Redaksjonell: Aktivering av medfødt immunitet av allergener og allergifremkallende kilder

Redaksjonell om forskningsemnet

Aktivering av medfødt immunitet av allergener og allergene kilder

Allergisk betennelse er en type 2 immunforstyrrelse karakterisert ved oppregulering av interleukin-4 (IL-4), IL-5, IL-9 og IL-13, som samlet omtales som type 2-cytokiner, ved utvikling av Th2-celler og produksjon av høye nivåer av allergenspesifikke IgE-antistoffer (1).

Imidlertid forblir stimuli og mekanismer som påvirker initieringen av type 2 medfødte immunresponser uklare og er for tiden intensivt undersøkt (2–7). Vanligvis er makrofager, gruppe 2 medfødte lymfoide celler (ILC2s), nøytrofiler, mastceller (MCs), eosinofiler, basofiler, så vel som assosierte ikke-immune celler (f.eks. epitelceller) involvert i type 2 medfødt immunitet ved å gi et miljø som støtter den påfølgende aktiveringen av adaptiv immunitet. Aktivering av slike medfødte celler medieres hovedsakelig av mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR) (f.eks. Toll-lignende reseptorer, TLRer; C-type lektinreseptorer, CLRer; NOD-lignende reseptorer, NLRer), som danner det sensoriske grensesnittet til den medfødte. immunsystem (8).

Det første målet med virus som kommer inn i kroppen er å finne vertsceller, og immunsystemet må gjenkjenne og eliminere dem så tidlig som mulig for å beskytte kroppen mot infeksjon. "Denne prosessen er som en politijakt, men forskyvningen i tid og rom gir rom for viruset å unnslippe, så forbedring av menneskekroppens immunitet er veldig viktig. I studien ble det funnet at Cistanche deserticola effektivt kan forbedre menneskekroppens immunitet Cistanche deserticola polysakkarider og verbascoside kan forbedre hjerte- og hjernevevs enzymaktivitet, forbedre fagocyttfunksjonen til peritonealceller og spredningsresponsen til lymfocytter for å forbedre kroppens immunitet.

cistanche

Klikk cistanche tubulosa fordeler

Både selve allergenet og faresignaler, som finnes i allergenkilden eller miljøet, har vist seg å direkte aktivere PRR (9–11). Mønstergjenkjenningsreseptoraktivering på dendritiske celler (DCs) kan direkte fremme induksjonen av inflammatoriske TH2-celler. Mønstergjenkjenningsreseptorer uttrykkes også på epitelceller og deres aktivering fører til sekresjon av tymisk stromal lymfopoietin (TSLP), GM-CSF og distinkte cytokiner, som indirekte kan utløse DC-aktivering etterfulgt av Th2-induksjon.

Det første beviset for involvering av PRR i allergisk sensibilisering kom fra observasjonen at Der p 2 kunne fungere som en funksjonell etterligning av myeloide differensieringsfaktor 2 (MD-2), den lipopolysakkarid (LPS)-bindende komponenten av TLR -4 signalkompleks. Der p 2-LPS-kompleks kunne aktivere TLR4-signalering i MD-2-mangelfulle mus og tilstedeværelsen av MD-2, Der p 2 forenklet LPS-avhengig signalering, og demonstrerte dermed dens autoadjuvante aktivitet ( 12, 13).

Interessant nok ble den strukturelle folden til kakerlakkallergenet Bla g 1 vist å binde ulike lipider inkludert lipoteichoic acid, som binder spesifikt til TLR2 (14, 15). Opptak av karbohydratreseptorer (f.eks. mannosereseptor, MR; DC-SIGN), en mekanisme eksemplifisert ved den glykanavhengige kapasiteten til Ara h 1 til å binde DC-SIGN og å indusere Th2-differensiering av naive T-celler, har også blitt foreslått ( 16, 17).

Det nåværende forskningsemnet samler syv bidrag som tar for seg rollen til medfødt immunitet i å forme adaptive immunresponser på ulike allergener. Samlet støtter de oppfatningen om at ulike stimuli, reseptorer og mekanismer er involvert i initieringen av type 2 medfødt immunitet av allergenkilder (11, 18, 19).

