-mediert produksjon av NO og superoksid, som danner giftig peroksynitritt [84]. Induksjon av iNOS eller aktivering av NOx alene forårsaker ikke vesentlig skade på mikroglia, men samtidig produksjon av superoksid og NO av NOx og iNOS har potensial til å skade mikroglia [85,86].

I aktiverte mikroglia som genererer superoksid ved NOx-aktivering, blir oksygen- og H2O2-nivåene raskt ubalanserte og kan påvirke mikrogliale funksjoner.ROS letter fagocytose av amøboide mikrogliaceller og øker vesikkeldannelsen, noe som ble observert ved behandling av mikrogliaceller med H2O2 [87]. Microglia-derivedROS kan skade tilstøtende hjerneceller.

Derfor er mikroglial spredning og ROS-produksjon potensielle terapeutiske mål som kan beskytte hjernen mot oksidativ skade og nevrodegenerativ sykdom [88].

4.3. Microglia-mediert antioksidantforsvar

For å forhindre oksidativt stress av ROS, inneholder mikroglia en høy cellulær GSH-konsentrasjon og uttrykker og oppregulerer forskjellige antioksidantenzymer, inkludert SOD, GPx, GR og katalase.

Hjernecellekulturer merket med fluorescens viste at mikroglia uttrykker et høyere nivå av GSH enn de andre celletypene i rottehjernen [89]. Denne høye konsentrasjonen av intracellulær GSH i mikroglia bidrar til antioksidantforsvaret mot radikal- og peroksid-mediert skade. Mikrogliale kulturer stimulert med TNF viste dobbelt så mye GSH som ustimulerte mikrogliale kulturer [90].

Imidlertid var det cellulære GSH-innholdet lavere i mikroglia behandlet med LPS/IFN, som induserer iNOS-produksjon, men mitokondrielt GSH-innhold var upåvirket [91]. Således viser det mikrogliale GSH-innholdet en binær effekt, der det øker ved forbedringer i GSH-syntese og avtar ved akselerert GSH-forbruk, avhengig av typen stimulering.

SOD, et annet antioksidantenzym, ble observert ved immuncytokjemisk farging i aktivert mikroglia etter kinolinsyrebehandling, men ble ikke påvist i mikroglia under basale forhold [92,93]. Den spesifikke aktiviteten til MnSOD er ​​henholdsvis 20 og 4 ganger høyere i dyrkede mikroglia enn i dyrkede astrocytter og oligodendrocytter [94]. Ved mikrogliatbehandling med LPS/IFN eller TNF for å indusere oksidativt stress, ble mitokondriell MnSOD-ekspresjon oppregulert, noe som forbedret cellenes evne til å dekomponere mitokondrielt superoksid [90,95].

Forhøyet SOD-aktivitet i aktivert mikroglia reduserer risikoen for celleskade av superoksid-avledede hydroksylradikaler og peroksynitritt. Oppreguleringen av GSH-peroksidaser (GPx) i mikroglia er også en avgjørende mekanisme mot oksidativt stress. Den spesifikke aktiviteten til GPx og GSH-reduktase (GR) er betydelig høyere i mikroglia enn i nevroner [96–98].

Imidlertid var den spesifikke aktiviteten til katalase lik og/eller litt lavere i mikroglia enn i andre hjernecelletyper, inkludert nevroner, astrocytter og oligodendrocytter [97,99]. Selv om mikroglial GSH-disulfid (GSSG) øker til nesten 30 % av total cellulær GSH etter eksponering for H2O2, er mikroglial GSSG knapt påviselig under basale forhold [98 100].

5. Nevron-Glia Crosstalk i antioksidantforsvarsmekanismen

Nevroner er avhengige av en kontinuerlig tilførsel av glukose og oksygen fra utsiden av hjernen via cerebral blodstrøm, selv om de ikke kommer i direkte kontakt med mikrokar. Imidlertid er 99% av hjernens kapillæroverflate dekket med prosesser for astrocytter-ende-føtter, noe som indikerer at nevroner må samhandle med astrocytter for å motta essensielle materialer fra hjernesirkulasjonen [101].

Krysstale mellom astrocytter og nevroner er avgjørende for nevronaldefens mot ROS. Aktiverte astrocytter viser ambidekstrøse egenskaper som A1 og A2 astrocytter. A1-astrocytter fører til nevronalt tap ved å fremme betennelse via NF-kBpathway, som mister evnen til å beskytte nevroner og kontrollere synaptogenese [102,103].

A2 astrocytter fremmer nevronal overlevelse via Janus kinase/signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjon 3 (JAK-STAT3) signalveien ved å oppregulere nevrotrofiske faktorer [104]. Nevroner produserer glutamat, som stimulerer frigjøring av askorbat fra astrocytter under glutamatergisk synaptisk aktivitet, og deretter askorbataktivitet. nevroner hemmer glukoseforbruket, og stimulerer laktattransport.

