Kumulativ avføringsrespons med metylnaltrekson: implikasjoner for sykehusinnlagte pasienter med avansert sykdom og opioidindusert forstoppelseⅠ

abstrakt

Bakgrunn:

Opioid-indusert obstipasjon (OIC) kan øke risikoen for fecal impaction og dødelighet hos pasienter med avansert sykdom. Metylnaltrekson (MNTX) er effektiv for OIC. Mål: Formålet med denne analysen var å evaluere kumulativ redningsfri avføringsrespons med gjentatt MNTX-dosering hos pasienter med avansert sykdom som var motstandsdyktige mot gjeldende avføringsregimer, og å vurdere påvirkningen, hvis noen, av dårlig funksjonsstatus ved respons på MNTX-behandling.

Klikk for alvorlig forstoppelse

Metoder: Denne analysen inkluderte sammenslåtte data fra pasienter med avansert sykdom og etablert OIC som var på et stabilt opioidregime i en pivotal, randomisert, placebo (PBO)-kontrollert klinisk studie (studie302 [NCT00402038]) eller en randomisert , PBO-kontrollert Food and Drug Administration-påkrevd studie etter markedsføring (studie 4000 [NCT00672477]). Pasienter i studie 302 fikk subkutan MNTX 0,15 mg/kg PBO annenhver dag, mens de i studie 4000 fikk MNTX 8 mg (kroppsvekt større enn eller lik 38 til<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety. 

Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2, og 63,4 % hadde en primærdiagnose av kreft. Kumulativ redningsfri avføringshastighet var signifikant høyere med MNTX enn PBO 4- og 24-timer etter dose 1,2 og 3 (P < 0.0001), og Sammenligninger mellom behandlinger forble signifikante (P < 0,0001) uavhengig av ytelsesstatus. Den estimerte tiden til første redningsfri avføring var kortere for pasienter som fikk MNTX versus PBO. Ingen nye sikkerhetssignaler ble identifisert.

Konklusjon: Gjentatt bruk av MNTX representerer en sikker og effektiv behandling for OIC hos pasienter med avansert sykdom uavhengig av baseline ytelsesstatus.

Introduaksjon

Forstoppelse er en hyppig komplikasjon hos pasienter med avanserte medisinske sykdommer som får opioider for smertebehandling, enten det er i poliklinisk eller stasjonær setting.1,2 Det er ingen universelt vedtatt definisjon av opioid-indusert obstipasjon (OIC), men OIC er generelt forstått som en endring fra baseline avføringsvaner ved initiering av opioidbehandling som er preget av ett av følgende: redusert tarmbevegelsesfrekvens (BM), utvikling eller forverring av belastning for å passere BM, en følelse av ufullstendig rektal evakuering og hardere avføringskonsistens.3

En undersøkelse utført i USA og Europa fant at 81 % av pasientene med kroniske smerter som fikk opioider opplevde forstoppelse, til tross for dagens bruk av avføringsmidler.4 Forstoppelseprevalens hos pasienter med avansert kreft er rapportert å variere fra 40 % til 90 % og er mer vanlig blant pasientbehandlet med opioider.5–7 Opioidrelatert forstoppelse kan ha negativ innvirkning på helsevesenets bruk, inkludert behov for sykehusinnleggelse, sykehusoppholdslengde og behov for akuttmottaksbesøk, samt pasientkomfort og smertegrad.1,2,8, 9 Blant kreftpasienter med OIC opplevde signifikant flere kvalme og oppkast, delirium, dyspné og urinretensjon enn de som ikke var forstoppede.

