Sebrafisk, Medaka og turkis drepefisk for å forstå menneskelige nevrodegenerative/nevroutviklingsforstyrrelser del 5

5. Menneskelige nevroutviklingsforstyrrelser hos små fisker

Menneskelige nevroutviklingsforstyrrelser diagnostiseres basert på det relative forholdet mellom en persons atferd og samfunn, slik som utviklingsegenskaper og vanskeligheter i det sosiale livet, ikke basert på genetisk diagnose eller biomarkører som MR-skanning [123].

Nevroutviklingsforstyrrelser refererer til visse vanskeligheter eller hindringer i utviklingen av nervesystemet i barndommen, som påvirker barnets fysiske, kognitive og atferdsmessige utvikling. Denne sykdommen er vanlig blant barn og mange barn er rammet. Nevroutviklingsforstyrrelser betyr imidlertid ikke at barn vil bli påvirket gjennom hele livet. Med vitenskapelig intervensjon og familieomsorg kan barn vokse og utvikle seg sunt til voksne.

Hukommelse er en av de viktige kognitive evnene til mennesker. Det er en integrert del av vårt daglige liv og studiearbeid. Virkningen av nevroutviklingsforstyrrelser på hukommelsen kommer hovedsakelig til uttrykk i følgende aspekter: For det første kan nevroutviklingsforstyrrelser påvirke barns læringsevne. Fordi utviklingen av nervesystemet påvirkes, kan barnet få språk- og kommunikasjonsvansker, noe som kan gjøre det vanskelig for barnet å forstå kunnskapen og læremateriellet læreren lærer. Samtidig kan barn mangle konsentrasjon under læringsprosessen og ha problemer med å konsentrere seg om å fullføre oppgaver, noe som også vil påvirke hukommelsen.

For det andre kan nevroutviklingsforstyrrelser påvirke et barns evne til å sosialisere og håndtere følelser. Dette kan føre til at barn får problemer med å samhandle med jevnaldrende og danne dype relasjoner med dem. Dette sosiale og emosjonelle helseproblemet kan føre til et barns mentale ustabilitet, noe som kan påvirke hukommelsen.

Men selv om nevroutviklingsforstyrrelser har en viss innvirkning på hukommelsen, betyr ikke dette at barn ikke kan ha gode hukommelsesferdigheter. Med vitenskapelig intervensjon og familieomsorg kan barn gradvis overvinne disse vanskene. Foreldre kan hjelpe barna med å etablere gode studievaner etter deres behov, gi målrettet veiledning og samarbeide med lærere for i fellesskap å skape et godt miljø for barnas vekst og utvikling.

I tillegg kan barn som deltar i noen idrettsaktiviteter, musikkaktiviteter osv. som passer for dem også være til fordel for deres fysiske og intellektuelle utvikling. Det kan også bidra til å styrke deres sosiale og emosjonelle evner, og dermed forbedre hukommelsen.

Kort sagt kan nevroutviklingsforstyrrelser ha en viss innvirkning på barnas hukommelse, men dette påvirker ikke barnets sunne vekst. Gjennom vitenskapelig intervensjon og familieomsorg kan barn gradvis overvinne hindringer, utvikle gode hukommelsesferdigheter og vokse til nyttige talenter. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

En begrensning ved å bruke små fisker for å studere nevroutviklingsforstyrrelser er at det ikke er sannsynlig at små fisker vil oppfylle de diagnostiske kriteriene for de menneskelige nevroutviklingsforstyrrelsene.

Selv om det er vanskelig å bruke de komplekse høyere ordens funksjonene til mennesker på sebrafisk, har det vært rapporter de siste årene om at sebrafisk kan brukes som et modelldyr for nevroutviklingsforstyrrelser ved å bruke atferdsanalyse som imiterer menneskelige sosiale responser.

Videre, som allerede nevnt, førte nytten av små fisker i laboratoriet som et modelldyr for nevroutviklingsforstyrrelser til mange interessante funn når det gjelder konsistente observasjoner fra cellulær og molekylær skala til vevs-, utviklings- og atferdsanalyse. ASD) er en av de vanligste nevroutviklingsforstyrrelsene.

Selv om patogenesen til ASD ikke er etablert, har funn fra omfattende genetisk analyse av pasienter med ASD blitt akkumulert, og det er opprettet en database med risikogener for utbruddet av ASD. SFARI (https://gene.sfari.org/; tilgjengelig 30. november 2021), en database som drives av Simon Foundation i USA, er tilgjengelig for referanse. Det er for tiden 1023 registrerte gener klassifisert etter risikointensitet.

Videre har genetiske faktorer blitt anerkjent i patogenesen av oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), og de siste årene har funn fra metaanalyser av genomomfattende assosiasjonsanalyser akkumulert [124–126]. Følgende er et sammendrag av forskningsrapporter som bruker mutantmodeller av sebrafisk av gener som antas å være assosiert med disse nevroutviklingsforstyrrelsene (tabell 2).

