Cytomegalovirusimmunitet, betennelse og kognitive evner hos eldre

Abstrakt:

Å redusere den sosioøkonomiske belastningen fra aldersrelaterte fysiske og psykiske lidelser krever en bedre forståelse av faktorer som påvirker sunn aldring. Mens mange miljø-, livsstils- og genetiske faktorer påvirker sunn aldring, tok denne studien for seg påvirkningen av cytomegalovirus (CMV)-infeksjon og immunitet på aldersrelatert betennelse og kognitive evner. Friske voksne 70–90 år gamle ble rekruttert til en prospektiv studie som undersøkte sammenhenger mellom anti-CMV-immunitet, markører for betennelse, baselinemål for kognitiv evne og endringer i kognitiv evne over 18 måneder. Humorale og cellulære responser mot CMV, nivåer av inflammatoriske markører og kognitive evner ble målt ved studiestart, med måling av kognitive evner gjentatt 18 måneder senere. CMV-seropositive og -seronegative undergrupper ble sammenlignet, og sammenhenger mellom anti-CMV-immunitet, markører for betennelse og kognitiv evne ble vurdert. Tjueåtte av 39 deltakere var CMV-seropositive, og to hadde CMV-spesifikke CD8 pluss T-celleresponser som indikerer CMV immunminneoppblåsing.

Ingen signifikante forskjeller for markører for inflammasjon eller mål på kognitiv evne ble observert mellom grupper, og kognitive skårer endret seg litt over 18 måneder. Signifikante korrelasjoner mellom markører for betennelse og kognitive skårer med sammenkobling mellom anti-CMV antistoffnivåer, fraktalkin, kognitive evner og depresjonsskårer antyder fokusområder for fremtidige studier.

Det er en nær sammenheng mellom inflammatoriske markører og det menneskelige immunsystemet blant gruppene. Betennelse er en respons fra immunsystemet på ytre stimuli. Immunceller frigjør en rekke inflammatoriske faktorer, som tumornekrosefaktor (TNF- ), interleukin (IL-6, IL-1), osv. Disse inflammatoriske faktorene kan fremme betennelse. Reaksjonen fortsetter. Inflammatoriske markører mellom grupper refererer til biomolekyler involvert i kroppens inflammatoriske respons, slik som C-reaktivt protein, prokalsitonin og erytrocyttsedimenteringshastighet. Bestemmelsen av disse inflammatoriske markørene kan gjenspeile graden og alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen og bidra til å evaluere fremdriften og prognosen for sykdommen. For å oppsummere er forholdet mellom inflammatoriske markører og det menneskelige immunsystemet gjensidig påvirkning og gjensidig støtte, som er av stor betydning i forebygging, diagnostisering og behandling av sykdommer. Så fra dette synspunktet må vi ta hensyn til forbedringen av immuniteten vår i vårt daglige liv. Cistanche er en av elementene som kan forbedre immuniteten. Cistanche inneholder en rekke biologisk aktive ingredienser, som polysakkarider, to sopp og Huang Li. etc. Disse ingrediensene kan stimulere ulike celler i immunsystemet og øke deres immunaktivitet.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

Nøkkelord:

cytomegalovirus; immunitet; betennelse; aldring; kognitiv nedgang; fraktalkin.

1. Introduksjon

Sunnere aldring er et stadig mer presserende sosioøkonomisk mål, i stor grad drevet av det generelle demografiske skiftet mot flere eldre befolkninger [1]. Aldersrelaterte sykeligheter som Alzheimers sykdom, kreft, hjerte- og karsykdommer og type II diabetes påfører individer, familier, helsevesenet og samfunnet en massiv, mangefasettert byrde [2]. Psykiske helseproblemer som depresjon, angst og kognitiv nedgang utgjør ytterligere utfordringer for sunn aldring [3]. Mens en viss fysiologisk og kognitiv nedgang med aldring kan være uunngåelig, påvirker en rekke miljøfaktorer og interaksjoner nedgangens tempo. Det er betydelig bevis på at en forverret bakgrunn av lavgradig kronisk betennelse (kalt inflammasjon) øker risikoen for å utvikle aldersrelaterte fysiske og psykologiske sykeligheter [4,5].

I denne sammenheng er akkumulering av senescentceller knyttet til aldersrelatert forverring av helse [6,7]. Aldrende celler oppstår etter omfattende celledeling eller eksponering for stråling, oksidativt stress, giftstoffer eller andre miljøfornærmelser. Berørte celler får en celletypespesifikk senescensassosiert sekretorisk fenotype (SASP), ofte karakterisert ved frigjøring av proinflammatoriske cytokiner som interleukin-6 (IL-6) [8]. Aldring av selve immunsystemet kan utløse eller fremme betennelse, både ved å bidra med aldrende immunceller og, ettersom dets kapasitet til effektiv overvåking faller, ved å være mer tolerant for deres utholdenhet. Dermed kan uløst betennelse initiere og forplante en ond syklus med aldring av immunsystemet og ældning av immunceller som fører til mer betennelse.