Antioksidanten og det metabolske samspillet mellom nevroner og astrocytter er beskrevet i figur 3. Astrocytter er ansvarlige for vedlikehold og støtte av nevroner ved å regulere oksidativt stress via GSH-produksjon og glukosetransformasjon til laktat, som sikrer den energiske støtten til nevroner [105]. Den iboende antioksidanten GSH , som produseres i både nevroner og astrocytter, fungerer som en uavhengig ROS-renser og som et substrat for en antioksidant. Nevronale celler er avhengige av astrocytt-avledet GSH, for eksempel er nevroner avhengige av overføring av GSH-forløperen fra astrocytter til nevroner. Cystein er det hastighetsbegrensende substratet for GSH-syntese, og ekstracellulært cystein autooksideres lett til cystin [53].
Cystinopptak skjer via tecystin/glutamatutvekslingstransportøren i astrocytter, og deretter reduserer astrocytter cystinrygg til cystein for GSH-syntese. GSH reagerer direkte med ROS eller fungerer som et substrat for GSH S-transferase eller GSH peroksidase [50]. For effektiv bruk av ekstracellulære cystiner som en cysteinforløper, er nevroner avhengige av astrocytter for å levere cystein, selv om nevroner kan syntetisere GSH [54,106].

Det har blitt vist at neuronale GSH-nivåer er betydelig høyere når de dyrkes sammen med astrocytter [107]. Ved H2O2-indusert oksidativ stress, beskytter noradrenalinbehandling nevroner ved å øke tilførselen av GSH fra astrocytter til nevroner via stimulering av beta3-adrenoreseptoren i astrocytter [108]. De andre interaksjonene mellom nevroner og astrocytter som er relatert til antioksidantaktivitet inkluderer en astrocyt-neuron-laktat-skyttel og resirkulering av askorbat [55]. Astrocytter spiller en avgjørende rolle i å koble nevronal aktivitet og hjernens glukoseopptak gjennom anastrocyt-neuron lactate shuttle [109].

Nevronal aktivitet utløser glukosemetabolisme inastrocytter; glukose omdannes til pyruvat ved glykolyse og omdannes til laktat, som frigjøres fra astrocytter og tas opp av nevroner for oksidativ fosforylering. Askorbat som er konsentrert i hjernen frigjøres fra glialreservoarer til det ekstracellulære rommet og tas opp av nevroner. Høyt aktiverte nevroner genererer ROS, som oksiderer askorbat til dehydroaskorbinsyre (DHA), og fjerner ROS ved å ta opp askorbat [110,111].

Figur 3. Dette diagrammet representerer nevron-glia-krysstale involvert i nevrobeskyttelse og antioksidantforsvarsmekanismen. Astrocytt-nevron: Astrocytter inneholder en rekke antioksidantmolekyler, inkludert glutation (GSH), askorbat, vitamin E (VE) og ROS-avgiftende enzymer , slik som GSH S-transferase, GSH peroksidase, tioredoksinreduktase og katalase.

Astrocytter projiserer ende-fotprosessene på hjernekapillæroverflaten slik at astrocytter kontrollerer bevegelsen av molekyler og celler mellom vaskulære avdelinger og hjernen. I laktat-skyttelen støtter astrocytter nevroner ved å regulere glukosetransformasjon til laktat, noe som sikrer den energiske støtten til nevroner. Nevronal aktivitet utløser glukosemetabolisme i astrocytter. Glukose omdannes til pyruvat ved glykolyse og til laktat, som frigjøres fra astrocytter og tas opp av nevroner (blå pil).

Astrocytter kan syntetisere GSH via aktivering av Nrf2 og kan transportere GSH-forløpere til nevroner for GSH-syntese. Astrocytter frigjør GSH til det ekstracellulære rommet og nevroner tar opp GSH direkte eller bruker ekstracellulær neuronal aminopeptidase N for å danne glycin og cystein (svart pil). Ved glutamatopptak og resirkulering kommer glutamat fra det synaptiske rommet inn i astrocyttene gjennom EAAT og omdannes av glutaminsyntetase (GS) til inaktivt glutamin. Etter frigjøring og import til nevroner, kan glutamin omdannes til glutamat (rød pil).

Resirkulert askorbat kan direkte rense ROS og fungere som en kofaktor for resirkulering av oksidert vE og GSH. Astrocytter tar opp dehydroaskorbinsyre (DHA), et oksidasjonsprodukt av askorbat, fra det ekstracellulære rommet og resirkuler det tilbake til askorbinsyre. Astrocytter fanger opp og transporterer overflødig ekstracellulær K+ til det astrocytiske syncytium gjennom Na+/K+ ATPase. Nrf2-induksjon av glutamatcysteinligase (GCL) øker GSH-syntesen i astrocytter, og GSH eksporteres deretter til det ekstracellulære mediet.