Disse symptomene anses å potensielt forlenge lengden på sykehusoppholdet og øke sykehuskostnadene.10 Opioidanalgesi øker også risikoen for fecal impaction og colonicperforation, som er vanlig blant institusjonaliserte eldre pasienter.11–13 For eksempel, en tverrsnittsstudie i 687 Beboere på sykehjem fant at oddsraten for fekal påvirkning var 3,01 for pasienter som rutinemessig tok opioider (71 % [påvirkning] vs. 29 % [ingen påvirkning]), noe som betyr omtrent 2,5 ganger større risiko for fekal påvirkning enn hos beboere som ikke tar opioider. Totalt sett hadde 47 % (73 % hos pasienter i alderen 81 år eller eldre) opplevd minst 1 episode med fekal påvirkning i løpet av det siste året.14 Fekal påvirkning er forbundet med betydelig risiko; en retrospektiv gjennomgang av pasienter som presenterte fekal påvirkning til en akuttmottak fant at 41 % opplevde alvorlige relaterte sykeligheter og 22 % av pasientene døde på sykehuset.11OIC er assosiert med betydelig psykologisk lidelse hos pasienter med alvorlige medisinske sykdommer.

En studie på avanserte kreftpasienter viste at de med OIC opplevde negative effekter på kognisjon og humør.15 Dessuten ble de kliniske effektene av forstoppelse ofte forverret av manglende evne til å vurdere tarmfunksjonen på riktig måte, spesielt i kritiske situasjoner,16 samt tendensen til leverandørene. å henvise forstoppelse til sekundærstatus om behandlingshaster sammenlignet med andre bekymringer (f.eks. smertekontroll).17I en retrospektiv forsikringsdatabasestudie av sykehusinnlagte pasienter var bruken av orale eller injiserbare opioidanalgetika assosiert med betydelig økt bruk av avføringsmidler (relativ risiko {{ 3}},96; 95 % KI, 1,82–2,11).18

Hos de fleste pasienter med OIC gir imidlertid ikke konvensjonelle avføringsmidler adekvat symptomlindring.4,19 Dette kan tilskrives konvensjonelle avføringsmidlers manglende evne til å håndtere den særegne underliggende mekanismen til OIC, nemlig opioid agonisme av perifere μ-opioidreseptorer gjennom nedre gastrointestinale (GI) ) tract.3,20,21 Aktivering av μ-opioidreseptorer reduserer propulsive tarmkontraksjoner og øker ikke-propulsive sammentrekninger og vannabsorpsjon under avføringsdannelse i tykktarmen.3,4,22 I motsetning til mange andre opioidbivirkninger, vedvarer OIC vanligvis med fortsatt opioidbehandling, snarere enn avtar i intensitet.

I sammenheng med kroniske kreftsmerter, kan den fortsatte påvirkningen av OIC i fravær av adekvat lindring føre til at pasienter reduserer eller slutter med opioidmedisinering, noe som resulterer i suboptimal analgesi og medfølgende negative effekter på livskvalitet.3,4,17,22Methylnaltrekson (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, avdeling av Bausch Health US, LLC, Bridgewater, New Jersey), er en selektiv perifert virkende μ-opioidreseptorantagonist (PAMORA) som reduserer den forstoppende effekten av opioidbehandling uten å dempe opioidanalgesi.23–26 MNTX tabletter og subkutane injeksjoner er godkjent av Food and Drug Administration for behandling av OIC hos voksne med kroniske kreftsmerter, inkludert pasienter med kroniske smerter relatert til tidligere kreft eller dens behandling som ikke krever hyppig doseeskalering.

Subkutan MNTX er den eneste PAMORA som er indisert for behandling av OIC hos voksne med avansert sykdom eller smerte forårsaket av aktiv kreft som krever opioiddoseeskalering for palliativ behandling og den eneste injiserbare PAMORA som er indisert for OIC relatert til behandling av kronisk smerte.23 Effekten og sikkerheten til MNTX ble evaluert hos pasienter med avansert sykdom i en pivotal multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebo (PBO)-kontrollert klinisk studie og en randomisert, PBO-kontrollert Food and Drug Administration-påkrevd postmarketing studie.25,27

Selv om disse 2 studiene ikke er de eneste PBO-kontrollerte studiene som er utført med MNTX, ble 28,29 valgt og samlet for denne post hoc-analysen fordi begge ble utført hos pasienter med avansert sykdom ved bruk av lignende doserings- og administreringsruter for MNTX. I denne post hoc-analysen av resultatene fra disse 2 studiene var målet 2-foldig: å bestemme kumulativ respons på gjentatt dosering med MNTX angående redningsfri avføring (RFL) hos pasienter med avansert sykdom som var refraktære mot gjeldende avføringsregimer og å vurdere påvirkningen, hvis noen, av dårlig funksjonsstatus på respons på MNTX-behandling.