Artikkelen til Buelow et al. fokusert på funksjonen til Alternaria alternata (Alt) i initiering av peanøttallergi hos neonatale mus med heterozygote mutasjoner i gener som koder for hudbarriereproteinene filaggrin og matrise [flaky hale mus (FT pluss /−)]. Disse musene viser oral peanøttindusert anafylaksi etter samtidig hudeksponering for Alt, peanøttekstrakt (PNE) og vaskemiddel. Forfatterne demonstrerte at Alt stimulerte en økning i uttrykket av IL-33, et cytokin som fungerer som et alarmin og spiller viktige roller i type 2 medfødt immunitet via aktivering av eosinofiler, basofiler, MC-er, makrofager og ILC2-er. I tillegg stimulerte Alt en vei som involverte onkostatin M og amfiregulin, som virket sammen med IL-33 og PNE for å indusere matallergi hos mus med hudbarrieremutasjoner, men ikke hos nyfødte av villtype.

Sfingolipider og deres derivater (f.eks. sfingosin1-fosfat, ceramid-1-fosfat, b-glukosylceramid) er involvert i mange cellulære prosesser og spiller viktige roller i å regulere cellebiologi og organismal homeostase ved å fremme celleoverlevelse, migrasjon , og differensiering.

Dessuten ble sfingolipider vist å være viktige spillere i immunitet på grunn av modulerende effekter på cytokinprofilen til medfødte og adaptive immunceller. Gjennomgangen av Dias-Perales et al. presenterer en oversikt over rollen til sfingolipider i utviklingen av allergisk sensibilisering og allergisk betennelse via aktivering av immunceller som er bosatt i vev og deres rolle i barriereremodellering og anafylaksi. Forfatterne diskuterte hvordan endringer i nivåene av sfingolipider og deres reseptorer bidrar til immun dysregulering og fremme av allergisk sensibilisering. Derfor foreslo forfatterne at de bindende sfingolipidene til allergenmolekyler som interaksjonen mellom fytosfingosin og Pru p 3, fersken-LTP (20) kan spille en viktig rolle i allergisk sensibilisering.

Studien av Walker et al. fokusert på identiteten til morsfaktorer til allergiske mødre som endrer avkoms respons på allergener. Lipider er kjent for å bli endret under allergiske reaksjoner og transporteres til fosteret for vekst og dannelse av fostermembraner. Derfor antok forfatterne at pro-inflammatoriske lipider er forhøyede hos allergiske mødre, transporteres til fosteret og regulerer fosterets immunutvikling.

Faktisk viste allergiske mødre en signifikant to ganger økning i -glukosylceramider (GlcCer), som ble transportert over placenta fra mors plasma til fosteret og i morsmelk til avkommet. Det er viktig at administrering av GlcCer til ikke-allergiske mødre var tilstrekkelig for avkomsrespons på allergen. I tillegg normaliserte mors administrasjon av en farmakologisk hemmer av GlcCer-syntase nivåene av GlcCer hos de allergiske mødrene og deres avkom og blokkerte avkommets allergenrespons. Identifikasjonen av GlcCer som en risikofaktor indusert av allergeneksponering hos allergiske mødre er en viktig ny innsikt i vår forståelse av miljø-vert-interaksjoner og risikofaktorer for allergisk sykdom tidlig i livet.

cistanche uk

To omfattende anmeldelser av Jacquet og av Keshavarz et al. oppsummerte nåværende kunnskap om medfødte immunresponser mot husstøvmidd (HDM) og deres allergener. Jacquet fokuserte på diskusjonen om identifiserte hindringer og begrensninger i dette forskningsområdet. Forfatteren kommenterte vanskeligheter på grunn av (i) tilstedeværelsen av ulike ikke-allergene iboende (middeksoskjelett) og ytre (miljømessige og endosymbiotiske mikroorganismer, forurensninger) immunostimulatorer, (ii) renhetsgraden av allergenpreparater, (iii) korrekt folding av rekombinant produserte HDM-allergener, (iv) begrenset tilgjengelighet og iboende variasjon av humane epitelprøver brukt i eksperimentene, og (v) utilstrekkelig oversettelse av data innhentet i musemodeller til mennesker. Denne detaljerte gjennomgangen identifiserte også områdene der ytterligere forskning er nødvendig for å adressere essensielle kunnskapshull og fremhevet viktigheten av å etablere den kliniske relevansen til medfødte immunveier i HDM-allergi.

Keshavarz et al. presenterte et annet perspektiv i sin anmeldelse, som fokuserte på rollen til medfødt immunitet i å forme adaptive responser på HDM og flått. Flåttbitt ble vist å indusere en form for forsinket allergi mot pattedyrkjøtt mediert av IgE-antistoffer mot oligosakkaridet galactose.1,3-galaktose (a-Gal) (21).

