Dynamisk prediksjon av nyreoverlevelse blant dypt fenotypede nyretransplantasjonsmottakere som bruker kunstig intelligens: en observasjons-, internasjonal multikohortstudie

For mer informasjon, e-posttina.xiang@wecistanche.com

Sammendrag

Bakgrunn Nyre allograftfeil er en vanlig årsak til sluttstadietnyresykdom. Vi hadde som mål å utvikle en dynamisk kunstig intelligens-tilnærming for å forbedre risikostratifisering fornyretransplantasjonmottakere ved å generere kontinuerlig raffinerte spådommer om overlevelse ved å bruke oppdateringer av kliniske data.

MetoderI denne observasjonsstudien brukte vi data fra voksne mottakere avnyretransplantasjonerfra 18 akademiske transplantasjonssentre i Europa, USA og Sør-Amerika, og en gruppe pasienter fra seks randomiserte kontrollerte studier. Utviklingskohorten omfattet pasienter fra fire sentre i Frankrike, med alle andre pasienter inkludert i eksterne valideringskohorter. For å bygge dypt fenotypede kohorter av transplanterte mottakere, ble følgende data samlet inn i utviklingskohorten: kliniske, histologiske, immunologiske variabler og gjentatte målinger av estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og proteinuri (målt ved bruk av proteinuri til kreatininuri-forhold). For å utvikle et dynamisk prediksjonssystem basert på disse kliniske vurderingene og gjentatte målingene, brukte vi en Bayesiansk fellesmodell – en kunstig intelligens-tilnærming. Prediksjonsytelsene til modellen ble vurdert via diskriminering, gjennom beregning av arealet under mottakeroperatørkurven (AUC), og kalibrering. Denne studien er registrert hos ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Funn13608 pasienter ble inkludert (3774 i utviklingskohorten og 9834 i de eksterne valideringskohortene) og bidro med 89328 pasientår med data. og 416510 eGFR og proteinuri-målinger. Bayesianske leddmodeller viste at mottakerens immunologiske profil, allograft interstitiell fibrose, tubulær atrofi, allograft-betennelse og gjentatte målinger av eGFR og proteinuri var uavhengige risikofaktorer for allograftoverlevelse. Den endelige modellen viste nøyaktig kalibrering og svært høy diskriminering i utviklingskohorten (samlet dynamisk AUC 0.857 [95 prosent CI 0.847-0.{{10} }) med en vedvarende forbedring i AUC for hver nye gjentatte måling (fra 0.780 [0.768-0.794] til 0.926 [0.917-0.932]; p<0.0001). the="" predictive="" performance="" was="" confirmed="" in="" the="" external="" validation="" cohorts="" from="" europe="" (overall="" auc0.845="" [0.837-0.854),the="" usa="" (overall="" auc0.820="" [0.808-0.831]),south="" america="" (overall="" auc="" 0.868="" [0.856-0.880]),="" and="" the="" cohort="" of="" patients="" from="" randomised="" controlled="" trials="" (overall="" auc0.857="">

Tolkning På grunn av sin dynamiske design, kan denne modellen oppdateres kontinuerlig og har verdi som et verktøy ved sengen som kan avgrense de prognostiske vurderingene til klinikere i daglig praksis, og dermed forbedre presisjonsmedisinen i transplantasjonsmiljøet.

Finansiering MSD Avenir, det franske nasjonale instituttet for helse og medisinsk forskning, og Bettencourt Schueller Foundation.

Copyright O 2021 Forfatteren(e). Publisert av Elsevier Ltd. Dette er en åpen tilgangsartikkel under CC BY-NC-ND 4.0-lisensen.

Klikk her for mer forbedring av nyrefunksjonen 

Introduksjon

Nyre allograftsvikt er en viktig belastning ved nyresykdom og bidrar til det økende antallet personer med sluttstadiumnyresykdom, som nå overstiger 7 millioner på verdensbasis i 2020.1 Helsebyråer og medisinske foreninger har understreket behovet for en prediksjonsmodell for overlevelse av nyreallotransplantat tilpasset rutinemessig klinisk praksis som vil forbedre beslutningstaking og pasientbehandling.2 Flere faktorer – fra kliniske til histologiske og immunologiske — føre til forringelse av en nyre-allograft, noe som fører til allograftsvikt.3 I tillegg har flere studier funnet at gjentatte målinger av allograftfunksjon kan gi merverdi når man forutsier kliniske utfall.4,5 Derfor fanger vi et omfattende sett med risikofaktorer for allograftsvikt. krever ikke bare store, godt kommenterte, dypt fenotypede kohorter6 avnyretransplantasjonmottakere, men også en dynamisk og integrerende metode som bruker gjentatte og mangfoldige tiltak registrert gjennom pasientoppfølgingen. Selv om noen prediksjonsmodeller for overlevelse av nyre-allograft holder lovende som surrogatendepunkter for kliniske studier – for eksempel iBox-score, et prediksjonssystem vi tidligere utviklet med fokus på et tidlig tidspunkt etter transplantasjon3 som ble utledet ved bruk av standard Cox-analyse – har ingen blitt designet. til stadig å avgrense individuelle pasientprediksjoner.7 Av denne grunn har ikke dagens modeller omsatt til en implementerbar strategi for rutinemessig pasientovervåking og pleie. Derfor hadde vi som mål å utvikle og validere et dynamisk, integrerende prediksjonssystem for allograft-overlevelse ved å bruke informasjon samlet inn av protokolldrevet, gjentatt estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og proteinuri-vurderinger gjort sammen med klinisk, biologisk, histologisk og immunologisk testing i store prospektive kohorter av nyretransplanterte mottakere fra Europa, Nord-Amerika og Sør-Amerika, og seks randomiserte kontrollerte studier. Vi brukte en moderne bayesiansk felles modellering,8 som er optimal for å integrere longitudinelle parametere registrert til enhver tid, og prognostiske faktorer som ikke varierer over tid. Denne tilnærmingen har allerede vist seg å ha klinisk relevans i flere helsedomener, som onkologi,9 kardiovaskulære sykdommer,10 og hypertensjon.11