En vanlig miljøfaktor som er anerkjent for å akselerere aldring av immunsystemet er infeksjon med cytomegalovirus (CMV), et allestedsnærværende humant herpesvirus [9]. Mens CMV uunngåelig etablerer kronisk infeksjon, forblir den overveiende latent og asymptomatisk hos friske individer [10]. Men over en levetid med infeksjon opplever en betydelig del av CMV-infiserte eldre individer unormale utvidelser av CD8 pluss T-celler som er reaktive mot CMV, som manifesterer seg i en karakteristisk immunfenotype assosiert med immunrisikoprofilen (IRP) [11]. Den karakteristiske fenotypen inkluderer økte frekvenser av terminalt differensierte (CD57 pluss ) T-celler, inverterte CD4 pluss /CD8 pluss T-celleforhold (<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].

Til tross for den klare sammenhengen mellom CMV-infeksjon og immunsystemets aldring, har det ikke oppstått konsensus om hvorvidt CMV-infeksjon er assosiert med større betennelse eller øker risikoen for tidligere eller mer fremtredende utvikling av aldersrelaterte sykeligheter. Ettersom IRP er definert av funksjoner relatert til immunresponsen mot CMV, stilte vi spørsmål ved om visse attributter ved anti-CMV-immunitet i seg selv, snarere enn akutte responser på CMV-reaktivering, kan være assosiert med betennelse eller med en økt eller akselerert risiko for alder- relaterte sykeligheter. Høyere nivåer av anti-CMV-antistoffer var assosiert med svekket helse og redusert kognitiv funksjon hos svært gamle forsøkspersoner og med redusert kognitiv funksjon hos ikke-eldre voksne [20,21]. Mekanistiske koblinger mellom antiCMV-immunitet og kognitiv nedgang forblir spekulative, men pro-inflammatoriske anti-CMV-effektorresponser som akkumuleres gjennom livet og vedvarer gjennom perioder med viral latens kan spille en rolle ettersom redusert kognisjon og påfølgende depresjon begge tidligere har vært knyttet til betennelse [22 ].

I denne studien av individer over 70 år, målte vi immunresponser mot CMV og flere plasmamarkører for betennelse ved studiestart, og administrerte deretter et sett med standardiserte nevropsykologiske tester ved to anledninger med 18 måneders mellomrom for å vurdere kognitiv status ved start og endringer i kognitiv status over 18 måneder. Målet var å utforske mulige sammenhenger mellom CMV-infeksjon, anti-CMV-immunitet, betennelse og kognitiv nedgang hos en eldre befolkning. Vår generelle hypotese var at inflasjonær anti-CMV-immunitet ville være assosiert med økt betennelse og kognitive underskudd.

2. Materialer og metoder

2.1. Studieemner og prøvebehandling

Newfoundland og Labrador Health Research Ethics Authority ga etisk godkjenning for denne studien. Deltakerne ble rekruttert med invitasjonsbrev fra kontorene til familieleger som betjener en høy andel eldre klienter. Eksklusjonskriterier for studien inkluderte en diagnose av demens, tidligere historie med negative reaksjoner på blodprøvetaking, akutt infeksjon eller kjent nåværende immunforstyrrelse. Kvalifiserte personer som svarte ble kontaktet av forskningspersonell, og hvis de uttrykte interesse, ble et første besøk planlagt.

Informert samtykke for studiedeltakelse ble innhentet under dette besøket, og psykologisk testing ble utført av opplært personell. Fullblodsprøver ble samlet inn i 10 ml syresitrat dekstrosevakutainere ved underarmsvenepunktur nær tidspunktet for innledende psykologisk testing. Plasma ble samlet etter sentrifugering av fullblod i 10 minutter ved 500 x g, og PBMC ble isolert fra cellefraksjonen ved Ficoll Hypaque (VWR Scientific, Mississauga, ON, Canada) tetthetsgradientseparasjon. Plasma ble umiddelbart frosset ved -80 ◦C og PBMC ble lagret i flytende N2 i et frysemedium bestående av 90 prosent føtalt kalveserum (FCS) fra Invitrogen, Carlsbad, CA, USA, og 10 prosent dimetylsulfoksid (DMSO) fra Sigma -Aldrich, St. Louis, MO, USA, til bruk.

2.2. Anti-CMV IgG ELISA

Antistoffer mot CMV ble målt med en validert intern ELISA som tidligere beskrevet [23] Kort fortalt ble plasma fortynnet 1:500 med fosfatbufret saltvann (PBS) og inkubert i 90 minutter i duplikatbrønner med Immulon-2 mikrotiter plater (VWR Scientific) belagt med lysat fra CMV-infiserte eller uinfiserte MRC-5-celler (ATCC® CCL-171™). Antistoffbinding ble påvist med geit-anti-humant IgG-pepperrotperoksidasekonjugat (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, USA) etterfulgt av tetrametylbenzidinsubstrat (Sigma-Aldrich) og forskjellen i optisk tetthet (OD) ved 405 nm mellom brønner belagt med CMV-infisert versus uinfisert MRC-5-cellelysat ble målt på en Biotek synergy HT ELISA-leser og registrert.

2.3. Måling av inflammatoriske markører

Kommersielle ELISA-sett ble brukt til å måle følgende analytter i plasma i henhold til produsentens instruksjoner. Sett for måling av IL-1 (område=2.00–200.00 pg/mL), IL-6 (område {{ 6}}.00–200.00 pg/mL), og tumornekrosefaktor (TNF)- (område=4.00–500,00 pg/mL) var fra eBioscience, San Diego, CA, USA. Sett for måling av fraktalkin (område=0.2–10 ng/mL) og C-reaktivt protein (CRP) (område=15.60–1000.00 pg/mL) ble fra R&D Systems, Minneapolis, MN, USA. Følsomhetsområdene spenner over fysiologisk relevante nivåer slik at plasma ble tilsatt rent til analysen, bortsett fra CRP-analysen hvor plasmaet ble fortynnet 1:10 000 med PBS. Alle målinger ble utført i duplikat med kontrollbrønner som kun inneholdt PBS inkludert i hver analyse. OD-verdien i kontrollbrønner ble trukket fra alle testverdier for å justere for bakgrunn. Absorbansen ble målt ved 450 nm på en Biotek synergy HT ELISA-leser, og standardkurver ble generert som spesifisert i settprodusentens instruksjoner.