Deltakereog metoder

Studere design

Denne post hoc-analysen var basert på sammenslåtte data fra 2 multisenter, dobbeltblinde, randomiserte, PBO-kontrollerte kliniske studier utført på voksne med OIC og avansert sykdom (studie 302[NCT00402038]25 og studie 4000 [NCT00672477] 27). Hver studie hadde innhentet godkjenninger fra institusjonelle vurderingskomiteer fra hvert studiested og pasienter hadde gitt skriftlig informert samtykke. Detaljerte metoder for begge studiene er tidligere beskrevet.25,27I studie 302 fikk pasienter rekruttert fra 26 studiesteder i USA og Canada MNTX 0,15 mg/kg SC eller PBO annenhver dag i 14 dager. I studie 4000 ble pasienter rekruttert til 48 studiesteder (inkludert polikliniske og innlagte pasienter fra hjemmesykepleie, akuttpleie og dyktig sykepleie, langtidspleie eller hjelpehjem) i USA, Storbritannia, Canada, Europa, Sør-Amerika og Australia. Studiedosen var avhengig av pasientens kroppsvekt: Større enn eller lik 38 til<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothgruppene ble behandlet annenhver dag i opptil 14 dager.

Studiepopulasjon

Mannlige og kvinnelige pasienter over eller lik 18 år med OIC og en diagnose av avansert sykdom (f.eks. uhelbredelig kreft, kongestiv hjertesvikt eller kronisk obstruktiv lungesykdom) med forventet levealder større enn eller lik 1 måned var kvalifisert for studere. OIC ble definert som<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, ytterligere 24 timer eller 48 timer (avhengig av definisjonen av OIC) uten avføring måtte gå for at pasienten skulle være kvalifisert til å starte studien. Pasienter ble tillatt å fortsette bruken av baseline avføringsmidler gjennom studiene, bortsett fra innen 4 timer før eller etter studiedosen. Potensielle deltakere ble ekskludert hvis de hadde tidligere MNTX-behandling (studie 302) eller tidligere MNTX-behandling innen 7 dager etter studiedosen (studie 4000), mulig GIobstruksjon/fekal påvirkning eller mulig ikke-opioid årsak til tarmdysfunksjon som bidrar til forstoppelse som, etter oppfatning av etterforskeren, var den primære årsaken til forstoppelsen.

Studievurderinger

Baselinevurderinger inkluderte demografiske karakteristika og sykdoms-/behandlingskarakteristikker som primærdiagnose, funksjonsstatus og daglig opioiddose (morfinekvivalenter). Funksjonell status ble vurdert ved hjelp av Verdens helseorganisasjon (WHO) ytelsesstatus (studie 302) og Eastern Cooperative OncologyGroup (ECOG) ytelsesstatus (studie 4000).30 For den nåværende analysen ble WHOs ytelsesstatus kartlagt til de tilsvarende ECOG ytelsesstatuskategoriene. endepunkter, basert på sammenslåtte data, inkluderte oppnåelse av RFL (dvs. beskatning uten bruk av avføringsmiddel, klyster eller stikkpiller) innen 4 og 24 timer etter den første studiemedikamentdosen; kumulative avføringshastigheter etter den første og andre studiemedikamentdosen og etter den første, andre og tredje studiemedikamentdosen; median tid tilRFL; og RFL-responsrater stratifisert etter WHO/ECOG ytelsesstatus. Sikkerhetsvurderinger inkluderte sammenslåtte gjennomsnittsendringer fra baseline i smerteintensitet (for å evaluere studiemedikamentets effekter på opioidanalgesi) vurdert på en 11-punktskala (0=ingen smerte til 10=verst tenkelige smerte) og forekomsten av behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE).