Metoder

Studiedesign og deltakende kohorter

I denne multinasjonale observasjonsstudien brukte vi data fra 18 kohorter av voksne nyremottakere (i alderen over eller lik 18 år) fra syv land. For utviklingskohorten samlet vi inn data fra pasienter selv, og for de eksterne valideringskohortene hentet vi data fra disse studiene ved å bruke eksisterende datainnsamlingssystemer. For utviklingskohorten ble påfølgende pasienter prospektivt inkludert på transplantasjonsdagen (levende eller avdøde donasjoner) ved sykehusene Necker og Saint-Louis i Paris, Frankrike, CHU Rangueil og Purpan sykehus i Toulouse, Frankrike, og Foch sykehuset i Suresnes, Frankrike, mellom 1. januar 2005 og 1. januar 2014. Disse kohortene var en del av Paris Transplant Group-studien. Vi anonymiserte og la kontinuerlig inn de kliniske dataene i Paris Transplant Group enhetlige datasett ved hjelp av en standardisert, delt protokoll for å sikre harmonisering. Mer informasjon om denne prosessen er tilgjengelig i vedlegget (s. 2). For ekstern validering av systemet vårt brukte vi data fra seks registrerte og publiserte fase 2 og 3 kliniske studier12–17 i tillegg til 14 kohorter som inneholdt voksne pasienter (alder over eller lik 18 år) som mottok transplantasjoner (levende eller avdøde donasjoner ) mellom 1. januar 2000 og 1. januar 2016: fem kohorter fra Europa (Montpellier Hospital, Montpellier, Frankrike; Bretonneau Hospital, Tours, Frankrike; University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Kroatia; Nancy Hospital, Nancy, Frankrike; og Hospital del Mar, Barcelona, ​​Spania), fem fra USA (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA; William J von Liebig Center for Transplantation and Clinical Regeneration, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; Comprehensive Transplant Center, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA; og Renal Division Montefiore Medical Center, Bronx, NY, USA), og fire fra Sør-Amerika (sykehus) do Rim and Hospital das Clinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo,Brasil; Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas Buenos Aires, Argentina;Nyretransplantasjonsavdelingen, Clinica Alemana de Santiago, Santiago, Chile; vedlegg p2). Detaljer omnyre allografttildelingssystem og datainnsamling for hver kohort er gitt i vedlegget (s. 14-15).

Vi brukte retningslinjene for Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD) (vedlegg pp 16-17)" for å rapportere utviklingen og valideringen av prediksjonsmodellen.

Alle data fra sykehusene Necker, Saint Louis, Foch og Toulouse ble hentet fra den potensielle Paris Transplant Group Cohort (Commission Nationale de I'informatique et des liberties, kjent som CNIL, registreringsnummer 363505; protokollen ble validert 8. juni, 2004). Databasenettverkene ble godkjent av CNIL og koder ble brukt for å sikre streng giver- og mottakeranonymitet og blind tilgang. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra deltakerne på tidspunktet for transplantasjonen. Valideringskohortene fulgte de juridiske og etiske reglene som ble brukt i hvert land (for mer informasjon se vedlegg s. 2). Som en del av forskningssamarbeid ble de institusjonelle vurderingskomiteene med tilsyn for pasienter ved hvert senter og i hvert forsøk enige om å sende de anonymiserte dataene til Paris Transplant Group. I hver kohort ga pasientene skriftlig informert samtykke på transplantasjonsdagen.

Datainnsamling og prosedyrer

Følgende datainnsamlingsmetoder ble bare brukt på utviklingskohorten. Utvelgelsen og innhentingen av data var basert på ekspertisen til transplantasjonsnefrologene, patologene og metodologene i Paris Transplant Group (MR, OA, GD, PPR, DY, J-PE, XJ, CLeg, CLef, AL), og på bevis og funn i vitenskapelig litteratur. Innledende risikovurdering av hver pasient ble utført på tidspunktet for allograftbiopsi etter transplantasjon for en klinisk indikasjon eller per-protokoll (som vanligvis ble utført rundt 1 år etter transplantasjon) for å bygge dypt fenotypede kohorter av transplantasjonsmottakere. Følgende informasjon ble samlet inn: mottakers og donors alder, kjønn og komorbiditeter; transplantasjonsegenskaper (dvs. tidligerenyretransplantasjon, kald iskemitid og HLA-mismatchnummer); funksjonelle parametere (dvs. eGFR og proteinuri); immunologisk profil (dvs. sirkulerende anti-HLA-donorspesifikke antistoffspesifisiteter og gjennomsnittlige fluorescensintensitetsspesifisiteter og nivåer); og allograft histopatologiske data, inkludert lesjonsscore og diagnoser.

Følgende vurderinger ble gjort for utviklingskohorten, selv om lignende strategier ble brukt for alle eksterne valideringskohorter. Sirkulerende anti-HLA-donorspesifikke antistoffer ble vurdert ved bruk av enkeltantigen flow-bead ved bruk av One Lambda-strategien (vedlegg pp 2-3).5 Histopatologiske data ble vurdert i henhold til Banffs internasjonale klassifisering (listen over alle prognostiske parametere). vurdert fra utviklingskohorten er i vedlegg [s. 3-5]).20

I utviklingskohorten utførte alle studiesentre protokollbiopsiene og alle pasientene hadde minst én biopsi. For pasienter med flere biopsiprøver fra utviklings- eller eksterne valideringskohorter ble det gjort en innledende vurdering ved bruk av dato og data fra den første biopsien. For pasienter uten biopsiprøve fra de eksterne valideringskohortene, ble et av tidspunktene for eGFR- og proteinurimåling det første året etter transplantasjonen tilfeldig valgt som tidspunktet for den første vurderingen.