2.4. Måling av CMV-spesifikke CD8 pluss T-celleresponser

Studiedeltakere ble testet for CD8 pluss T-celleresponser mot CMV pp65 og umiddelbar tidlig -1 (IE-1) proteiner ved bruk av sett med overlappende peptider (Peptivator, Miltenyi Biotec, San Diego, CA, USA). Alikvoter på 2 × 106 PBMC i 1 mL lymfocyttmedium (RPMI 1640 med 10 prosent FCS, 100 IE/ml penicillin , 100 µg/mL streptomycin, 2 mM L-glutamin, 10 mM HEPES bufferløsning og 2,0 × 10−5 M 2-merkaptoetanol fra Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) ble stimulert med samlet CMV-pp65 (0,5 µg/ml) og IE-1 (0,5 µg/ml) peptidsett i 60 minutter ved 37 ◦C (5 prosent CO2). Brefeldin A (Sigma-Aldrich) ble deretter tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 10,0 µg/ml og PBMC ble stående i ytterligere 4 timer før farging for overflatemarkører og intracellulært interferon-gamma (IFN-). Celler ble vasket to ganger i flowcytometribuffer bestående av PBS med 0,2 prosent NaN3, 5 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA, Sigma-Aldrich) og 0,5 prosent FCS, deretter farget med fluorescein-isotiocyanat-konjugert anti-human CD3, klon BW264. og peridinin klorofyll protein-konjugert anti-human CD8, klon BW135/80, (Miltenyi Biotec), i 20 minutter ved 4 ◦C. Prøver ble holdt i mørket, og etter en ny vask med strømningsbuffer ble cellene fiksert og permeabilisert med InsideStain (Miltenyi Biotec) i henhold til produsentens instruksjoner, deretter farget med allofykocyanin-konjugert anti-human IFN-, klon 4S.83 (eBioscience) .

2.5. Nevropsykologisk testing

Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) ble brukt til å vurdere kognitiv funksjon og muligens kognitiv nedgang hos studiedeltakere [24]. RBANS er et individuelt administrert batteri av tester som gjør det mulig å vurdere evnen på tvers av fem kognitive domener, inkludert umiddelbar hukommelse, forsinket hukommelse, visuospatial/konstruksjonsevne, språk og oppmerksomhet. RBANS ble administrert ved studiestart og omtrent 18 måneder etterpå. Passende trente personer administrerte og scoret testene.

2.6. Humør

Geriatric Depression Scale (GDS) ble brukt til å vurdere deltakernes humørsymptomer ved baseline og 18-månedsoppfølging. GDS er et selvrapporteringstiltak som består av 30 ja/nei-spørsmål (https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06 (åpnet 1. juni 2021)).

2.7. Statistisk analyse

Statistiske analyser ble utført ved bruk av Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Normalfordelingen av data ble vurdert ved Shapiro–Wilk-testen, som viste avvik fra normalitet i de fleste tilfeller. Derfor ble data representert med median ± interkvartilområde (IQR) og gruppemedianer sammenlignet med ikke-parametriske Mann–Whitney-tester. Korrelasjonen ble brukt til å vurdere sammenhenger mellom variabler ved bruk av Spearman-korrelasjonsmatriser. For Mann–Whitney og Spearman korrelasjonstesting ble p-verdier < 0.05 ansett som signifikante. Ingen korreksjon for multippel testing ble brukt ved beregning av p-verdier.

3. Resultater

3.1. Studieemner

Tretti-ni individer (15 menn, 24 kvinner) mellom 70 og 90 år ble registrert i denne studien (tabell 1). En helblodsprøve ble tatt på tidspunktet for registrering, og plasmaantistoffer mot CMV ble målt for å bestemme CMV-infeksjonsstatusen til alle forsøkspersoner. Plasmanivåer av flere cytokiner og andre markører for betennelse ble også målt i denne grunnlinjeprøven. Testing for anti-CMV-antistoffer viste at 28 personer var CMV-seropositive og 11 (5 menn, 6 kvinner) var CMV-seronegative (figur 1A).

For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >10 prosent av CD8 pluss T-cellepopulasjonen deres (figur 1B), en frekvens som indikerer CMV T-celle immunminneoppblåsing assosiert med en IRP. Standardisert psykologisk testing ble administrert nær påmeldingstidspunktet og omtrent 18 måneder senere. Fem av de 39 forsøkspersonene som det ble tatt blodprøver fra ved studiestart (tre CMV-seropositive, to CMV-seronegative) gikk tapt for oppfølging før det andre settet med psykologiske tester kunne gjennomføres.