Statistisk analyse

Effektvurderinger og smerteskår ble analysert basert på intent-to-treat-populasjonen (ITT), definert som alle pasienter som mottok større enn eller lik 1 dose studiemedisin, som også definerte sikkerhetspopulasjonen. RFL-responser 4 og 24 timer etter dose ble sammenlignet etter behandlingsgruppe og etter WHO/ECOG ytelsesstatusscore ved bruk av Cochran-Mantel-Haenszel-testen; P-verdier ble generert ved bruk av χ2-tester. Tid til RFL ble analysert og plottet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoder, og sammenligninger ble gjort ved hjelp av log-rank tester. Sammenligning av gjennomsnittlig endring fra baseline i smertescore var basert på t-tester. Sammendragsstatistikk ble brukt for å beskrive TEAE etter behandlingsgruppe. Nominelle signifikansnivåer ble satt til P < 0.05, uten justeringer for multiplisitet. Alle analyser ble utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).

Naturlig urtemedisin for å lindre forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slekt av parasittiske planter som tilhører familien Orobanchaceae. Disse plantene er kjent for sine medisinske egenskaper og har blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin (TCM) i århundrer. Cistanche-arter finnes hovedsakelig i tørre og ørkenområder i Kina, Mongolia og andre deler av Sentral-Asia. Cistanche-planter er preget av deres kjøttfulle, gulaktige stilker og er høyt verdsatt for deres potensielle helsemessige fordeler. I TCM antas Cistanche å ha styrkende egenskaper og brukes ofte til å gi næring til nyrene, øke vitaliteten og støtte seksuell funksjon. Det brukes også til å løse problemer knyttet til aldring, tretthet og generell velvære. Mens Cistanche har en lang historie med bruk i tradisjonell medisin, er vitenskapelig forskning på dens effekt og sikkerhet pågående og begrenset. Imidlertid er det kjent for å inneholde forskjellige bioaktive forbindelser som fenyletanoidglykosider, iridoider, lignaner og polysakkarider, som kan bidra til dens medisinske effekter.

Wecistanche sincistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er utviklet ved hjelp avørkencistanchesom råvarer, som alle har god effekt på å lindre forstoppelse. Den spesifikke mekanismen er som følger: Cistanche antas å ha potensielle fordeler for å lindre forstoppelse basert på tradisjonell bruk og visse forbindelser den inneholder. Mens vitenskapelig forskning spesifikt på Cistanches effekt på forstoppelse er begrenset, antas det å ha flere mekanismer som kan bidra til potensialet til å lindre forstoppelse. Avføringseffekt:Cistanchehar lenge vært brukt i tradisjonell kinesisk medisin som et middel mot forstoppelse. Det antas å ha en mild avføringseffekt, som kan bidra til å fremme avføring og indusere forstoppelse. Denne effekten kan tilskrives forskjellige forbindelser som finnes i Cistanche, for eksempel fenyletanoidglykosider og polysakkarider. Fukting av tarmene: Basert på tradisjonell bruk anses Cistanche å ha fuktighetsgivende egenskaper, spesielt rettet mot tarmen. Å fremme hydrering og smøring av tarmene kan bidra til å myke verktøy og lette passasjen, og dermed lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan noen ganger være assosiert med betennelse i fordøyelseskanalen. Cistanche inneholder visse forbindelser, inkludert fenyletanoidglykosider og lignaner, som antas å ha anti-inflammatoriske egenskaper. Ved å redusere betennelse i tarmen, kan det bidra til å forbedre regelmessig tarmbevegelse og lindre forstoppelse.