Effekt av nyrefunksjon og dialyse på farmakokinetikken og farmakodynamikken til Roxadustat, en oral hypoksi-induserbar faktor prolylhydroksylasehemmer
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
Abstrakt
Bakgrunn og målRoxadustat er en oralt aktiv hypoksi-induserbar faktor prolylhydroksylasehemmer for anemi ved kroniskenyresykdom. Farmakokinetikken, den metabolske profilen og farmakodynamikken til roxadustat ble undersøkt hos personer med ulike grader av nyrefunksjon.
MetoderDenne fase 1 åpne studien inkluderte personer med normale og alvorlig svekkedenyrefunksjon, og sluttstadium nyresykdom (ESRD) ved kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse (CAPD) eller automatisert peritonealdialyse (APD) eller hemodialyse/hemodiafiltrering (HD/HDF). Alle forsøkspersonene fikk en enkelt 100-mg dose med oral roxadustat. Innenfor en enkelt sekvens, to-behandlingsperiodedesign (P1/P2), mottok forsøkspersoner med ESRD på HD/HDF roxadustat 2 timer etter (P1) og 2 timer før (P2) en dialyseøkt. Arealet under plasmakonsentrasjon-tid-kurven (AUC) fra administrering til uendelig (AUCinf), maksimal konsentrasjon (Cmax) og terminal eliminasjonshalveringstid (t1/2) ble vurdert for roxadustat; AUC og Cmax ble vurdert for erytropoietin.
ResultaterTrettifire forsøkspersoner ble registrert og fikk roxadustat (normalnyrefunksjon, n=12; alvorlig nedsatt nyrefunksjon, n=9; ESRD på CAPD/APD, n=1; ESRD på HD/HDF, n=12). Den geometriske minste-kvadrat-gjennomsnittsraten for AUCinf var 223 prosent og 195 prosent hos personer med henholdsvis alvorlig nedsatt nyrefunksjon og ESRD på HD/HDF, i forhold til personer med normal nyrefunksjon; Cmax og t1/2 var sammenlignbare. Den farmakokinetiske profilen til roxadustat ble ikke påvirket av HD/HDF. AUCinf og t1/2 for metabolittene til roxadustat økte hos personer med nedsatt nyrefunksjon. AUC og Cmax for erytropoietin økte hos personer med alvorlig nedsatt funksjonnyrefunksjon eller ESRD på HD/HDF. Roxadustat ble godt tolerert.
KonklusjonerNyreNedsatt funksjon økte AUC for roxadustat og dets metabolitter. Cmaksog T1/2av roxadustat var sammenlignbare blant gruppene. Roxadustat og dets metabolitter ble ikke eliminert av HD/HDF.
Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com
cistanche fordelertilnyre
1. Introduksjon
Anemi er en vanlig komplikasjon hos pasienter med kroniskenyresykdom (CKD). Patofysiologien til CKD-anemi har flere etiologier, inkludert dysregulering av oksygenføling av nyrevevet som resulterer i redusert syntese av erytropoietin, funksjonell jernmangel og betennelse. CKD-anemi er assosiert med økt risiko for dødelighet, sykelighet og sykehusinnleggelse [1, 2]. Erytropoiesis-stimulerende midler (ESA) brukes ofte til behandling av anemi ved CKD; høye ESA-doser administrert for å oppnå høyere hemoglobin (Hb)-mål har imidlertid vært assosiert med økt kardiovaskulær risiko [3]. Sikkerhetsbekymringene knyttet til ESA-behandling har resultert i en reduksjon i bruk og dosering over hele verden.
Videre svarer omtrent 10 prosent av CKD-pasienter med anemi ikke tilstrekkelig på ESA og krever høye ESA-doser for å oppnå mål Hb [4].
Hypoksi-induserbar faktor prolylhydroksylasehemmere (HIF-PHI) er en klasse legemidler i klinisk utvikling for behandling av CKD-anemi. HIF-PHI øker Hb-nivåene ved å aktivere kroppens naturlige respons på hypoksi uavhengig av cellulære oksygennivåer [5]. Roxadustat er et oralt administrert HIF-PHI som har vist sikkerhet og effekt i fase 3-studier [6–8] og ble nylig godkjent i Kina for behandling av anemi hos dialyseavhengige og ikke-dialyseavhengige CKD-pasienter, og i Japan for behandling av anemi hos dialyseavhengige CKD-pasienter. Roxadustat undersøkes for tiden internasjonalt hos både dialyseavhengige og ikke-dialyseavhengige pasienter.