3.2. Plasmamarkører for betennelse

Plasmanivåer av de pro-inflammatoriske cytokinene IL-1, IL-6 og TNF- sammen med chemokine fractalkine (CX3CL1) og akuttfaseprotein CRP ble målt ved bruk av kommersielle ELISA-sett. En liten del av forsøkspersonene i både de CMV-seropositive og -seronegative gruppene hadde nivåer av disse inflammatoriske markørene over normalområdet, men det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene i mediannivåer av noen av de inflammatoriske markørene (Figur 2). I denne lille gruppen av eldre forsøkspersoner så vi derfor ingen bevis for økt betennelse relatert til CMV-infeksjon eller CMV-spesifikk CD8 pluss T-celleminneoppblåsing. Det var en signifikant direkte korrelasjon mellom størrelsen på humorale og CD8 pluss T-celleresponser mot CMV (p=0.036), mens størrelsen på CMV-spesifikke CD8 pluss T-celleresponser korrelerte negativt med nivåer av både IL{ {16}} (s.=0.031) og TNF- (s.=0.049).

Når bare CMV-seropositive individer ble vurdert, korrelerte IL-1-nivåer direkte med TNF-nivåer (p=0.03), og IL-6-nivåer korrelerte direkte med fraktalkinnivåer (p {{ 6}}.001). Størrelsen på den CMV-spesifikke humorale immunresponsen korrelerte direkte med nivåer av fraktalkin (p=0.018), og størrelsen på CMV-spesifikke CD8 pluss T-celleresponser korrelerte negativt med nivåer av TNF- (p {{ 14}}.011). Nivåer av CRP korrelerte ikke med noen av de andre pro-inflammatoriske markørene. Disse korrelasjonene antyder at flere uavhengige og gjensidig avhengige prosesser, noen potensielt relatert til immunresponsen mot CMV, påvirker det inflammatoriske miljøet hos eldre individer.

3.3. Psykologisk testing

Et sett med standardiserte psykologiske tester, RBANS, ble administrert av trent personell til 39 forsøkspersoner ved eller rundt studiestart (t1) og til 34 personer omtrent 18 måneder etter studiestart (t2). Poengsum ble samlet og medianer ble sammenlignet mellom grupper av CMV-seropositive og CMV-seronegative forsøkspersoner på begge tidspunktene (figur 3–6). Det var ingen signifikante forskjeller påvist mellom grupper med skår fra noen av de nevropsykologiske testene på begge tidspunktene. Endringer observert i løpet av den 18-måneds oppfølgingsperioden var generelt små og like mellom gruppene. Ettersom det har blitt foreslått et forhold mellom usunn aldring og betennelse, vurderte vi korrelasjoner mellom nivåer av pro-inflammatoriske markører og skårer oppnådd i de forskjellige kategoriene av standardisert testing. Alder var omvendt korrelert med nivåer av IL-1 (p=0.01) og TNF- (p=0.031), men direkte korrelert med fraktalkinnivåer (p=0. 0039).

Ved t1 korrelerte TNF-nivåer direkte med RBANS totalt (p=0.031), umiddelbar hukommelse (ImMem) (p=0.006), visuospatial/konstruksjonsmessig (V/C) (p=0.022), og score for forsinket minne (DeMem) (p=0.025). Derimot korrelerte fraktalkinnivåer omvendt med ImMem-score (p=0.01). På tidspunkt 2 var det direkte korrelasjoner av TNF-nivåer med RBANS total (p=0.026), språk (p=0.025) og DeMem-score (p=0.02 ). Fractalkine-nivåer korrelerte omvendt med RBANS-total (p=0.0374), ImMem (p=0.0145) og DeMem-score (p=0.0196). Når bare CMV-seropositive forsøkspersoner ble vurdert, korrelerte IL-1-nivåer omvendt (p=0.043), og fraktalkinnivåer korrelerte direkte med alder (p=0.025). TNF-nivåer korrelerte direkte med RBANS total (p=0.049) og ImMem score (p=0.005) ved t1 og med RBANS total (p=0.047) og DeMem score (p=0.029) ved t2. Fractalkine-nivåer korrelerte omvendt med ImMem ved t1 (p=0.033) og t2 (p=0.007) så vel som med RBANS-total (p=0.022) og DeMem-score ( p=0.008) ved t2. Fraktalkinnivåer korrelerte direkte med geriatrisk depresjonsscore (GDS) ved t2 (p < 0,041). I den CMV-seropositive gruppen av forsøkspersoner korrelerte anti-CMV-antistoffnivåer med GDS ved t1 (p=0.024) og t2 (p=0.011). Disse dataene indikerer flere potensielle forhold mellom immunresponsen mot CMV, det inflammatoriske miljøet og den nevropsykologiske statusen til eldre personer (figur 7A–D).

4. Diskusjon

I denne studien av eldre individer (70-90 år) bestemte vi CMV-serostatus og målte aspekter av humoral og cellulær immunitet mot CMV hos de som var CMV-seropositive. For å vurdere bakgrunnsnivåer av betennelse, målte vi også ulike plasmamarkører for betennelse. Siden IL-6 generelt anses som den viktigste inflammatoriske driveren for aldersrelatert patologi, målte vi IL-6 sammen med IL-1P og INF-a, som har flere overlappende egenskaper, inkludert induksjon av akuttfaseproteinet CRP, som også ble målt (251. Fractalkine ble målt på grunn av dets forhold til nevral eksitotoksisitet, og mikroglialcelleregulering, og på grunn av uttrykket av en funksjonell viral reseptor for fraktalkin på monocytter latent infisert med CMV ( 26-28). Kognitiv evne og dens nedgang ble målt med en serie standardiserte nevropsykologiske tester administrert ved studiestart (t1) og gjentatt 18 måneder senere (t2).