Selv om sensibilisering for HDM fekale partikler skjer hovedsakelig via luftveiene og flåttbitt via huden, er to fremtredende trekk felles for begge allergifremkallende kilder: (i) levering av flere PAMP/DAMP til et lokalt område av huden eller slimhinnen og (ii) epitelavbruddsaktivitet. Forfatterne diskuterte mye rollen og bidragene til identifiserte faktorer og molekyler fra HDM fekale partikler og flåttspytt til allergisk immunitet. Til tross for betydelig fremgang på dette området, er det nødvendig med mer informasjon om kildespesifikke Th2-fremmende PAMP/DAMPs, deres interaksjon med vertsceller og induserte vertsfaktorer for å forstå opprinnelsen til og utviklingen av allergisk immunitet.

I studien presentert av Pointner et al., ble rollen til TLR4 i DC-aktivering av bjørkepollenekstrakt (BPE) og dens relevans i initieringen av adaptive immunresponser undersøkt. Aktiveringen av murine og humane DC-er indusert av enten BPE eller LPS ble hemmet av TLR4-antagonisten eller av polymyxin B (PMB) og opphevet i murine TLR4--mangelfulle benmargsavledede DC-er (BMDC) sammenlignet med villtype BMDC-er. In vivo induserte immunisering med BPE en betydelig Th2-polarisering, mens administrering av BPE pre-inkubert med PMB viste en redusert tendens. Disse funnene tyder på at TLR4 er en hovedvei som BPE utløser DC-aktivering som er involvert i initieringen av adaptive immunresponser. Imidlertid er den nøyaktige naturen til den BP-avledede TLR4-adjuvansen fortsatt uklar og bør tas opp i fremtidige studier.

Til slutt oppsummerer Srivastava og Kaplan nylige fremskritt innen transkripsjonsfaktorer (TF-er) involvert i utviklingen av MC-er i hele kroppen og spesifikt vev, så vel som de som er involvert i responser på ekstracellulære miljøstimuli. Selv om MC-er er kjent som de viktigste effektorcellene i IgE-medierte allergiske reaksjoner, spiller de også en viktig rolle i medfødt immunitet. Mastceller gjenkjenner patogener og aktiveres under medfødte immunresponser av flere mekanismer inkludert TLR og reseptorer for komplement (22). Forfatterne ga en detaljert beskrivelse av TF-nettverk som påvirker MC-funksjoner under allergisk betennelse, celledegranulering og cytokinsekresjon.

cistanche capsules

I tillegg fremhevet forfatterne behovet for ytterligere studier med fokus på mekanismen som regulerer TF-nettverk så vel som på rollen til kromatin og kromatinmodifiserende proteiner i MC fra forskjellige vevssteder. Ytterligere innsikt i disse områdene er nødvendig for en bedre forståelse av de vevsspesifikke og pro-allergiske funksjonene til MC-er.

FORFATTERBIDRAG

FF har designet og skrevet artikkelen. GM, SG og MW-K designet også artikkelen, leste den og kom med kommentarer til manuskriptet. Alle forfattere bidro til artikkelen og godkjente den innsendte versjonen.

cistanche wirkung

TAKK

Vi er svært takknemlige til alle forfattere og kolleger for deres bidrag til dette forskningstemaet.

REFERANSER

1. Paul WE, Zhu J. Hvordan initieres og forsterkes T(H)2-type immunresponser? Nat Rev Immunol. (2010) 10:225–35. doi: 10.1038/nri2735

2. Brasier AR. Mekanismer for hvordan mukosal medfødt immunitet påvirker progresjonen av allergisk luftveissykdom. Expert Rev Respir Med. (2019) 13:349– 56. doi: 10.1080/17476348.2019.1578211

3. Salazar F, Ghaemmaghami AM. Allergengjenkjenning av medfødte immunceller: kritisk rolle for dendrittiske celler og epitelceller. Front Immunol. (2013) 4:356. doi 10.3389/femme.2013.00356

4. Akdis CA. Forklarer epitelbarrierehypotesen økningen i allergi, autoimmunitet og andre kroniske tilstander? Nat Rev Immunol. (2021) 21:739–51. doi: 10.1038/s41577-021-00538-7

5. Brusilovsky M, Rochman M, Rochman Y, Caldwell JM, Mack LE, Felton JM, et al. Miljøallergener utløser type 2-betennelse gjennom apoptosomaktivering. Nat Immunol. (2021) 22:1316–26. doi: 10.1038/s41590-021-01011-2

6. Pointner L, Bethanis A, Thaler M, Traidl-Hoffmann C, Gilles S, Ferreira F, et al. Setter i gang pollensensibilisering - kompleks kilde, komplekse mekanismer. Clin Transl Allergi. (2020) 10:36. doi: 10.1186/s13601-020-00341-å