Roxadustat er en lipofil syre som primært metaboliseres gjennom fase I-oksidasjon (cytokrom P450 2C8) og fase II-konjugering (glukuronidering via uridindifosfat-glukuronosyltransferaser [UGT1A9]). Roxadustat transporteres aktivt inn i leveren og skilles ut avnyre. Dessuten er roxadustat sterkt bundet (99 prosent) til proteiner i humant plasma, hovedsakelig albumin [9].
Hos pasienter med nedsatt funksjonsevnenyrefunksjon, levermetabolisme og transport kan reduseres på grunn av enzymhemming ved akkumulering av uremiske toksiner og reduksjon av ekspresjonen av transportproteiner og enzymer. Kombinasjonen av både nyre- og leverdysfunksjon kan bidra til endret farmakokinetikk og clearance av legemidler som brukes til CKD-behandling [10–12]. Siden roxadustat brukes hos CKD-pasienter med ulike grader av nyrefunksjon som ikke er dialyseavhengige eller dialyseavhengige, er det viktig at farmakokinetikken til roxadustat og dets sirkulerende metabolitter er godt karakterisert. Denne fase 1-studien ble utført for å undersøke farmakokinetikken, metabolsk profil, farmakodynamikk og sikkerhet og tolerabilitet av en enkelt 100-mg dose roxadustat hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyresykdom i sluttstadiet (ESRD), og hos personer med normal nyrefunksjon.
2 Metoder
2.1 Studiens endepunkter
De primære endepunktene inkluderte å evaluere (1) farmakokinetikken til roxadustat og dets sirkulerende metabolitter (O-glukuronid-, O-glukosid- og sulfat av hydroksyroksadustat) i plasma og urin hos personer med normalnyrefunksjon, alvorlig svekket nyrefunksjon, ESRD ved kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse (CAPD) eller automatisert peritonealdialyse (APD), og ESRD ved hemodialyse (HD) eller hemodiafiltrering (HDF); og (2) effekten av dialyse på farmakokinetikken til roxadustat og dets metabolitter hos personer med ESRD på HD/HDF. De sekundære endepunktene var å evaluere farmakodynamikken (vurdert ved å måle erytropoietin) og sikkerheten og toleransen til roxadustat. I tillegg ble det gjort en sammenligning for farmakokinetikken til roxadustat og dets sirkulerende metabolitter mellom personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD på HD/HDF og personer med normal nyrefunksjon.
2.2 Studiedesign
Dette var en fase 1, åpen studie utført ved en klinisk enhet i Tyskland og en i Storbritannia mellom desember 2016 og desember 2017 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040; EudraCT-nummer: 2015-002565- 28). For emner med almnyrefunksjon, sterkt svekketnyrefunksjon eller de med ESRD på CAPD eller APD, inkluderte studien en screeningperiode mellom dager − 30 og − 3, etterfulgt av klinikkinnleggelse på dagen − 2, og behandling med en enkelt 100-mg dose oral roxadustat på dag 1. Vurderinger av farmakokinetikken til roxadustat og dets sirkulerende metabolitter (O-glukuronid-, O-glukosid- og sulfat av hydroksy-roksadustat) ble utført i alle forsøkspersoner i plasma (dag 1–6) og urin (dag 1– 4). Et studiesluttbesøk (ESV) skjedde 5–9 dager etter siste vurdering eller tidlig uttak (fig. 1a). For personer med ESRD på HD/HDF, en to-behandlingsperiode, ble enkeltsekvensdesignet brukt for å evaluere effekten av dialyse på farmakokinetikken til roxadustat. Studien inkluderte en screeningsperiode (dag − 30 til dag − 3), behandlingsperiode 1 (P1, dag − 2 til dag 6), en utvaskingsperiode (1–3 uker), behandlingsperiode 2 (P2, dag − 1 til dag 6), og en ESV 5–9 dager etter siste vurdering av P2 eller tidlig abstinens. Under behandling P1 ble forsøkspersoner innlagt på klinikken på dagen for den første dialyseøkten i uken (dag − 2) og en enkelt administrering av oral roxadustat 100 mg skjedde 2 timer etter fullføring av en 4- timers dialyseøkt på dag 1. Under behandling P2 ble forsøkspersoner innlagt på klinikken dagen før ukens andre dialysesesjon (dag − 1) og en enkelt administrering av oral roxadustat 100 mg skjedde 2 timer før starten av en {{ 46}}timers dialyse på dag 1. For alle pasienter ble det gitt et måltid ca. 3 timer før administrasjon av roxadustat, hvoretter mat og vann ikke var tillatt før dosering. Etter dosering måtte pasientene avstå fra mat- og vanninntak i mer enn eller lik 2 timer. En 100- mg-dose av roxadustat ble valgt fordi den muliggjorde potensiell økning i eksponeringen uten sikkerhetsproblemer basert på funn fra tidligere studier [13–15]. I tillegg ble dette dosenivået ansett som tilstrekkelig for evaluering av konsentrasjonene av roxadustat og dets metabolitter. Vurderinger av farmakokinetikken til roxadustat og dets metabolitter ble utført i plasma (dag 1–6) og urin (dag 1–4) under hver behandlingsperiode (fig. 1). Plasmaproteinbinding av roxadustat ble vurdert på dag 1.