Selv om det ikke ble oppdaget noen signifikante forskjeller mellom grupper av CMV-seropositive og CMV-seronegative forsøkspersoner i mediannivåer av markører for betennelse, kognitive testresultater eller endring i testresultater over 18 måneder, observerte vi flere signifikante korrelasjoner som tilsier videre undersøkelse i mer omfattende studier. Når det gjelder forhold mellom anti-CMV-immunitet og markører for inflammasjon, korrelerte CMV-spesifikke CD8 pluss T-celleresponser negativt med nivåer av både IL-1B og TNF-a. Innenfor den CMV-seropositive gruppen korrelerte IL-1B-nivåer direkte med TNF-a-nivåer, mens Il -6-nivåer direkte korrelerte med fraktalkinnivåer. Størrelsen på CMV-spesifikke humorale immunresponser korrelerte også direkte med nivåer av fraktalkin.

Overraskende nok korrelerte ikke CRP-nivåer med noen av de andre pro-inflammatoriske markørene. Interleukin-6 har tidligere blitt ansett som en markør for betennelse [29,30], og i våre grupper av forsøkspersoner var nivåer av kjemokin fraktalkin assosiert med nivåer av IL-6 og med nivåer av anti-CMV humoral immunitet. Alder var omvendt korrelert med IL-1- og TNF-nivåer, men direkte korrelert med fraktalkinnivåer.

Uoverensstemmende forhold mellom skårer i RBANS-testingen og ulike markører for betennelse antyder også at alle inflammatoriske veier ikke er like relatert til kognitiv nedgang, i hvert fall ikke i denne lille studiegruppen. Ved t1 korrelerte TNF-nivåer direkte med RBANS total, umiddelbar hukommelse (ImMem), visuospatial/konstruksjonsmessig (V/C) og forsinket hukommelse (DeMem).

Derimot korrelerte fraktalkinnivåer omvendt med ImMem-score. På tidspunkt 2 korrelerte TNF-nivåer direkte med RBANS-total, språk og DeMem-score. Igjen, i direkte kontrast, er fraktalkinnivåer omvendt korrelert med RBANS total, ImMem og DeMem score. For CMV-seropositive forsøkspersoner korrelerte fraktalkinnivåer direkte med alder og omvendt med ImMem ved t1 og t2, så vel som med RBANS total og DeMem score ved t2. Fraktalkinnivåer korrelerte direkte med geriatrisk depresjonsscore (GDS) ved t2, og i den CMV-seropositive gruppen av forsøkspersoner korrelerte anti-CMV-antistoffnivåer også med GDS ved t1 og t2.

Forhold foreslått av data samlet her vil kreve bekreftelse i utvidede studier, men potensielle assosiasjoner identifisert mellom fraktalkinnivåer, anti-CMV humoral immunitet og aldersrelatert kognitiv nedgang er av interesse og i samsvar med en foreslått rolle for fraktalkin i regulering av nevroinflammasjon. Fractalkin er sterkt uttrykt av nevroner, og binding til sin spesifikke reseptor CX3CR1 på gliaceller virker for å holde dem i en rolig, ikke-inflammatorisk tilstand [28]. Monocytter og monocyttforløpere latent infisert med CMV uttrykker et CMV-kodet protein som etterligner CX3CR1 og medierer kjemotakse av CMV-infiserte celler mot områder med høyere fraktalkinkonsentrasjoner [27].

Selv om det er foreløpig, har sammenkoblingen av anti-CMV-antistoffnivåer (oppfattet som en surrogatmarkør for CMV-reaktiveringsfrekvens), fraktalkinnivåer og geriatriske depresjonsskårer implikasjoner i sammenheng med en potensiell mekanistisk kobling mellom depresjon og betennelse relatert til kronisk CMV-infeksjon og tilbakevendende reaktivering av CMV gjennom hele livet. Forholdet mellom anti-CMV-antistoffnivåer og kognitive underskudd ble tidligere rapportert i studier av middelaldrende personer som lever med human immunsviktvirusinfeksjon (PLWH) og hos eldre eldre [20,21,31,32]. Ved HIV-infeksjon blir effekten av CMV på immunsystemet både akselerert og overdrevet, noe som fremhever relevansen av CMV-infeksjon og anti-CMV-immunstatus for sunn aldring av PLWH [33–35].

En av vanskelighetene med studier av aldersrelatert forverring er tiden som kreves for å effektivt svare på spørsmålene som stilles. Vi så lite kvantitativt bevis på kognitiv nedgang over 18 måneder i vår studie, noe som kan tyde på at dette er for kort tidsramme til å stille disse spørsmålene. I motsetning til en tidligere studie med over 500 forsøkspersoner, observerte vi ikke signifikante forskjeller mellom CMV-seropositive og -seronegative grupper med noen av de individuelle RBANS-testene eller RBANS totalt [21]. Måling av global kognitiv ytelse som et kontinuerlig mål og klassifisering av kognitiv svikt som en dikotom konstruksjon kunne ha redusert antall sammenligninger. Siden dette var en utforskende studie, korrigerte vi ikke for flere tester, noe som økte risikoen for feilaktig å identifisere noen assosiasjoner som signifikante. Noen av de nominelt signifikante funnene krever replikering i større studier. Vi valgte inflammatoriske markører enten tidligere assosiert med redusert kognisjon eller med en mekanistisk kobling til nevronal eksitotoksisitet for undersøkelse [26,36,37]. Mekanismer som ligger til grunn for assosiasjoner mellom kronisk betennelse og redusert kognisjon forblir spekulative, men hippocampus volumtap og mikroglial aktivering har blitt foreslått [38,39]. Det er fortsatt sannsynlig at betennelse påvirker kognisjon indirekte gjennom en generalisert negativ effekt på helse og psykososial funksjon.