7. Smole U, Gour N, Phelan J, Hofer G, Kohler C, Kratzer B, et al. Serumamyloid A er en løselig mønstergjenkjenningsreseptor som driver type 2-immunitet. Nat Immunol. (2020) 21:756–65. doi: 10.1038/s41590-020-0698-1

8. Fitzgerald KA, Kagan JC. Tolllignende reseptorer og kontroll av immunitet. Celle. (2020) 180:1044–66. doi 10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Hadebe S, Brombacher F, Brown GD. C-type lektinreseptorer ved astma. Front Immunol. (2018) 9:733. doi 10.3389/femme.2018.00733

10. Jacquet A, Robinson C. Proteolytisk, lipidisk og polysakkaridmolekylær gjenkjennelse former medfødte responser på husstøvmiddallergener. Allergi. (2020) 75:33–53. doi 10.1111/all.13940

11. Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Medfødt immunitet ved allergi. Allergi. (2019) 74:1660–74. doi 10.1111/all.13788

12. Jappe U, Schwager C, Schromm AB, Gonzalez Roldan N, Stein K, Heine H, et al. Lipofile allergener, ulike former for allergen-lipid-interaksjon og deres innvirkning på astma og allergi. Front Immunol. (2019) 10:122. doi 10.3389/femme.2019.00122

13. Trompette A, Divanovic S, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R, et al. Allergenisitet som følge av funksjonell etterligning av et Toll-lignende reseptorkompleksprotein. Natur. (2009) 457:585–8. doi: 10.1038/nature07548

14. Foo ACY, Thompson PM, Perera L, Arora S, DeRose EF, Williams J, et al. Hydrofobe ligander påvirker strukturen, stabiliteten og behandlingen av det store kakerlakkallergenet Bla g 1. Sci Rep. (2019) 9:18294. doi: 10.1038/s41598-019-54689-8

15. Mueller GA, Pedersen LC, Lih FB, Glesner J, Moon AF, Chapman MD, et al. Den nye strukturen til kakerlakkallergenet Bla g 1 har implikasjoner for allergenisitet og eksponeringsvurdering. J Allergy Clin Immunol. (2013) 132:1420–6. doi 10.1016/j.jaci.2013.06.014

16. Shreffler WG, Castro RR, Kucuk ZY, Charlop-Powers Z, Grishina G, Yoo S, et al. Det viktigste glykoproteinallergenet fra Arachis hypogaea, Ara h 1, er en ligand av dendrittisk cellespesifikk ICAM-gripende nonintegrin og fungerer som en Th2-adjuvans in vitro. J Immunol. (2006) 177:3677– 85. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3677

17. Smith PK, Masilamani M, Li XM, Sampson HA. Hypotesen om falsk alarm: Matallergi er assosiert med høye kosttilskudd avanserte glykeringssluttprodukter og provoserende diettsukker som etterligner alarminer. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139:429–37. doi 10.1016/j.jaci.2016.05.040

18. El-Naccache DW, Hasko G, Gause VM. Tidlige hendelser utløser initiering av type 2 immunrespons. Trender Immunol. (2021) 42:151– 64. doi: 10.1016/j.it.2020.11.006

19. Wills-Karp M, Nathan A, Page K, Karp CL. Ny innsikt i medfødte immunmekanismer som ligger til grunn for allergi. Slimhinneimmunol. (2010) 3:104–10. doi 10.1038/mi.200 9.138

20. Cubells-Baeza N, Gomez-Casado C, Tordesillas L, Ramirez-Castillejo C, Garrido-Arandia M, Gonzalez-Melendi P, et al. Identifikasjon av liganden til Pru p 3, en fersken LTP. Plante Mol Biol. (2017) 94:33– 44. doi: 10.1007/s{13}}z

21. Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, et al. Om årsaken til og konsekvensene av IgE til galaktose-alfa-1,3-galaktose: En rapport fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases Workshop om å forstå IgE-mediert pattedyrkjøttallergi. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145:1061–71. doi 10.1016/j.jaci.2020.01.047

22. Katsoulis-Dimitriou K, Kotrba J, Voss M, Dudeck J, Dudeck A. Mastcellefunksjoner som knytter medfødt sansing til adaptiv immunitet. Celler. (2020) 9:2538. doi: 10.3390/cells9122538

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Utgivers merknad:

Alle påstander uttrykt i denne artikkelen er utelukkende de fra forfatterne og representerer ikke nødvendigvis de fra deres tilknyttede organisasjoner, eller de fra utgiveren, redaktørene og anmelderne. Ethvert produkt som kan evalueres i denne artikkelen, eller krav som kan komme fra produsenten, er ikke garantert eller godkjent av utgiveren.