2.3 Studiepopulasjon
Forsøkspersonene var i alderen 18–75 år (bortsett fra forsøkspersoner med normalnyrefunksjon, i alderen 40–75 år) med en kroppsvekt på 45–160 kg. Personer med normal nyrefunksjon hadde en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) før dosen større enn eller lik 90 ml/min/1,73 m2. Personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon var ikke i dialyse og hadde en eGFR før dose<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">nyrefunksjon eller ESRD som tidligere ble behandlet med korttidsvirkende ESAer må ha avsluttet behandlingen Større enn eller lik 14 dager før innleggelse.
Emner med normalnyrefunksjon i alderen Større enn eller lik 40 og < 65 år ble ekskludert hvis de hadde en gjennomsnittlig puls < 45 eller > 90 bpm, gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, og gjennomsnittlig diastolisk blod (DBP) < 50="" mmhg="" og=""> 90 mmHg på dag − 2; mens forsøkspersoner med normal nyrefunksjon i alderen større enn eller lik 65 og under eller lik 75 år ble ekskludert hvis de hadde en gjennomsnittlig puls<45 or="">90 bpm, gjennomsnittlig SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg, og gjennomsnittlig DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg på dagen − 2. Personer med alvorlig nedsatt funksjonnyrefunksjon eller ESRD ble ekskludert hvis de hadde en gjennomsnittlig puls<45 or="">90 bpm; betyr SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; betyr DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g per dag, eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. For alle forsøkspersoner var bruk av ikke-essensielle forskrevne eller ikke-forskrevne legemidler innen 2 uker før klinikkinnleggelse et eksklusjonskriterium.
Denne studien ble utført i samsvar med de etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen, god klinisk praksis, retningslinjer fra International Council on Harmonization og gjeldende lover og forskrifter. Den kliniske studieprotokollen ble gjennomgått og godkjent av en uavhengig etisk komité, og alle forsøkspersoner signerte skriftlig informert samtykke.
2.4 Studievurderinger
Serieblodprøver ble samlet for å måle konsentrasjonene av roxadustat og dets metabolitter fra førdose til 120 timer etter dose via en perifert plassert IV-kanyle eller ved direkte venepunktur i en underarmsvene. Blod ble tappet i 4-mL rør som inneholdt natriumheparin. For forsøkspersoner med ESRD på HD/HDF ble det også tatt blodprøver fra de arterielle og venøse tilgangslinjene fra start til slutten av dialyse under P2. Farmakokinetiske vurderinger for roxadustat i plasma inkluderte maksimal konsentrasjon (Cmax), areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra doseringstidspunktet ekstrapolert til uendelig tid (AUCinf), tilsynelatende total systemisk clearance (CL/F), en fraksjon av moderforbindelsen eller metabolitt tilgjengelig systemisk ubundet (fu), tid til Cmax (Tmax), terminal eliminasjonshalveringstid (t½), effektiv halveringstid basert på et doseringsintervall på 48 timer (effektiv t1/2), og tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz /F). Farmakokinetiske vurderinger for metabolittene til roxadustat var Cmax, AUCinf, tmax, t½ og metabolitt til foreldre ratio (MPR). Urinvurderinger av roxadustat og dets metabolitter ble kun utført når urinprøver var tilgjengelige og inkluderte renal clearance (CLR) og den kumulative mengden medikament utskilt i urinen fra tidspunktet for dosering ekstrapolert til uendelig tid (Aeinf). Parametre avledet fra ubundne konsentrasjoner ble beregnet i plasma og urin gjennom fu. Urinprøver ble samlet fra førdose til 72 timer etter dose. Dialysatvæskeprøver ble samlet inn fra forsøkspersoner med ESRD på CAPD/APD etter hver dialysesyklus inntil 24 timer etter dose og fra forsøkspersoner med ESRD på HD/HDF fra starten til slutten av dialysen. Dialysatprøver ble brukt til å beregne dialyseclearance (CLD) for roxadustat og dets metabolitter, og andelen av dosen som ble fjernet ved dialyse (PD) for roxadustat. Tidspunkter for blod-, urin- og dialysatprøvetaking er rapportert i tilleggsmetodene. Konsentrasjoner av roxadustat og dets metabolitter i plasma og urin ble målt ved hjelp av væskekromatografi koblet til tandem massespektrometri med metoder som tidligere er validert i henhold til European Medicines Agency Bioanalytical Method Validation Guidance (21. juli 2011) [16]. Ulike analytiske metoder ble brukt for roxadustat og dets metabolitter, alle basert på fastfaseekstraksjon fra den biologiske matrisen etterfulgt av separasjon på en omvendt fase C18 kromatografikolonne og tandem massespektrometrideteksjon på et 4000 QTrap massespektrometer ved bruk av positivt turbo ion spray ionisering. For hver forbindelse ble en tilsvarende stabil isotopmerking brukt som intern standard.