Andre problemer begrenset også muligheten til å diskriminere effekter relatert til aldring og påvirkningen av anti-CMV-immunitet. Ettersom studiedesignet innebar rekruttering av forsøkspersoner som svarte uavhengig på et skriftlig brev distribuert på legekontoret deres, kan det ha blitt introdusert en iboende seleksjonsskjevhet for høyt utdannede emner med stabile kognitive egenskaper. Dette begrenset også den samlede rekrutteringen, og tapet på fem personer til oppfølging var betydelig. Det kan også ha skjevt mot rekruttering av CMV-seronegative forsøkspersoner da 11/39 forsøkspersoner over 75 år som CMV-seronegative er en høyere andel enn forventet. Mens meningsfulle data kan samles inn i mindre fokuserte studier som denne, bør de ideelt sett integreres innenfor rammen av longitudinelle studier av sunn aldring der antall deltakere og potensialet for langsiktig datainnsamling er større.

5. Konklusjoner

Innenfor denne gruppen av eldre forsøkspersoner dukket det ikke opp noe vanlig mønster av betennelse relatert til anti-CMV-immunitet eller aldersrelatert kognitiv nedgang, noe som indikerer at forholdet er komplekst. Den tilsynelatende uoverensstemmelsen mellom fraktalkinnivåer og nivåer av andre inflammatoriske markører, når det gjelder deres forhold til anti-CMV-immunitet, geriatriske depresjonsskårer og kognitive problemer hos eldre, kan tjene til å fokusere aldringsstudier på å inkludere den selektive relevansen av fraktalkinnivåer i deres analyser.

Forfatterbidrag:

Studien ble unnfanget av MG og JH. Alt laboratoriearbeid inkludert prøvebehandling, ELISA og måling av CD8 pluss T-celleresponser mot CMV ble utført av NF Psykologiske testdata ble samlet og analysert av JH, MG analyserte alle data og utarbeidet manuskriptet. Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Dette arbeidet ble støttet av et forskningsstipend fra Newfoundland and Labrador Center for Applied Health Research #2014-03 til JH og MG

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Denne studien ble godkjent av Newfoundland og Labrador Health Research Ethics Authority og utført av anbefalinger fra den kanadiske Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans. Ved Helsinki-erklæringen ble det innhentet informert samtykke for innsamling av fullblod og nevropsykologisk testing.

Erklæring om informert samtykke:

Informert samtykke ble innhentet fra alle personer som var involvert i studien.

Datatilgjengelighetserklæring:

Datasettene som er brukt og/eller analysert under den nåværende studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel.

Anerkjennelser:

Forfatterne vil takke alle studiedeltakerne for deres vilje til å delta i denne forskningsstudien.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Kanasi, E.; Ayilavarapu, S.; Jones, J. Den aldrende befolkningen: Demografi og aldringsbiologi. Periodontologi 2000 2016, 72, 13–18. [CrossRef]

2. Hazra, NC; Rudisill, C.; Gulliford, M. Determinanter for helsekostnader hos eldre eldre: Alder, komorbiditet, svekkelse eller nærhet til døden? Eur. J. Heal. Econ. 2017, 19, 831–842. [CrossRef]

3. Borson, S.; Bartels, SJ; Colenda, CC; Gottlieb, GL; Meyers, B. Geriatric mental health services research: Strategic Plan for an Aging Population: Report of Health Services Work Group of the American Association for Geriatric Psychiatry. Er. J. Geriatr. Psykiatri 2001, 9, 191–204. [CrossRef]

4. Baylis, D.; Bartlett, DB; Patel, HP; Roberts, HC Forstå hvordan vi eldes: Innsikt i betennelse. Longev. Helbrede. 2013, 2, 1–8. [CrossRef]

5. Howcroft, TK; Campisi, J.; Louis, Storbritannia; Smith, MT; Wise, B.; Wyss-Coray, T.; Augustine, AD; McElhaney, JE; Kohanski, R.; Sierra, F. Rollen til betennelse i aldersrelatert sykdom. Aldring 2013, 5, 84–93. [CrossRef] [PubMed]

6. Baker, DJ; Wijshake, T.; Tchkonia, T.; Lebrasseur, NK; Childs, BG; Van De Sluis, B.; Kirkland, JL; Van Deursen, JM Clearance av p16Ink4a-positive senescentceller forsinker aldringsassosierte lidelser. Nature 2011, 479, 232–236. [CrossRef]

7. Naylor, RM; Baker, DJ; Van Deursen, JM Senescent Cells: Et nytt terapeutisk mål for aldring og aldersrelaterte sykdommer. Clin. Pharmacol. Ther. 2012, 93, 105–116. [CrossRef] [PubMed]

8. Coppé, J.-P.; Desprez, P.-Y.; Krtolica, A.; Campisi, J. Den senescens-assosierte sekretoriske fenotypen: The Dark Side of Tumor Suppression. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2010, 5, 99–118. [CrossRef]