Astrocytter deltar også i metallsekvestrering i hjernen for å forhindre generering av frie radikaler av redoksaktive metaller. Microglia-neuron: Microglia inneholder en høy cellulær GSH-konsentrasjon og uttrykker og oppregulerer forskjellige antioksidantenzymer. Uttrykket av klassiske antioksidantproteiner kontrolleres av Nrf2 inmicroglia. Hem oksygenase-1 (HO-1), et antioksidantenzym oppregulert av Nrf2, hemmer NOX2-aktivering.

Fractalkine(FKN) uttrykkes hovedsakelig i nevronceller, og mikroglia og nevroner uttrykker utelukkende fraktalkinreseptoren (CX3CR1); dette er en interessant signalakse for kommunikasjon. Forkortelser: ARE, antioksidantresponselement;ASC, askorbat; ApoE, apolipoprotein E; xCT, cystein-glutamat-veksler; Cys, cystein; DHA, dehydroaskorbinsyre;DMT1, toverdig metalltransportør; EAAT, eksitatorisk aminosyretransportør; mFKN, membranforankret fraktalkin; sFKN,løselig fraktalkin; CX3CR1, fraktalkinreseptor; Glc, glukose; GLUT, glukosetransportør; Glu, glutamat; Gln, glutamin;GSH, glutation; GCL, glutamat-cysteinligase; GS, glutaminsyntetase; GLAST, glutamataspartattransportør;GLT1, glutamattransportør 1; Gly, glycin; HO-1, hem oksygenase-1; JNK, c-Jun aminoterminal kinase; LRP, lipoproteinreseptor-relatert protein; MCT, monocarboxylate transporter; Nrf2, nukleær erytroid-relatert faktor 2; Pyr, pyruvat; SVTC-2,natriumavhengig transportør; TRPC, forbigående reseptorpotensial kanonisk.

I nevrotransmittere induserer overstimulering med glutamat eksitotoksisitet, som er involvert i patogenesen av mange hjernesykdommer. Astrocytter bruker to hovedtransportører, eksitatorisk aminosyretransportør1 (EAAT1)/glutamataspartattransportør(GLAST) og EAAT2/glutamattransportør-1 (GLT1), for å ta opp glutamat og returnere glutamat til nevroner via det veletablerte glutamat-glutamin syklus som involverer det astrocyttspesifikke enzymet glutaminsyntetase (GS), som omdanner glutaminintoglutamat.

Hvis det oppstår svikt i å konvertere glutamin tilbake til glutamat, vil glutamatpoolen inpresynaptiske terminaler raskt bli utarmet og eksitatorisk nevrotransmisjon vil bli forstyrret [112,113]. En utilstrekkelig tilførsel av glutamin til GABAergiske nevroner induserer GABAergisk dysfunksjon [114,115]. Glutamin i astrocytter er kritisk for GABA-påfylling av glutamatdekarboksylase, kjent som GABA-glutaminsyklusen, i GABAergicneurons [116].

Nevronal aktivitet og handlingspotensialer øker ekstracellulært K+ i begrensede rom og fører til hypereksiterbare membranpotensialer når stramme reguleringsmekanismer er fraværende [117]. Astrocytter har et høyt antall membran K+kanaler og høy K+permeabilitet [118,119]. Astrocytter fanger opp og transporterer overflødig ekstracellulær K+ til theastrocytic syncytium gjennom Na+/K+ ATPase.

Astrocytter regulerer også Ca2+-konsentrasjonen i nevroner via astrocytisk kalsiumsignalering og astrocytt-neuron-krysstale. Nevronal aktivering, som induserer en reduksjon i ekstracellulær Ca2+, fremkaller spatiotemporale endringer via Ca2+ /Na+utveksler i astrocytter og genererer astrocytiske Ca2+-bølger som forplanter seg fra cytoplasmaet inn i det ekstracellulære rommet [120,121].

Astrocytter er også svært mekanosensitive, og et fall i ekstracellulær Ca2+ på grunn av synaptisk aktivitet fører til frigjøring av ATP fra astrocytter via åpningen av connexin 43 hemichannels [122–124]. Nevronal aktivitet kan fremkalle metabolske endringer i astrocytter via dual Na+- og Ca2+-signalering, som utløser glukosemobilisering og glykolyse for å støtte neuronal funksjon. Astrocytisk metabolisme korrelerer med de høye metabolske kravene fra nevroner [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com