Farmakokinetiske parametere ble beregnet ved bruk av Phoenix® 6.2 (eller høyere) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA).
Farmakodynamikken til roxadustat ble vurdert ved å måle nivåene av erytropoietin fra førdose til dag 6 i hver behandlingsperiode (førdose til 120 timer etter dose). Farmakodynamiske parametere inkluderte baseline-korrigert maksimal observert effekt (Emax), areal under den effektive kurven opp til siste kvantifiserbare prøve korrigert for baseline (AUCE, siste), og tidspunkt for maksimal erytropoietineffekt korrigert for baseline (tmax, EPO). Sikkerheten ble vurdert gjennom hele studien ved å overvåke uønskede hendelser (AE), vitale tegn, kliniske laboratorietester, rutinemessige 12-elektrode-elektrokardiogram og 24-t kontinuerlige hjertefrekvensmålinger. En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en person som fikk et studiemedikament, eller hos de som hadde gjennomgått studieprosedyrer, og som ikke nødvendigvis hadde en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE ble ansett som "alvorlig" av etterforskeren hvis den var livstruende eller hvis den resulterte i død, manglende evne til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali eller fødselsdefekt, sykehusinnleggelse eller andre medisinsk viktige hendelser.
2.5 Statistisk analyse
Demografiske/grunnlinjekarakteristikker og farmakokinetiske og farmakodynamiske parametere ble oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Det farmakokinetiske analysesettet (PKAS) inkluderte forsøkspersoner som fikk minst én dose roxadustat og hadde plasmakonsentrasjoner tilgjengelig for å bestemme større enn eller lik 1 farmakokinetisk parameter. Det farmakodynamiske analysesettet (PDAS) inkluderte alle forsøkspersoner i sikkerhetsanalysesettet (SAF) som fikk minst én dose roxadustat og hadde tilgjengelige plasmakonsentrasjoner for å bestemme mine Større enn eller lik 1 farmakodynamisk parameter. SAF omfattet alle påmeldte personer som fikk mer enn eller lik 1 dose roxadustat. En lineær regresjonsmodell ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom estimertenyrefunksjon (eGFR) og farmakokinetikken til roxadustat (CL/F, CLR) eller farmakokinetikken til dets sirkulerende metabolitter (CLR). For å vurdere effekten av dialyse på farmakokinetikken til roxadustat og dets metabolitter hos personer med ESRD på HD/HDF, ble naturlig logaritmisk transformert Cmax og AUCinf analysert ved bruk av en variansanalyse med blandede effekter (ANOVA) med behandlingsperiode som en fast effekt og emne som en tilfeldig effekt. For å vurdere effekten av nyrefunksjonen på farmakokinetikken til roxadustat, ble naturlig logaritmisk transformert Cmax og AUCinf analysert ved å bruke en analyse av kovarians (ANCOVA) modell mednyrefungere som en fast effekt og alder, kjønn og vekt som kovariater. Målgruppen for denne studien ga tilstrekkelig presisjon av 95 prosent CI for regresjonshellingen i en enkel lineær regresjonsmodellering av den avhengige variabelen, CL/F, og den uavhengige variabelen, eGFR. Forutsatt et standardavvik (SD) på 0.88 og 39.62 for henholdsvis residualer og eGFR, vil en prøvestørrelse på 48 forsøkspersoner gi en halvbredde på 0.0062 for 95 prosent KI av regresjonshellingen.
cistanche salsa fordelertilnyre
3 resultater
3.1 Emnedisposisjon
Av 73 screenede personer ble 34 (46,6 prosent) registrert i studien og fikk roxadustat (normalt).nyrefunksjon, n=12; sterkt svekketnyrefunksjon, n=9; ESRD på CAPD, n=1; ESRD på HD/HDF, n=12). Alle fagene ble inkludert i SAF, PKAS og PDAS. Demografi og grunnlinjekarakteristikker er rapportert i tabell 1.