9. Staras, SAS; Dollard, SC; Radford, KW; Flandern, WD; Pass, R.; Cannon, MJ Seroprevalence of Cytomegalovirus Infection i USA, 1988-1994. Clin. Infisere. Dis. 2006, 43, 1143–1151. [CrossRef] [PubMed]

10. Emery, VC; Cope, AV; Bowen, EF; Gor, D.; Griffiths, PD Dynamikken til humant cytomegalovirusreplikasjon in vivo. J. Exp. Med. 1999, 190, 177–182. [CrossRef] 11. van de Berg, PJ; van Stijn, A.; Ten Berge, IJ; van Lier, RA Et fingeravtrykk etterlatt av cytomegalovirusinfeksjon i det humane T-cellerommet. J. Clin. Virol. 2008, 41, 213–217. [CrossRef] [PubMed]

12. Wikby, A.; Nilsson, BO; Forsey, R.; Thompson, J.; Strindhall, J.; Lofgren, S.; Ernerudh, J.; Ernerudh, G.; Ferguson, F.; Johansson, V. The immune risk phenotype er assosiert med IL-6 i terminal decline stage: Findings from the Swedish NONA immune longitudinal study of very late life functioning. Mech. Aging Dev. 2006, 127, 695–704. [CrossRef] [PubMed]

13. Strindhall, J.; Nilsson, BO; Löfgren, S.; Ernerudh, J.; Pawelec, G.; Johansson, B.; Wikby, A. Ingen immunrisikoprofil blant individer som når 100 år: Funn fra den svenske NONA immun longitudinelle studien. Exp. Gerontol. 2007, 42, 753–761. [CrossRef]

14. Hadrup, SR; Strindhall, J.; Kollgaard, T.; Seremet, T.; Johansson, B.; Pawelec, G.; Johansson, B.; Wikby, A. Longitudinelle studier av klonalt utvidede CD8 T-celler avslører en repertoarkrymping som forutsier dødelighet og et økt antall dysfunksjonelle kundefilovirusspesifikke T-celler hos svært eldre. J. Immunol. 2006, 176, 2645–2653. [CrossRef]

15. van de Berg, PJ; Heutinck, KM; Raabe, R.; Minnee, RC; Young, SL; van Donselaar-van der Pant, KA; Bemelman, FJ; van Lier Rene, A.; ten Berge, IJ Humant cytomegalovirus induserer systemisk immunaktivering karakterisert ved en type 1 cytokinsignatur. J. Infect. Dis. 2010, 202, 690–699. [CrossRef] [PubMed]

16. Vaes, B.; Pasquet, A.; Wallemacq, P.; Rezzoug, N.; Mekouar, H.; Olivier, PA; Legrand, D.; Mathei, C.; Van Pottelbergh, G.; Degryse, J. BELFRAIL (BFC80 pluss) studien: En populasjonsbasert prospektiv kohortstudie av svært eldre i Belgia. BMC Geriatr. 2010, 10, 39. [CrossRef]

17. Roberts, ET; Haan, MN; Dowd, J.; Aiello, AE Cytomegalovirus antistoffnivåer, betennelse og dødelighet blant eldre latinoer over 9 års oppfølging. Er. J. Epidemiology 2010, 172, 363–371. [CrossRef]

18. Savva, GM; Pachnio, A.; Kaul, B.; Morgan, K.; Huppert, FA; Brayne, C.; Moss, PAH Medisinsk forskningsråd Kognitiv funksjon og aldring Studie Cytomegalovirusinfeksjon er assosiert med økt dødelighet i den eldre befolkningen. Aldringscelle 2013, 12, 381–387. [CrossRef]

19. Spyridopoulos, I.; Martin-Ruiz, C.; Hilkens, C.; Yadegarfar, ME; Isaacs, J.; Jagger, C.; Kirkwood, TBL; Von Zglinicki, T. CMV seropositivitet og senescens av T-celler forutsier økt kardiovaskulær dødelighet hos åtteårige: Resultater fra Newcastle 85 plus-studien. Aldringscelle 2015, 15, 389–392. [CrossRef]

20. Vescovini, R.; Biasini, C.; Telera, AR; Basaglia, M.; Stella, A.; Magalini, F.; Bucci, L.; Monti, D.; Lazzarotto, T.; Monte, PD; et al. Intens antiekstracellulær adaptiv immunrespons mot humant cytomegalovirus hos svært gamle personer med svekket helse og kognitiv og funksjonell status. J. Immunol. 2010, 184, 3242–3249. [CrossRef]

21. Dickerson, F.; Stallings, C.; Origoni, A.; Katsafanas, E.; Schweinfurth, LA; Savage, CL; Yolken, R. Sammenheng mellom cytomegalovirus antistoffnivåer og kognitiv funksjon hos ikke-eldre voksne. PLoS ONE 2014, 9, e95510. [CrossRef] 

22. Krogh, J.; Benros, ME; Jørgensen, MB; Vesterager, L.; Elfving, B.; Nordentoft, M. Sammenhengen mellom depressive symptomer, kognitiv funksjon og inflammasjon ved alvorlig depresjon. Brain Behav Immun. 2014, 35, 70–76. [CrossRef] [PubMed]

23. Heath, J.; Newhook, N.; Comeau, E.; Gallant, M.; Fudge, N.; Grant, M. NKG2C pluss CD57 pluss Natural Killer Cell Expansion Parallels Cytomegalovirus-spesifikk CD8 pluss T-celle-evolusjon mot alderdom. J. Immunol. Res. 2016, 2016, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