I utviklingskohorten ble gjentatte eGFR- og proteinuri-målinger utført på tidspunktet for den første evalueringen etter transplantasjon og hver 6. måned deretter i henhold til en forhåndsdefinert protokoll, og på tidspunktet for eventuelle klinisk indiserte allograft-biopsier. eGFR ble beregnet ved bruk av Modifikasjon av diett iNyresykdomStudieligning, som har vist seg å ha god nøyaktighet sammenlignet med andre estimerende ligninger hos nyretransplanterte.n Proteinuri ble vurdert ved bruk av proteinuri til kreatininuri-forhold.32 For de eksterne valideringskohortene og randomiserte kontrollerte studiedata ble eGFR- og proteinurimålinger registrert. per senterprotokoll for alle pasienter etter transplantasjon.

Statistisk analyse

Vi hadde som mål å forutsi utfallet av dødsensurert allograft-overlevelse ved å bruke et dynamisk prediksjonssystem. Svikt i allotransplantatet ble definert som en pasients definitive retur til dialyse eller forebyggende nyretransplantasjon.

Vi beskriver kontinuerlige variabler ved å bruke gjennomsnitt (SD) eller median (IQR), etter behov. Vi sammenlignet gjennomsnitt og proporsjoner mellom grupper ved å bruke Students t-test, ANOVA (Mann-Whitney U-test for donorspesifikke antistoffer betyr fluorescensintensitet), eller x2-test (eller Fishers eksakte test hvis det er aktuelt). Oppfølging startet fra pasientens første risikovurdering frem til dato for allograftsvikt eller slutten av oppfølging (31. desember 2019), og utfallet ble vurdert ved slutten av oppfølgingen. For pasienter som døde med et fungerende allograft, ble allograftoverlevelse sensurert på dødstidspunktet som et fungerende allograft.

For å utlede et dynamisk, integrerende, prediksjonssystem inkludert pasienters longitudinelle vurderinger, brukte vi Bayesianske, delte parametere, multivariable leddmodeller, som er en kunstig intelligenstilnærming og optimal for å vurdere assosiasjonene mellom longitudinelle markører og overlevelsesdata. Prinsippet for denne tilnærmingen er å slå sammen en Cox-modell som korrelerer funksjoner målt på engangspunktet med overlevelsesdata til blandede modeller som estimerer banene til eGFR og proteinuri basert på de gjentatte målingene.5.2 Med denne metoden inkluderte vi kliniske, immunologiske, funksjonelle og histopatologiske data målt ved den første risikovurderingen i en Cox-modell, mens de kontinuerlig registrerte eGFR- og proteinuri-målingene ble inkludert i to blandede modeller. For å vurdere effekten av gjentatte eGFR- og proteinuri-målinger opp til et spesifikt tidspunkt, vurderte vi på sin side kun den oppdaterte målingen, helningen med alle målinger observert, og den kumulative effekten med arealet under alle målingene som ble observert (vedlegg pp { {4}}). I henhold til disse forskjellige parameteriseringene valgte vi modellen som presenterer den beste prediksjonsytelsen.

Ytelsen til den dynamiske prediksjonsmodellen var basert på dens diskriminering og kalibrering. Vi vurderte diskrimineringen av den endelige modellen ved å bruke det dynamiske området under mottakeroperatørkurvene (AUCs). s7 For hver kohort ble prediksjonshorisonten for beregning av AUC satt til median oppfølgingstid etter innledende risikoevaluering (vedlegg pp. 8-9). Vi vurderte kalibreringen (dvs. likheten mellom den predikerte risikoen og det faktiske utfallet) ved å bruke kalibreringsplott og kalibreringsavskjæringen og helningen fra den lineære regresjonen av de observerte resultatene versus den predikerte risikoen.

Vi vurderte den interne validiteten til den endelige multivariable modellen ved å starte opp 50 prøver fra utviklingskohorten, noe som tillot oss å gjenta beregningen av fareforhold, slik at vi kunne generere skjevhetskorrigerte fareforhold og gjenta diskrimineringen og kalibreringen. Deretter vurderte vi den eksterne validiteten til modellen i de 14 uavhengige observasjonskohortene og en kohort som omfatter de seks randomiserte kontrollerte prøvedatasettene og inkluderte dynamisk AUC-beregning og kalibrering.

Vi bygde et dynamisk, integrerende system for å forutsi utfall (heretter kalt DISPO) fra den endelige multivariable fellesmodellen og laget et grensesnitt for nettbruk (vedlegg pp 6-8). Dette dynamiske systemet gir en personlig prediksjon av langsiktig allograftoverlevelse på grunnlag av observerte gjentatte målinger av eGFR og proteinuri og parametere vurdert på tidspunktet for første risikovurdering. En tabell som oppsummerer populasjonen, data, utfall og modellutvikling og validering er presentert i vedlegget (s. 6-8). Detaljer om beregning av prediksjonsytelse og dataimputasjon er gitt i vedlegget (s. {{3} }).

Vi undersøkte om systemet kunne fange behandlingsrespons i tre forskjellige kliniske scenarier: antistoffmediert avvisning, T-cellemediert avvisning og minimering av kalsineurinhemmere. Vi beregnet endringen i forventet overlevelse av allograft basert på pasientevaluering etter og før terapeutiske intervensjoner og definerte pasienter med gunstig respons som de med en endring større enn 0.