3.2 Plasmafarmakokinetikk til Roxadustat
Plasmakonsentrasjon-tidsprofilen for roxadustat viste en langsommere absorpsjon og initial distribusjon/eliminasjonsfase hos personer mednyresvekkelse enn hos de med normal funksjon. Hos personer med ESRD på HD/HDF var det ingen meningsfull forskjell i plasmakonsentrasjon-tidsprofilen til roxadustat mellom behandling P1 (administrasjon 2 timer etter fullført dialyse) og behandling P2 (administrasjon 2 timer før oppstart av dialyse) (fig. 2) ). Plasmakonsentrasjon-tidsprofilen til roxadustat for den eneste personen med ESRD på CAPD var sammenlignbar med den som ble observert for personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon; ingen ytterligere analyse ble utført for dette emnet.
AUCinf var høyere hos personer med alvorlig svekkelsenyrefunksjon og ESRD på HD/HDF sammenlignet med de med normal nyrefunksjon, mens gjennomsnittlig Cmax og t1/2 var sammenlignbare i alle grupper (tabell 2). Gjennomsnittlig effektiv t1/2 var 9,7 timer hos personer med normalnyrefunksjon, 14,9 timer hos personer med alvorlig nedsatt funksjonnyrefunksjon, og henholdsvis 15,1 timer og 15,9 timer hos personer med ESRD på HD/HDF med administrering etter eller før dialyse. Median Tmax hadde en tendens til å være kortere hos personer med normal nyrefunksjon enn i alle andre grupper. Vz/F var lik hos personer med alvorlig funksjonshemningnyrefunksjon og med ESRD på HD/HDF og var lavere sammenlignet med den hos personer med normal nyrefunksjon. Hos personer med ESRD på HD/HDF var de farmakokinetiske parametrene til roxadustat sammenlignbare i behandling P1 (administrasjon etter dialyse) og behandling P2 (administrasjon før dialyse). Gjennomsnittlig fu av roxadustat i plasma var høyere hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller med ESRD på HD/HDF enn hos personer med normalnyrefunksjon og ble ikke påvirket av dialyse (tabell 2).
En lineær regresjonsanalyse av de farmakokinetiske parameterne og absolutt eGFR for roxadustat viste en positiv korrelasjon mellom CL/F, CLR, CLu/F og CLR, og eGFR (tilleggstabell S1). En vurdering av effekten avnyrefunksjon på farmakokinetikken til roxadustat viste at det geometriske minste-kvadrat-middelforholdet (GMR) (90 prosent konfidensintervall [CI]) til AUCinf var 223 prosent (185, 268) hos personer med alvorlig svekketnyrefunksjon og 195 prosent (165, 229) hos de med ESRD på HD/HDF i forhold til forsøkspersoner med normalnyrefunksjon, mens det ikke ble observert noen signifikante forskjeller for Cmax GMR mellom gruppene, med forhold på 107 prosent og 102 prosent hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og personer med ESRD på HD/ HDF, henholdsvis (tilleggstabell S2). En ANOVA som vurderer effekten av dialyse på eksponering av roxadustat viste at GMR (P2/P1) og 90 prosent CI for total AUCinf (99 [92, 106]) og Cmax (102 [91, 114]), og for AUCinf, u (104 [95, 113]) og Cmax,u (107 [93, 123]), var innenfor ekvivalensområdet 80–125 prosent, noe som tyder på at HD/HDF ikke signifikant påvirket farmakokinetikken til roxadustat (tilleggstabell S3) ). For personer med ESRD på HD/HDF (P2), var CLD for roxadustat (gjennomsnittlig [SD], 0,128 [0,0584 L/t]) lav sammenlignet med CL/F. Totalt 2,34 prosent (SD, 1,26 prosent) av roxadustat ble ekstrahert under dialyse (regnet ut fra totaldosen). I tillegg var plasmakonsentrasjonene av roxadustat og metabolitter i arterielle og venøse tilgangslinjer sammenlignbare (tilleggstabell S4). Verken roxadustat eller dets metabolitter ble således fjernet signifikant ved en 4-times dialyseøkt.