24. Randolph, C.; Tierney, MC; Mohr, E.; Chase, TN Det repeterbare batteriet for vurdering av nevropsykologisk status (RBANS): foreløpig klinisk gyldighet. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1998, 20, 310–319. [CrossRef]

25. Franceschi, C.; Campisi, J. Kronisk betennelse (betennelse) og dens potensielle bidrag til aldersassosierte sykdommer. J. Gerontol. En Biol. Sci. Med. Sci. 2014, 69 (Suppl. 1), S4–S9. [CrossRef]

26. Limatola, C.; Lauro, C.; Catalano, M.; Ciotti, MT; Bertollini, C.; Di Angelantonio, S.; Ragozzino, D.; Eusebi, F. Chemokine CX3CL1 beskytter rotte hippocampale nevroner mot glutamatmediert eksitotoksisitet. J. Neuroimmunol. 2005, 166, 19–28. [CrossRef]

27. Beisser, PS; Laurent, L.; Virelizier, J.-L.; Michelson, S. Humant cytomegalovirus kjemokinreseptorgen US28 er transkribert i latent infiserte THP-1-monocytter. J. Virol. 2001, 75, 5949–5957. [CrossRef] [PubMed]

28. Finneran, DJ; Nash, KR Nevroinflammasjon og fraktalkinsignalering ved Alzheimers sykdom. J. Neuroinflammation 2019, 16, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

29. Franceschi, C.; Bonafe, M.; Valensin, S.; Olivieri, F.; De Luca, M.; Ottaviani, E.; De Benedictis, G. Betennelsesaldring. Et evolusjonært perspektiv på immunosenescens. Ann. NY Acad. Sci. 2000, 908, 244–254. [CrossRef]

30. Vasto, S.; Candore, G.; Balistreri, CR; Caruso, M.; Colonna-Romano, G.; Grimaldi, MP; Listi, F.; Nuzzo, D.; Lio, D.; Caruso, C. Inflammatoriske nettverk i aldring, aldersrelaterte sykdommer og lang levetid. Mech. Aging Dev. 2007, 128, 83–91. [CrossRef]

31. Letendre, S.; Bharti, A.; Perez-Valero, I.; Hanson, B.; Franklin, D.; Woods, SP; Gianella, S.; Faria de Oliveira, M.; Heaton, RK; Grant, I.; et al. Høyere anti-cytomegalovirus-immunoglobulin G-konsentrasjoner er assosiert med dårligere nevrokognitiv ytelse under suppressiv antiretroviral terapi. Clin. Infisere. Dis. 2018, 67, 770–777. [CrossRef]

32. Ballegaard, V.; Pedersen, KK; Pedersen, M.; Braendstrup, P.; Kirkby, N.; Buus, AS; Ryder, LP; Gerstoft, J.; Nielsen, SD Cytomegalovirus-spesifikke CD4 pluss T-celleresponser og CMV-IgG-nivåer er assosiert med nevrokognitiv svekkelse hos mennesker som lever med HIV. J. Acquir. Immundefekt. Syndr. 2018, 79, 117–125. [CrossRef]

33. Naeger, D.; Martin, JN; Sinclair, E.; Hunt, PW; Bangsberg, DR; Hecht, F.; Hsue, P.; McCune, JM; Deeks, SG Cytomegalovirus-spesifikke T-celler vedvarer på svært høye nivåer under langsiktig antiretroviral behandling av HIV-sykdom. PLoS ONE 2010, 5, e8886. [CrossRef] [PubMed]

34. Freeman, ML; Mudd, JC; Shive, CL; Younes, S.-A.; Panigrahi, S.; Sieg, SF; Lee, SA; Hunt, PW; Calabrese, LH; Gianella, S.; et al. CD8 T-celleutvidelse og inflammasjon knyttet til CMV-saminfeksjon ved ART-behandlet HIV-infeksjon. Clin. Infisere. Dis. 2015, 62, 392–396. [CrossRef]

35. Barrett, L.; Fudge, NJ; Heath, JJ; Grant, MD Cytomegalovirus-immunitet og uttømmende CD8 pluss T-celleproliferasjon ved behandlet humant immunsviktvirusinfeksjon. Clin. Infisere. Dis. 2016, 62, 1467–1468. [CrossRef]

36. Donzis, EJ; Tronson, NC Modulering av læring og minne av cytokiner: Signaleringsmekanismer og langsiktige konsekvenser. Neurobiol. Lære. Mem. 2014, 115, 68–77. [CrossRef]

37. Bradburn, S.; Sarginson, J.; Murgatroyd, C. Association of Peripheral Interleukin-6 with Global Cognitive Decline in Nondemented Adults: A Meta-Analysis of Prospective Studies. Front. Aldrende Neurosci. 2018, 9, 438. [CrossRef]

38. Shah, PJ; Ebmeier, KP; Glabus, MF; Goodwin, GM Kortikale gråstoffreduksjoner assosiert med behandlingsresistent kronisk unipolar depresjon. Br. J. Psychiatry 1998, 172, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

39. Stertz, L.; Magalhães, PV; Kapczinski, F. Er bipolar lidelse en betennelsestilstand? Relevansen av mikroglial aktivering. Curr. Opin. Psykiatri 2013, 26, 19–26. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com