For å bekrefte prediksjonsytelsen til systemet vårt, brukte vi systemet på underpopulasjoner av utviklingskohorten var: mottakere som hadde en biopsi per protokoll; mottakere som hadde en biopsi etter klinisk indikasjon; mottakere som hadde en innledende risikoevaluering før 1 år etter transplantasjon; mottakere som hadde en innledende risikoevaluering mer enn 1 år etter transplantasjon; mottakere av levende donor nyrer; mottakere av avdøde donor nyrer; mottakere som fikk induksjon med en anti-IL-2-reseptor; og mottakere som fikk induksjon med anti-tymocyttglobulin. I tillegg tilpasset vi systemet til sentre som ikke graderer biopsiprøven ved å bruke Banff-klassifiseringen, ved å bruke histologiske diagnoser i stedet. Vi har også lagt til transplantasjonsbaseline-karakteristikkene til systemet for å vurdere om de ga prediktiv verdi. Til slutt tilpasset vi systemet til sentre som ikke utfører en biopsi eller immunologisk vurdering ved å fjerne disse dataene fra systemet og vurdere prediksjonsresultatene.

For å sammenligne systemet vårt med prediksjonsmodellene som tidligere er utviklet innen nyretransplantasjon, gjorde vi en litteraturgjennomgang. Detaljene i denne litteraturgjennomgangen er presentert i vedlegget (s. 13). Vi sammenlignet prediksjonsytelsen til systemet vårt med iBox-systemet ved å bruke eGFR-hellinger – et standardmål for å vurdere risikoen for tap av allograft.

For å vurdere robustheten til modellen gjorde vi flere sensitivitetsanalyser i utviklingskohorten. Vi vurderte effekten av studiestedet i modellen, for å sikre at modellen ikke var senteravhengig. Vi la til parametere vurdert på tidspunktet for transplantasjon for å undersøke om dette kunne forbedre prediksjonsytelsen. Vi implementerte forskjellig tidspunkt for risikovurderingen (dvs. tidspunkt for biopsi) for å sikre at modellen kan brukes på forskjellige tidspunkter. Vi stratifiserte også donorspesifikke antistoffdata etter forskjellige loci fordi de kan være forskjellig assosiert med allograftoverlevelse.

Vi brukte R (versjon 3.2.1) og STATA (versjon 14) for de beskrivende og overlevelsesanalysene. Vi anså p-verdier på mindre enn 0.05 for å være signifikante, og alle testene var tosidet. Denne studien er registrert hos ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Finansieringskildens rolle

Finansierne av studien hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, dataanalyse, datatolkning eller skriving av rapporten.

Resultater

Utviklingskohorten (n{{0}}), europeisk valideringskohort (n=5506), amerikansk valideringskohort (n=2944), søramerikansk valideringskohort (n{{3} }), og seks randomiserte kontrollerte studier (n=526) inneholdt totalt 13608 nyremottakere fra 18 sentre i syv land, tilsvarende 89328 pasientår (tabell 1). Mediantiden fra nyretransplantasjon til innledende risikovurdering var 1,0 år (IQR 0.3-1.1) i utviklingskohorten og 0,3 år (0 .2-1.0) i valideringskohortene totalt sett. Median oppfølging etter transplantasjon var 8,1 år (5.6-10.9) i utviklingskohorten og 6.0 år (3.9-8.9) i valideringskohortene totalt sett. Totalt sett ble 416 510 eGFR- og proteinuri-målinger vurdert (gjennomsnitt av 27,4 [SD 10,3] målinger per pasient i utviklingskohorten, 39,1 [12,1] i den europeiske valideringskohorten, 22,8 [12,9] i den amerikanske valideringskohorten, og 35,5 [11,9] i den søramerikanske valideringskohorten), og 1893 pasienter mistet allograften under studieoppfølgingen. I utviklingskohorten hadde 287 (7,6 prosent) av 3774 pasienter de-novo donorspesifikke antistoffer. Dette tallet bør settes i sammenheng med det tidlige tidspunktet for risikovurderingen i studiedesignet vårt: 94 (32,8 prosent) 287 av donorspesifikke antistoffer var klasse I og 193 (67,2 prosent) var klasse II. Baseline-karakteristika for utviklings- og valideringskohortene er vist i tabell 1. Baseline-data for deltakere i de randomiserte kontrollerte studiene er publisert andre steder.-I Oppfølgingskarakteristikk for hver kohort, av senteret, er vist i tabell 2 og vedlegg (s. 18). Ytterligere egenskaper, som inkluderer de distinkte programmene for transplantasjon i utviklingskohortene, og de kliniske scenariene og intervensjonene i de kliniske forsøkene, er vist i vedlegget (pp 14-15) 

In the development cohort, functional, immunological, and histopathological features assessed at the initial risk assessment were combined with repeated eGFR and proteinuria measurements to develop a dynamic, integrative prediction model. In the multivariable analysis, all these features were independent predictors of long-term (ie,>7 år) overlevelse av allograft (figur 1; vedlegg s. 19, 29). De ulike parameteriseringene som er implementert, og deres diskriminerende ytelser er vist i vedlegget (s. 20).

Basert på disse resultatene, konstruerte vi DISPO. I intern validering var den generelle dynamiske AUC for den endelige multivariable modellen {{0}}.857 (95 prosent bootstrap persentil CI0.847-0.866) kl. prediksjonshorisonten på 7 år etter den første vurderingen, med en vedvarende forbedring i AUC for hver nye gjentatte måling (0.780 [0.768-0.794 til 0,926 [0.917-0.932];s<0.0001; figure="" 2).="" how="" successful="" the="" calibration="" performance="" of="" the="" model="" was="" is="" shown="" using="" calibration="" plots="" (figure="">

og robustheten ble konstatert gjennom beregning av skjevhetskorrigerte fareforhold (vedlegg p19).