3.3 Plasmafarmakokinetikk av metabolittene til Roxadustat
Plasmakonsentrasjon-tidsprofilene til de tre sirkulerende metabolittene av roxadustat er representert i fig. 3. I alle gruppene var plasmakonsentrasjonene til alle tre metabolittene lave sammenlignet med deres foreldre, roxadustat, med gjennomsnittlig MPR<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">nyrefunksjon. Gjennomsnittlig Cmax for O-glukosid-roksadustat var høyere hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og med ESRD på HD/HDF, mens den laveste gjennomsnittlige Cmax for sulfat av hydroksy-roksadustat ble observert hos personer med alvorlig nedsatt funksjon.nyrefunksjon. For alle tre metabolittene ble den høyeste gjennomsnittlige t1/2 observert hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og med ESRD på HD/HDF.
Lineær regresjonsanalyse viste en positiv korrelasjon mellom CLR og eGFR for alle tre metabolittene til roxadustat (tilleggstabell S1). I forhold til emner med normalnyrefunksjon, var GMR-verdiene for AUCinf for O-glukuronid-, O-glukosid- og sulfat av hydroksy-roksadustat henholdsvis 174 prosent, 376 prosent og 210 prosent hos personer med alvorlig svekket funksjon.nyrefunksjon; og henholdsvis 253 prosent, 294 prosent og 227 prosent i forsøkspersoner med ESRD på HD/HDF. De samme forholdene for Cmax for O-glukuronid-, O-glukosid- og sulfat av hydroksy-roksadustat var henholdsvis 74 prosent, 170 prosent og 87 prosent hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon; og henholdsvis 101 prosent, 132 prosent og 107 prosent hos de med ESRD på HD/HDF (tilleggstabell S2). GMR-verdiene (P1/P2) for AUCinf for O-glukuronid-, O-glukosid- og sulfat av hydroksy-roksadustat var henholdsvis 89 prosent, 90 prosent og 96 prosent; de samme forholdstallene for Cmax var henholdsvis 98 prosent, 101 prosent og 102 prosent. For alle metabolitter var både AUCinf og Cmax innenfor ekvivalensområdet 80–125 prosent, noe som tyder på at HD eller HDF ikke signifikant påvirket eksponeringen av de sirkulerende metabolittene til roxadustat (tilleggstabell S3).
3.4 Urin farmakokinetikk
Gjennomsnittlig Aeinf og CLR for roxadustat var lave hos personer med normalnyrefunksjon og redusert hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller med ESRD på HD/HDF. O-glukuronid-roksadustat var den dominerende metabolitten i urinen hos personer med normalnyrefunksjon. For alle metabolitter ble Aeinf og CLR redusert med forverret nyrefunksjon (tabell 4).
3.5 Plasmafarmakodynamikk av erytropoietin
Median baseline-korrigert AUCE, siste og Emax for erytropoietin var høyere hos personer med alvorlig svekketnyrefunksjon eller hos de med ESRD på HD/HDF enn hos forsøkspersoner med normalnyrefunksjon. Median Tmax for erytropoietin var ikke forskjellig mellom nyrefunksjonsgruppene og varierte mellom 8 og 12 timer. Nivåene av erytropoietin gikk tilbake til nær baseline 24 timer etter dose hos personer med normalnyrefunksjon, men holdt seg over baseline til 36–48 timer etter dose hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Videre, når roxadustat ble administrert før dialyse (P2), betyr erytropoietin at baseline-korrigert AUCE, last og Emax var høyere enn de som ble observert når roxadustat ble administrert etter dialyse (P1) (tabell 5).
3.6 Sikkerhet
Ingen dødsfall eller behandlingsfremkallende bivirkninger (TEAE) som førte til studieavbrudd ble rapportert gjennom hele studien. En alvorlig TEAE av anemi ble rapportert av en 59-år gammel hvit kvinne med alvorlig svekketnyrefunksjon. Hendelsen skjedde etter en urinveisinfeksjon, med tegn på progressiv anemi observert etter screeningsperioden. Anemi krevde transfusjon med erytrocyttkonsentrater og ble ansett som løst etter at studien var fullført. På tvers av altnyrefunksjonsgrupper, TEAE rapportert av mer enn eller lik 1 individ var hodepine, diaré, kvalme, asteni og urinveisinfeksjon. Kontinuerlig hjertefrekvensovervåking viste ikke klinisk relevante endringer i gjennomsnittlig hjertefrekvens ved tidsmatchede punkter på dag 1 sammenlignet med baseline (dag - 1).