DYRK1A er en serin/treoninkinase som er essensiell for hjernens utvikling og funksjon, og overaktivering av dette proteinet er observert ved Downs syndrom [133]. I tillegg tilhører DYRK1A skåre 1 i SFARI-databasen og anses å være et svært relevant risikogen for ASD. Kim et al. genererte og analyserte Dyrk1aa knockoutsebrafisk, en ortolog av DYRK1A.

De viste at voksne knockout-fisk viste mikrocefali, atferdsanalyse viste at angstadferd ble redusert med noveltank-testen, og sosial interaksjon ble svekket av stimetesten og sosial preferansetest.

De konkluderte med at dette var en autistisk-lignende atferdsendring hos fisk [127]. På samme måte ble sebrafisk-ortologe knockout-linjer generert for SHANK3 og NRXN2, som tilhører score 1 av ASD-risikogener i SFARI-databasen. SHANK3 er vidt uttrykt i hjernen og er hovedsakelig involvert i dannelsen av postsynaptiske stillaser og nevrotransmisjon [134].

Liu et al. genererte Shank3b knockout-sebrafisk som viste svekkede sosiale interaksjoner ved atferdsanalyse og rapporterte redusert uttrykk for Homer1, et SHANK-bindende protein, i den voksne fiskehjernen [128]. NRXN2 er et transmembranprotein som ligger i den presynaptiske terminalen og er involvert i insynapsekonstruksjon og nevrotransmitterfrigjøringsmekanismer [135].

NRXN2 knockoutmus har blitt brukt som en modell for autisme og har vist seg å vise økt angstlignende oppførsel i analyser som lys/mørke boks-testen og forhøyet pluss labyrinttest [136]. Koh et al. genererte Nrxn2a knockout sebrafisk og fant økt angstlignende oppførsel i den nye tanktesten, noe som tyder på at autismelignende atferdsendringer også forekommer hos sebrafisk [129].

PER1 er kjent som et klokkegen, og genom-omfattende assosiasjonsanalyse av ADHD-pasienter antyder at dette genet er et risikogen for ADHD [124]. Huang et al. skapte Per1bknockout sebrafisk og viste at yngel var hyperaktive, hadde økt angrepsfrekvens i speilbildeangrepstesten, og ble reddet ved mikroinjeksjon av per1b mRNA.

De viste også at dopamininnholdet ble redusert i Per1b knockout sebrafiskhjerner og at den overaktive fenotypen kunne reddes av selegilin (monoaminoksidase B-hemmer) eller metylfenidat (dopamintransporthemmer, human ADHD-behandling).

De analyserte også PER1 knockout-mus. I likhet med sebrafiskmodellen viste PER1 knockout-mus hyperaktivitet og redusert dopamininnhold i hjerneprøver, noe som tyder på muligheten for at PER1-avvik kan være involvert i dopaminerge nevralabnormaliteter ved ADHD [131]. Denne rapporten er ganske imponerende fordi den antyder en svært bevart fenotype blant virveldyrarter, inkludert atferdsegenskaper.

For å oppsummere hvordan atferdsegenskapene til sebrafisk uttrykker symptomene på menneskelige nevroutviklingsforstyrrelser, tilsvarer "reaktivitet mot angst" sensorisk overfølsomhet/sensorisk deprivasjon ved autismespekterforstyrrelser, "mangel på trengsel" som vanskeligheter med sosial kommunikasjon og mellommenneskelige interaksjoner og "hyperaktivitet og aggresjon" som fenotyper for hyperaktivitet/impulsivitetssymptomer ved ADHD, kan evalueres i hver analyse.

Selv om de anatomiske og fysiologiske forskjellene ikke er klare i en sykdomsmodell, hvis en eller annen fenotype kan oppnås gjennom atferdsanalyse, kan den brukes som en milepæl for å vurdere om noen intervensjon kan gi redning, for eksempel farmakologisk høyhastighetsscreening [130– 132].

Det som bør vurderes nøye er tolkningen i atferdsanalyse. Mens atferdsanalysen av mus har en lang historie og har blitt standardisert av mange forskere, er atferdsanalysen av sebrafisk fortsatt i utviklingsfasen.

For eksempel sporer den nye tanktesten oppførselen til sebrafisk etter at de har blitt overført til en ny tank, og samler og behandler statistisk hvor mye tid de brukte på hvilken vanndybde og hvor langt de reiste. I denne analysen bruker sebrafisk først tid på å gjemme seg på bunnen av tanken, og deretter utvider de gradvis aktivitetsområdet til overflaten.

Hvis det observeres at sebrafisken tilbringer mindre tid i bunnen av tanken og umiddelbart begynner å bevege seg nærmere overflaten, kan det ha forskjellige betydninger avhengig av om det forklares som "ikke lett engstelig" eller "hyperaktivitet og impulsivitet". Se referansene for en liste over sebrafiskatferd [137], et sammendrag av atferdsanalyse og dens begrensninger, og kontrast med atferdsanalyse hos mus [138–140].

Atferdsanalyse ser på fiskens vaner, men det er nødvendig å vurdere dem kritisk når de brukes på mennesker. Det ville være mer overbevisende om trender i fenotyper kunne observeres i flere analyser, i stedet for å gjøre antakelser basert på resultatet av en enkelt atferdsanalyse.