Vi testet deretter eksportbarheten til systemet. Totalt sett fant vi svært høy diskrimineringsytelse med en samlet dynamisk AUC på {{0}}.845 (95 prosent bootstrap percentil CI 0.837-0.854) i den europeiske kohorten, 0.820 (0.808-0.831) i USA-kohorten, og 0.868 (0 .856-0.880) i den søramerikanske kohorten, og 0.857 (0.840-0.875) i kohorten som omfatter pasienter fra seks tidligere publiserte fase 2 og 3 randomiserte kliniske studier (figur 3). Via kalibreringsplottene fant vi sterk samsvar mellom den forutsagte allotransplantatoverlevelsen og observert allograftoverlevelse (vedlegg pp 22-25).

I utviklingskohorten mottok 425 (11,3 prosent) av3T74-transplantasjonsmottakere standardbehandling for antistoffmediert avstøtning, 305 (8,1 prosent) fikk standardbehandling for T-cellemediert avstøtning, og 261 (6,9 prosent) ble avventet. av immunsuppresjon med calcineurin-hemmere på grunn av toksisitet og byttet tilbelatacept. I den antistoffmedierte avstøtningsgruppen var medianendringen i forventet overlevelse av allograft 1,5 prosent (IQR 0,8 til 3,4) hos pasienter med gunstig respons og -3,4 prosent ({{9} }.{{10}}til-1.5) hos pasienter med ugunstig respons. I den T-cellemedierte avstøtningsgruppen var medianendringen i antatt overlevelse av allograft 1,5 prosent (0,7 til 2,7) hos pasienter med gunstig respons og -2,1 prosent (-4.7 til{{24 }}.9) hos pasienter med ugunstig respons. I gruppen for minimering av kalsineurinhemmere var medianendringen i forventet overlevelse av allograft 5,3 prosent (2,4 til 11,9) hos pasienter med gunstig respons og -2,8 prosent (-6·6 til{{36} }.2) hos pasienter med ugunstig respons. Pasienter med gunstige behandlingsresponser hadde bedre allograftoverlevelse enn de med ugunstige behandlingsresponser (log-rank p=0.0005 for den antistoffmedierte avvisningsgruppen; log-rank p<0.0001 for="" the="" t-cell="" mediated="" rejection="" group;="" and="" log-rank="" p="0.011" for="" the="" calcineurin="" inhibitor="" minimization="" group;="" appendix="" pp="">Vi bekreftet prediksjonsytelsen til systemet når det ble brukt i en rekke distinkte underpopulasjoner i utviklingskohorten (vedlegg p22). Totalt sett fant vi svært gode prediksjonsprestasjoner i alle underpopulasjonene.

For å tilpasse oss distinkte helsesystemkontekster der det kan være begrenset tilgjengelighet av nyre-allograftbiopsier eller immunologiske data, utledet vi en serie variasjoner av DISPO basert på undergrupper av de fullstendige modellparametrene (vedlegg s. 22). I tillegg utledet vi et dynamisk integrerende system på grunnlag av histologiske diagnoser (antistoffmediert avvisning, Tcell-mediert avvisning, tilbakefall av primær nefropati og BK-virusnefropati) i stedet for Banffs internasjonale klassifisering. Vi fant at modellene fungerte bra i alle disse scenariene i utviklingskohorten (AUC-område 0·848-0·857).

Vi fant at systemet vårt hadde overlegen prediksjonsytelse sammenlignet med de andre eksisterende prediksjonssystemene (vedlegg s 11). Vi fant ut at systemet vårt overgikk både tverrsnitts-iBox-systemet, som faktisk er designet for kliniske studier, og eGFR-hellingen på et hvilket som helst tidspunkt etter innledende risikovurdering (gjennomsnittlig forskjell i AUC på 0.{{4} }53 [IQR 0.035-0.071]med iBox, og av0.126 [0.{10}}.156] med eGFR-hellingen; vedlegg s. 28 ).

Basert på alle disse resultatene utviklet vi en klar-til-bruk nettapplikasjon for klinikere som forutsier den langsiktige, personaliserte allotransplantat-overlevelsen til en pasient. Denne applikasjonen tilpasser seg parametrene som er tilgjengelige, selv om eGFR- og proteinuri-målinger må gis som et minimum for å oppnå spådommer. Et eksempel på klinisk bruk er presentert i vedlegg (s13).

I vår sensitivitetsanalyse som justerte for studiestedet, fant vi at prognostiske parametere identifisert i den primære analysen forble uavhengig assosiert med allograftoverlevelse og at studiestedet ikke la tilprediktiv verdi (vedlegg s 21). Når vi la til parametere som ble vurdert på tidspunktet for transplantasjon (giver- og mottaker-baseline-karakteristikker), forble parametrene til systemet uavhengig assosiert med allograftoverlevelse, og ytelsen forble den samme (vedlegg s. 22). Systemet hadde høye prediksjonsytelser. Da vi vurderte ytelsen til systemet når innledende risikovurdering ble gjort ved bruk av klinisk indiserte allograftbiopsier til enhver tid etter transplantasjon (1449 [38,4 prosent] av 3774 pasienter i utviklingskohorten), og deretter når den første risikovurderingen brukte biopsier oppnådd per- protokoll (2324[61·6 prosent]; vedlegg s22). Systemet hadde høye prediksjonsytelser når den innledende risikovurderingen ble gjort 1 år etter transplantasjonen (gjennomsnittlig 0.51 år [SD0.31]) og når den ble gjort etter 1 år etter transplantasjonen (gjennomsnittlig 1·42 år [0.T]; vedlegg p22). Til slutt, da vi gjorde rede for stedet for anti-HLA-donorspesifikke antistoffer i våre analyser, hadde pasienter med HLA-DQ-donorspesifikke antistoffer dårligere allograftoverlevelse enn pasienter med andre donorspesifikke antistoffer, men dette var ikke uavhengig assosiert med allograft overlevelse og ble derfor ikke inkludert i vårt prediksjonssystem (data ikke vist).