cistanche herbakan forbedrenyrefunksjon
4. Diskusjon
Roxadustat er en effektiv behandling for CKD-anemi som er foreskrevet til CKD-pasienter med ulike grader avnyrefunksjon. Denne studien evaluerte om farmakokinetikken, den metabolske profilen og farmakodynamikken til en enkelt 100-mg dose oral roxadustat påvirkes av graden avnyredysfunksjon/svekkelse, og undersøkte effekten av dialyse på farmakokinetikken til roxadustat og dets metabolitter hos personer med ESRD på CAPD/APD eller HD/HDF. Bare ett individ med ESRD på CAPD ble registrert i denne studien, derfor var det ikke mulig å trekke noen statistiske konklusjoner angående denne gruppen. Imidlertid hadde farmakokinetikken til denne personen en tendens til å være lik farmakokinetikken til personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksponeringen for roxadustat var omtrent dobbelt så stor hos personer med alvorlig svekkelsenyrefunksjon eller med ESRD på HD/HDF sammenlignet med de med normal nyrefunksjon, mens Cmax ikke ble påvirket. Dette funnet tyder på at CKD påvirker ikke-renal eliminering av roxadustat, muligens på grunn av tilstedeværelsen av forhøyede uremiske toksiner i sirkulasjonen og betennelse som fører til endret uttrykk og/eller aktiviteter av plasmaproteiner, legemiddelmetaboliserende enzymer og medikamenttransportører [17, 18] . Roxadustat ble hovedsakelig skilt ut som metabolitter, og utskillelsen av selve roxadustat var lav. Eliminasjonshastigheten av roxadustat endret seg ikke med nyrefunksjonen; Imidlertid var formen på gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon-tidsprofil forskjellig hos pasienter med nedsatt funksjonnyrefunksjon, med en langsommere absorpsjon og initial distribusjon/elimineringsfase sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon. Dette gjenspeiles i økt effektiv t1/2 hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller med ESRD på HD/HDF sammenlignet med de med normalnyrefunksjon. For legemidler med multikompartmentell kinetikk som roxadustat anses den effektive t1/2 som en mer passende parameter enn t1/2 for å forutsi legemiddelakkumulering [19]. Siden den effektive halveringstiden vurderer hele plasmakonsentrasjon-tidsprofilen til legemidlet, kan det bedre reflektere total clearance. Fraksjonen av ubundet roxadustat i plasma var høyere hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller med ESRD på HD/HDF enn hos personer med normal nyrefunksjon. AUCinf og terminal t1/2 av de tre sirkulerende metabolittene var høyere hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller med ESRD på HD/HDF enn hos personer med normal nyrefunksjon. For alle metabolitter av roxadustat var gjennomsnittlig MPR sammenlignbar i alle nyrefunksjonsgrupper og var<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
En enkelt {{0}mg dose roxadustat ble godt tolerert hos personer med ulike grader avnyrefunksjon. En alvorlig TEAE av anemi oppstod etter en urinveisinfeksjon hos en pasient med alvorlig svekketnyrefunksjon. Mulige begrensninger for denne studien inkluderer det lille antallet forsøkspersoner (alle hvite) som er registrert i hver gruppe og mangelen på statistisk informasjon om forsøkspersoner med ESRD på CAPD eller APD på grunn av påmeldingen av bare ett emne.
Med denne studien har vi fått innsikt i farmakokinetikken og farmakodynamikken til roxadustat etter administrering til pasienter. Funnet om at roxadustat og dets metabolitter ikke ble fjernet av HD/HDF, tyder på at roxadustat kan administreres effektivt enten før eller etter dialyse. En klinisk implikasjon av denne studien er at roxadustat ble godt tolerert i alle forsøkspersoner, uavhengig av graden avnyresvekkelse.
5 KonklusjonI
konklusjon, denne studien beskriver de farmakokinetiske og farmakodynamiske profilene til roxadustat og dets sirkulerende metabolitter hos personer med normalnyrefunksjon, alvorlig nedsatt nyrefunksjon og ESRD på CAPD/APD eller HD/HDF, og viser at AUC for roxadustat og dets metabolitter var høyere hos personer med alvorlig svekketnyrefunksjon eller ESRD på HD/HDF sammenlignet med de med normalnyrefunksjon, mens Cmax ikke ble påvirket av nedsatt nyrefunksjon. Roxadustat og dets metabolitter ble ikke signifikant eliminert av HD/HDF.
Cistanche tubulosahindrernyresykdom, klikk her for å få prøven
AnerkjennelserMedisinsk skriving/redaksjonell støtte ble levert av Rosalba Satta, Ph.D., og Elizabeth Hermans, Ph.D., fra OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, USA, og finansiert av studiesponsoren.
Erklæringer
FinansieringRoxadustat utvikles av FibroGen, AstraZeneca og Astellas. Denne studien ble finansiert av Astellas Pharma, Inc.