I tillegg til atferdsanalyse vurderes også andre typer metoder som kan evaluere stressresponser; for eksempel ved å evaluere nivået av kortisol, som er et av stresshormonene [141–143].

Det er fortsatt mange ukjente aspekter ved bruk av småfisk som modell for høyere hjernefunksjoner og menneskelige nevroutviklingsforstyrrelser, og vi håper at økende forskning vil bli akkumulert.

I tillegg brukes sebrafisk også innen psykiatrien for å analysere schizofreni og depresjon. Det er veldig interessant å se fenotypen sebrafisk som et modelldyr for psykiatriske symptomer [144,145]. Selv om feltene er forskjellige, brukes sebrafisk på lignende måter som beskrevet i denne anmeldelsen. For mer informasjon, se andre utmerkede publikasjoner [139,146,147].

6. Konklusjoner

I denne anmeldelsen har vi diskutert egenskapene til sebrafisk, medaka og turkiskillifish i laboratoriet og selve analysen av nevrodegenerative sykdommer og nevroutviklingsforstyrrelser ved bruk av disse små fiskene. I analysen av menneskelige nevrologiske lidelser er små fisker veldig gode modelldyr og vil bli videreutviklet i fremtiden. På dette tidspunktet må vi ha en følelse av ydmykhet overfor pattedyrmodelldyr. Selv om ulike eksperimentelle resultater vises i små fisker, hvis det samme kan vises i mus, kan virkningen være større hos mus.

For å demonstrere betydningen og verdien av å bruke små fisker, forventes forskningsdesign å dra nytte av egenskapene til små fisker og deres fordeler i laboratoriet, som beskrevet i denne gjennomgangen. I tillegg bør vi ikke glemme at vi ser på menneskets nervøsitet. system gjennom små fisker. Det er kanskje ikke klart hva endringene i RNA og proteiner hos små fisker i sammenheng med menneskelige sykdommer og lidelser betyr hvis vi bare tar hensyn til småfisk.

Det samme gjelder betydningen av endringene i morfologi og fysiologiske funksjoner på organnivå og betydningen av endringer i atferd oppnådd gjennom atferdsanalyse. Betydningen av resultatene oppnådd fra små fisker vil bli tydelig når resultatene kobles til pattedyrmodelldyr som mus og deretter til menneskelig analyse. Hvis et slikt forhold kan etableres mellom små fisker og andre prøver, kan disse fiskene bli stadig kraftigere og nyttige verktøy for å løse menneskelige nevrologiske lidelser.

Forfatterbidrag: HM og KK skrev manuskriptet. Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra AMED (Grant Numbers JP19gm6110028 andJP19dm0107154 (HM)), Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (Grant NumbersJP 14516799 (HM), JP 16690735 (JP 16690735) (7HM) (7HM) (HM) og JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Data og verktøy beskrevet i dette manuskriptet er tilgjengelig på forespørsel.

Anerkjennelser: Vi takker Shinano Kobayashi og Noriko Matsui for å ha deltatt i nyttige diskusjoner og gitt kontinuerlig støtte. Vi takker Ai Ito for hennes arbeid med illustrasjonene.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Larveoppdrett av sebrafisk ved suboptimale temperaturer. J. Therm. Biol. 2018, 74, 170–173. [CrossRef]

2. Shima, A.; Mitani, H. Medaka som forskningsorganisme: Fortid, nåtid og fremtid. Mech. Dev. 2004, 121, 599–604. [CrossRef]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. Den genomiske og genetiske verktøykassen til teleost medaka (Oryzias latipes). Genetics2015, 199, 905–918. [CrossRef]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. Distribusjon, fargepolymorfisme og habitatbruk av den afrikanske drepefisken Nothobranchiusfurzeri, virveldyret med kortest levetid. J. Fish. Biol. 2009, 74, 198–212. [CrossRef]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR En protokoll for laboratorieoppbevaring av turkis drapfisk (Nothobranchius furzeri).J. Vis. Exp. 2018, 134, 57073. [CrossRef]

6. Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I.; et al. Det afrikanske turkise Killifish-genomet gir innsikt i evolusjon og genetisk arkitektur for levetid. Cell 2015,163, 1539–1554. [CrossRef]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR Den turkise killifish: En genetisk håndterbar modell for studiet av aldring. J. Exp. Biol. 2020, 223(tillegg 1), jeb209296. [CrossRef]

8. Lowery, LA; Sive, H. Den første dannelsen av sebrafisk-hjerneventrikler skjer uavhengig av sirkulasjon og krever nagie okoand snakehead/atp1a1a.1-genprodukter. Utvikling 2005, 132, 2057–2067. [CrossRef]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driever, W. Dopamintransportøruttrykk skiller dopaminerge nevroner fra andre katekolaminerge nevroner i det utviklende sebrafiskembryoet. Mech. Dev. 2001, 101, 237–243. [CrossRef]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driever, W. Omfattende katekolaminerg projeksjonsanalyse avslører enkel-nevronintegrasjon av sebrafisks stigende og synkende dopaminerge systemer. Nat. Commun. 2011, 2, 171. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com