Diskusjon

I denne multilands-observasjonelle multikohortstudien utviklet og validerte vi DISPO-modellen for å forutsi utfall etternyretransplantasjon. Systemet hadde god prediksjonsytelse, som forble svært høy i 14 eksterne valideringskohorter fra Europa, USA og Sør-Amerika med heterogene allokeringssystemer, 29 pasientkarakteristikker og klinisk praksis.30 Ytelsen til modellen ble også bekreftet i en kohort som omfatter data fra seks randomiserte kontrollstudier og i ulike kliniske scenarier og underpopulasjoner. Systemet overgikk andre prediksjonssystemer for allograft-overlevelse som er utviklet til dags dato innen nyretransplantasjon og er godt egnet for rutinemessig pasientbehandling og overvåking.

Vi designet vårt dynamiske integrerende system for å kunne generaliseres i de fleste transplantasjonssentre over hele verden. Dette målet baserte seg på følgende hypotese: hvis et prediksjonssystem avledet fra et dypt fenotype datasett presterer godt i uavhengige, eksterne valideringskohorter, vil det sannsynligvis være generaliserbart.

Selv om systemet ble utviklet i en gruppe pasienter som ble fulgt tett opp etter transplantasjon og som var dypt fenotypet, blir komponentene ofte vurdert i de fleste transplantasjonssentre over hele verden, noe som gjør modellen praktisk og godt tilpasset rutinemessig klinisk praksis. Likevel, for å tilpasse dette verktøyet til pasientpopulasjoner uten histologiske eller immunologiske data, eller med diagnoser i stedet for Banff-klassifiseringen, utviklet vi også en serie tilpassede systemer der ytelsen forble høy; disse systemene er tilgjengelige via vårt klare til bruk online verktøy. I tillegg bruker noen transplantasjonssentre Immucor-strategien for å vurdere donorspesifikke antistoffer, i stedet for One Lambda-strategien, som ble brukt i alle kohorter av denne studien.» Selv om disse to strategier gir noen ganger forskjellige resultater, det er en viss korrelasjon mellom dem, og tolkningen forblir den samme." Systemet vårt gir et betydelig fremskritt i risikoprediksjon fornyretransplantasjon. Typiske modeller for prediksjon av overlevelse av nyre-allograft er avhengig av parametere vurdert på et enkelt tidspunkt;' disse modellene inkluderer imidlertid ikke individ-pasient-banen til allograftfunksjon og kan ikke integreres under pasientoppfølging. Bare en prediksjonsmodell som tar i betraktning banen til allograftfunksjonen, kan fange opp utviklingen av en pasients tilstand og forbedre dens prediksjonsytelse ved hver pasientevaluering.

Ved å bruke modellen vår fant vi at å kombinere histologiske, immunologiske og kliniske parametere med gjentatte målinger av allograftfunksjon gir høy prediksjonsytelse, med stadig mer presise spådommer med hver nye eGFR- og proteinurimåling. Disse funnene støtter ideen om at familien av risikofaktorer som forutsier overlevelse av allograft ikke bare er tverrsnittsparametere, men også dynamiske parametere som er tilstede innenfor den langsgående komponenten av sykdommen. Derfor, ved å inkludere alle endringer i allograftfunksjonen, forbedrer vårt dynamiske prediksjonssystem tradisjonelle prediksjonsmodeller og har potensiell verdi for pasientovervåking og -behandling.

Vi fant ut at vårt prediksjonssystem overgår det forrigenyre allograftprediksjonssystemer for overlevelse. Spesielt tilbyr DISPO bedre prediksjonsytelse enn iBox, et prediksjonssystem vi tidligere utviklet som utgjorde det første trinnet i den lange konstruksjonen av DISPO, men som ble designet for kliniske studier.

Viktigere, vi fant ut at det nye systemet vårt kan fange opp effekten av terapeutiske intervensjoner på endringer i allograftoverlevelse, noe som vil tillate klinikere å kvantifisere hvor godt en behandling har fungert, og dermed forbedre behandlingsbehandlingen.

Selv om vi fant at induksjonsterapi ikke var en uavhengig prediktor for allograftsvikt og derfor ikke inkluderte det i den endelige modellen, vurderte vi ikke hypotesen om at vårt prediksjonssystem kan ha fanget opp konsekvensene av induksjonsterapi. For å undersøke denne hypotesen vil det kreve en ekstra studie.

Til sammen gjør disse fordelene DISPO til et lovende nytt system for prediksjon av allograftoverlevelse. DISPO gir en nøyaktig og detaljert forutsigelse av personlig risiko for allograftsvikt, som kontinuerlig kan foredles med ytterligere pasientvurderinger, og kan tillate forbedret og tidligere påvisning av en behandlingsbar sykdom. Samlet sett kan det forbedre eller endre klinikeres prognostiske skjønn og muliggjøre raskere og informerte kliniske beslutninger, noe som potensielt kan føre til bedre pasientresultater. Imidlertid er det nødvendig med en randomisert studie spesielt utviklet for å vurdere effekten av DISPO på pasientbehandling. Vår studie har flere begrensninger. For det første er nye risikofaktorer for nyresykdom," slik som de som er basert på donorgenetikk, ikke inkludert i vår modell. Ikke desto mindre antyder den gode ytelsen til den eksisterende modellen ved bruk av praktiske data at tillegg av nye dataelementer ikke vil forbedre prediksjonen vesentlig. For det andre kan manglende etterlevelse av medisiner være en viktig risikofaktor for overlevelse av allograft, selv om metoder for å måle medisinoverholdelse ofte er feil." Men fordi DISPO kan oppdateres flere ganger under en pasients oppfølging, kan det fange opp konsekvensene av manglende overholdelse, slik som utvikling av de-novo donorspesifikke antistoffer, redusert eGFR eller allograftskade og betennelse ved biopsi. I tillegg, fordi fransk lov ikke tillater bruk av parametere relatert til rase eller etnisitet, kunne vi ikke bruke dem i utviklingen av DISPO. For det tredje kunne vi ikke gjennomføre en konkurrerende risiko for dødsanalyse. Vi fant at denne metoden ennå ikke er implementert i statistisk programvare for felles modeller med to gjentatte parametere. Når det er tilgjengelig, vil dette fortjene en tilleggsanalyse. For det fjerde vil en modell som også integrerer gjentatte biopsier og immunologiske data sannsynligvis være optimal. Men så vidt vi vet, på grunn av variasjon i tidspunktet for eGFR, proteinuri, histologi og immunologivurderinger, tillater ingen modell slik integrasjon så langt. I tillegg var studien vår ikke spesielt designet for vurdering av spesifisiteten og andre effekter av HLA- og ikke-HLA-antistoffer, som fortjener en studie i seg selv. Til slutt, selv om prediksjonsytelsen til DISPO var høy, er nytten i klinisk praksis ennå ikke bestemt og vil kreve implementering i virkelige omgivelser. For å vurdere effekten av DISPO i klinisk praksis planlegger vi å gjennomføre en randomisert kontrollert studie.