InteressekonfliktV. Kerbusch rapporterte personlige gebyrer fra Astellas Pharma, Inc. under gjennomføringen av studien og utenfor det innsendte arbeidet. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel og R. Kasper var ansatte i Astellas Pharma, Inc. under gjennomføringen av studien. P. Galletti ble kontrahert av Astellas Pharma, Inc. under gjennomføringen av studien. D. Groenendaal-van de Meent er ansatt i Astellas Pharma, Inc. G. Klein har ingenting å avsløre.
Etisk godkjenningAlle prosedyrer utført i studier som involverte menneskelige deltakere var i samsvar med de etiske standardene til den institusjonelle og/eller nasjonale forskningskomiteen og med Helsinki-erklæringen fra 1964 og dens senere endringer eller sammenlignbare etiske standarder. Studieprotokollen (NCT02965040) ble gjennomgått og godkjent av to uavhengige etiske komiteer (East of England –Cambridge East Research Ethics Committee og Technische Universität Műnchen, Informert samtykke Alle studiedeltakerne signerte skriftlig informert samtykke.
DatadelingForskere kan be om tilgang til anonymiserte data på deltakernivå, data på prøvenivå og protokoller fra Astellas-sponsede kliniske studier på www.clinicalstudydatarequest.com. For Astellas-kriteriene for data, deling se Studie -Sponsorer/Study-Sponsorer-Astellas.aspx.
ForfatterbidragDGM, MA og VK bidro til studieoppfatning og design. BBF, PG, GKK og VK bidro til innhenting av data. GKK bidro til analyse og tolkning av dataene. DGM, MA, RK og VK deltok i analysen og tolkningen av dataene og i utformingen av denne artikkelen. Alle forfattere ga kritisk revisjon av artikkelen for viktig intellektuelt innhold.
Åpen tilgangDenne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 internasjonal lisens, som tillater all ikke-kommersiell bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til originalforfatter(e) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen og angir om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren. For å se en kopi av denne lisensen.
Referanser
1. Babitt JL, Lin HY. Mekanismer for anemi ved CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, nasjonalNyreFundament. KDOQI klinisk praksis retningslinjer og klinisk praksis anbefalinger for anemi i kroniskenyresykdom. Am JNyreDis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. En oversikt over sikkerhetsspørsmål knyttet til erytropoese-stimulerende midler for behandling av anemi hos pasienter med kroniskenyresykdom. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Erytropoiesis-stimulerende middel hyporesponsivitet. Nefrologi (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Ønske JB. Hypoksi-induserbar faktor prolylhydroksylasehemmere: en potensiell ny behandling for anemi hos pasienter med CKD. Am JNyreDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. Intermitterende oral dosering av roxadustat ved kronisk peritonealdialysenyresykdomspasienter med anemi: en randomisert, fase 3, multisenter, åpen studie. Ther Apher Dial. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. Roxadustat behandling for anemi hos pasienter som gjennomgår langtidsdialyse. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. Roxadustat for anemi hos pasienter mednyresykdom som ikke får dialyse. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Effekt av flere doser omeprazol på farmakokinetikken, sikkerheten og toleransen til roxadustat hos friske personer. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Effektene av CKD på cytokrom P450-mediert legemiddelmetabolisme. Adv KroniskNyreDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B, et al. Metabolsk enzymsystem og transportveier i kroniskenyresykdommer. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. Legemiddeldoseringsoverveielse hos pasienter med akutt og kronisknyresykdom-en klinisk oppdatering fraNyreDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Nyre Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. Oral roxadustat tre ganger ukentlig hos ESA-naive og ESA-konverterte pasienter med anemi av kronisknyresykdom på hemodialyse: resultater fra to fase 3-studier. Ther Apher Dial. 2019.13468.
14. Chen N, et al. Roxadustat behandling for anemi hos pasienter som gjennomgår langtidsdialyse. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. Roxadustat for anemi hos pasienter mednyresykdom som ikke får dialyse. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. European Medicines Agency. Retningslinje for bioanalytisk metodevalidering. Komiteen for legemidler til mennesker (CHMP). Gjelder 1. februar 2012. [sitert 20. desember 2019]; Åpnet 20. desember 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Hepatisk legemiddelmetabolisme og transport hos pasienter mednyresykdom. Am J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K, et al. Modellering og prediksjon av legemiddelfarmakokinetikk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ekspert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. Fase 3, randomisert, dobbeltblind, aktiv komparator (Darbepoetin Alfa) studie av oral roxadustat hos CKD-pasienter med anemi på hemodialyse i Japan. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F, et al. Målretting av hypoksi-induserbare faktorer for behandling av anemi i kroniskenyresykdomspasienter. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.