Oppsummert konstruerte og validerte vi et dynamisk og integrerende system for å forutsi overlevelse av nyreallograft i dypt fenotypede kohorter fra Europa, USA. Sør-Amerika, og randomiserte kontrollerte studier. Den høye prediksjonsytelsen, valideringen i stor skala og den dynamiske komponenten i systemet skiller det fra andre prediksjonsmodeller for nyreoverlevelse og gjør det lovende for klinisk bruk. Ved kontinuerlig å integrere alle nyrefunksjonsmålinger vurdert under pasientoppfølging, så vel som kliniske, histopatologiske og immunologiske parametere, kan DISPO-modellen være et nyttig verktøy ved sengen for å veilede klinikere i rutinemessig overvåking og håndtering avnyretransplantasjonermottakere.

Interesseerklæring

AL eier aksjer i Cibiltech, et selskap som utvikler programvare og rT-løsninger. C-SC er tilknyttet Deep Learning in Medicine and Genomics, DNAnexus. Alle andre forfattere erklærer ingen konkurrerende interesser. Datadeling

Avidentifiserte deltakernivådata fra utviklingskohorten vil bli gjort tilgjengelig på rimelig forespørsel. For tilgang, vennligst send en e-post til den tilsvarende forfatteren. Forespørsler vil bli vurdert av medlemmene av Paris Transplant Group. For valideringskohorter dekkes ikke datatilgang av våre dataoverføringsavtaler. Koden som brukes i utviklingen av modellen vår vil ikke bli delt fordi vi presenterer i detalj metodene, modellparameterisering og utvikling, og de tilhørende R-pakkene. Anerkjennelser

Studien ble finansiert av et MSD Avenir-stipend (I Transplant). AL har mottatt midler fra det franske nasjonale instituttet for helse og medisinsk forskning (INSERM, ATIP-Avenir 2016). OA mottok et stipend fra Bettencourt Schueller Foundation.

Referanse

1 Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Global nyrehelse 2017 og utover: et veikart for å lukke hull i omsorg, forskning og politikk. Lancet 2017; 390: 1888–917.

2 Stegall MD, Morris RE, Alloway RR, Mannon RB. Utvikle ny immunsuppresjon for neste generasjon transplantasjonsmottakere: veien videre. Am J Transplant 2016; 16: 1094–101.

3 Loupy A, Aubert O, Orandi BJ, et al. Prediksjonssystem for risiko for tap av allograft hos pasienter som mottar nyretransplantasjoner: en internasjonal avlednings- og valideringsstudie. BMJ 2019; 366: l4923.

4 Clayton PA, Lim WH, Wong G, Chadban SJ. Sammenheng mellom eGFR-nedgang og harde utfall etter nyretransplantasjoner. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3440–46.

5 McCaughan JA, Courtney AE, Maxwell AP. Estimert nedgang i glomerulær filtrasjonshastighet som en prediktor for dialyse hos nyretransplanterte. Am J Nephrol 2014; 39: 297–305.

6 Shilo S, Rossman H, Segal E. Axes of a revolution: utfordringer og løfter om big data i helsevesenet. Nat Med 2020; 26:29–38.

7 Torino TC, Coresh J, Tonelli M, et al. Endring i estimert glomerulær filtrasjonshastighet over tid og risiko for dødelighet av alle årsaker. Nyre Int 2013; 83: 684–91.

8 Rizopoulos D. Dynamiske spådommer og prospektiv nøyaktighet i fellesmodeller for longitudinelle og tid-til-hendelsesdata. Biometri 2011; 67: 819–29.

9 Tomer A, Rizopoulos D, Nieboer D, Drost FJ, Roobol MJ, Steyerberg EW. Personlig beslutningstaking for biopsier i aktive overvåkingsprogrammer for prostatakreft. Med Decis Making 2019; 39: 499–508.

10 Brankovic M, Akkerhuis KM, van Boven N, et al. Pasientspesifikk utvikling av nyrefunksjonen hos pasienter med kronisk hjertesvikt forutsier dynamisk klinisk utfall i Bio-SHIFT-studien. Nyre Int 2018; 93: 952–60.

11 Rueda-Ochoa OL, Rojas LZ, Ahmad S, et al. Effekten av kumulativ SBP og alvorlige bivirkninger på effekten av intensiv blodtrykksbehandling: en randomisert klinisk studie. J Hypertens 2019; 37: 1058–69.

12 Rostaing L, Hertig A, Albano L, et al. Fibroseprogresjon i henhold til epitel-mesenkymal overgangsprofil: en randomisert studie av everolimus versus CsA. Am J Transplant 2015; 15: 1303–12.

13 Sautenet B, Blancho G, Büchler M, et al. Ettårsresultater av effekten av rituximab på akutt antistoffmediert avstøtning ved nyretransplantasjon: RITUX ERAH, en multisenter dobbeltblind randomisert placebokontrollert studie. Transplantasjon 2016; 100: 391–99.

14 Eskandary F, Regele H, Baumann L, et al. En randomisert studie av bortezomib ved sen antistoffmediert nyretransplantasjonsavvisning. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 591–605.

15 Büchler M, Caillard S, Barbier S, et al. Sirolimus versus ciklosporin hos nyremottakere som får tymoglobulin, mykofenolatmofetil og en 6-måneds kur med steroider. Am J Transplant 2007; 7: 2522–31.

16 Lebranchu Y, Thierry A, Toupance O, et al. Effekt på nyrefunksjon av tidlig konvertering fra ciklosporin til sirolimus 3 måneder etter nyretransplantasjon: konseptstudie. Am J Transplant 2009; 9: 1115–23.

17 Kainz A, Wilflingseder J, Mitterbauer C, et al. Steroidforbehandling av organdonorer for å forhindre postiskemisk nyreallograftsvikt: en randomisert, kontrollert studie. Ann Intern Med 2010; 153: 222–30.

18 Moons KG, Altman DG, Reitsma JB, et al. Transparent rapportering av en multivariabel prediksjonsmodell for individuell prognose eller diagnose (TRIPOD): forklaring og utdyping. Ann Intern Med 2015; 162: W1–73.

19 Lefaucheur C, Loupy A, Hill GS, et al. Eksisterende donorspesifikke HLA-antistoffer forutsier utfallet ved nyretransplantasjon. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1398–406.

20 Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, et al. Banff 2017 Kidney Meeting-rapporten: reviderte diagnostiske kriterier for kronisk aktiv T-cellemediert avvisning, antistoffmediert avvisning og utsikter for integrerte endepunkter for neste generasjons kliniske studier. Am J Transplant 2018; 18: 293–307.

21 Buron F, Hadj-Aissa A, Dubourg L, et al. Estimering av glomerulær filtrasjonshastighet hos nyretransplanterte mottakere: ytelse overtid av fire kreatininbaserte formler. Transplantasjon 2011; 92: 1005–11.

22 Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Bruk av standardiserte serumkreatininverdier i modifisering av kosthold i nyresykdomsstudieligning for å estimere glomerulær filtrasjonshastighet. Ann Intern Med 2006; 145: 247–54.

23 Torng S, Rigatto C, Rush DN, Nickerson P, Jeffery JR. Forholdet mellom protein og kreatinin i urinen (P/C) som en prediktor for 24-timers urinproteinutskillelse hos nyretransplanterte pasienter. Transplantation 2001; 72: 1453–56.

24 Tsampalieros A, Knoll GA. Evaluering og behandling av proteinuri etter nyretransplantasjon. Transplantasjon 2015; 99: 2049–60.

25 Rizopoulos D, Ghosh P. En Bayesiansk semiparametrisk multivariat leddmodell for flere longitudinelle utfall og en tid-til-hendelse. Stat Med 2011; 30: 1366–80.

26 Rizopoulos D. R-pakken JMbayes for montering av skjøtemodeller for longitudinelle og tid-til-hendelsesdata ved bruk av MCMC. J Stat Softw 2016; 72:7.

27 Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostiske modeller: problemer med utvikling av modeller, evaluering av antakelser og tilstrekkelighet, og måling og reduksjon av feil. Stat Med 1996; 15: 361–87.

28 Crowson CS, Atkinson EJ, Therneau TM. Vurdering av kalibrering av prognostiske risikoskårer. Stat Methods Med Res 2016; 25: 1692–706.

29 Aubert O, Reese PP, Audry B, et al. Ulikheter i aksept av avdøde donornyrer mellom USA og Frankrike og estimerte effekter av økt amerikansk aksept. JAMA Intern Med 2019; 179: 1365–1374.

30 Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2015 årsdatarapport: nyre. Am J Transplant 2017; 17 (suppl 1):21–116.

31 Clerkin KJ, Se SB, Farr MA, et al. Sammenlignende vurdering av anti-HLA-antistoffer ved bruk av to kommersielt tilgjengelige Luminex-baserte analyser. Transplant Direct 2017; 3: e218.

32 Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Et klinisk poengsystem som gir høy prediksjon for langsiktig overlevelse av nyretransplantasjoner. Nyre Int 2010; 78: 1288–94.

33 Moore J, He X, Shabir S, et al. Utvikling og evaluering av en sammensatt risikoscore for å forutsi nyretransplantasjonssvikt. Am J Kidney Dis 2011; 57: 744–51.

34 Prémaud A, Filloux M, Gatault P, et al. En justerbar prediktiv poengsum for graftoverlevelse hos nyretransplanterte pasienter og risikonivåene knyttet til de novo donorspesifikke anti-HLA-antistoffer. PLoS One 2017; 12: e0180236.

35 Shabir S, Halimi JM, Cherukuri A, et al. Forutsi 5-årsrisiko for nyretransplantasjonssvikt: et prediksjonsinstrument som bruker data tilgjengelig 1 år etter transplantasjon. Am J Kidney Dis 2014; 63: 643–51.

36 Hernandez-Fuentes MP, Franklin C, Rebollo-Mesa I, et al. Lang- og kortsiktige utfall i nyre-allotransplantater med avdøde givere: en stor mottaker- og donor-genomomfattende assosiasjonsstudie. Am J Transplant 2018; 18: 1370–79.

37 Qiu C, Huang S, Park J, et al. Renal kompartment-spesifikke genetiske variasjonsanalyser identifiserer nye veier ved kronisk nyresykdom. Nat Med 2018; 24: 1721–31.

38 Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M, et al. Forstå årsakene til nyretransplantasjonssvikt: den dominerende rollen til antistoffmediert avvisning og manglende overholdelse. Am J Transplant 2012; 12: 388–99.