Mikrobiom: metabolom avslører bidraget til tarm-nyreaksen på nyresykdom

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†et al

Abstrakt

Dysbiose representerer endringer i sammensetning og struktur i tarmmikrobiomsamfunnet (mikrobiom), som kan diktere den fysiologiske fenotypen (helse eller sykdom). Nyere teknologiske fremskritt og innsats innen metagenomiske og metabolomiske analyser har ført til dramatisk vekst i vår forståelse av mikrobiomet, men fortsatt er mekanismene som ligger til grunn for tarmmikrobiom-vert-interaksjoner i den friske eller syke tilstanden unnvikende og deres belysning er i spedbarnsalderen. Forstyrrelse av den normale tarmmikrobiotaen kan føre til intestinal dysbiose, tarmbarrieredysfunksjon og bakteriell translokasjon. Overflødige uremiske toksiner produseres som et resultat av endringer i tarmmikrobiota, inkludert indoksylsulfat, p-kresylsulfat og trimetylamin-N-oksid, alle involvert i variantprosessene tilnyresykdommerutvikling. Denne gjennomgangen fokuserer på den patogene assosiasjonen mellom tarmmikrobiota og nyresykdommer (tarm-nyre-aksen), som dekkerCKD, IgA nefropati, nefrolithiasis, hypertensjon, akuttnyreskade, hemodialyse og peritonealdialyse i klinikken. Målrettede intervensjoner inkludert probiotiske, prebiotiske og symbiotiske tiltak diskuteres for deres potensiale for å reetablere symbiose, og mer effektive strategier for behandling avnyre sykdommerpasienter foreslås. Den nye innsikten i dysbiosen i tarmmikrobiotaen ved nyresykdommer er nyttig for å utvikle nye terapeutiske strategier for å forebygge eller dempe nyresykdommer og komplikasjoner.

Nøkkelord:Mikrobiom, tarmmikrobiota, metabolom,Nyresykdommer, Probiotika

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Bakgrunn

Mikrobiotaen i friske menneskelige tarmer er et komplekst samfunn av mer enn 100 billioner mikrobielle celler, blant dem mer enn 1000 forskjellige arter [1]. I en sunn tilstand lever disse mikrobene i et kommensalt forhold til verten, modulerer immunsystemet, beskytter mot patogener og regulerer endogen metabolisme av karbohydrater og lipider, og bidrar dermed til ernæringsbalansen [2]. Endringene i mikrobiomet er i økende grad knyttet til utviklingen av ulike sykdommer som fedme, kreft, diabetes, inflammatorisk tarmsykdom, hjerte- og karsykdommer ognyresykdom[3]. Figur 1 viser dysbiosen til tarmmikrobiomet på påvirkning av ulike sykdommer. Dysbiose i tarmmikrobiota har vært involvert i utviklingen av ulikenyresykdommer[4–10]. Faktisk er dysbiose ofte observert i uremiske tilstander som er karakteristiske for retensjon av uremiske toksiner, hvorav de fleste stammer fra ubalansert fermentering av nitrogenmetabolitter. Disse uremiske toksinene bidrar til progresjon og komplikasjoner av CKD [11–15].

Denne gjennomgangen fokuserer på den patogene assosiasjonen mellom tarmmikrobiota ognyresykdommer (tarm-nyreakse), berører CKD, hemodialyse, peritonealdialyse, immunoglobulin A nefropati (IgAN), nefrolithiasis, hypertensjon og akuttnyreskade(AKI) pasienter. Når vi reflekterer over de relevante studiene og oppsummerer de akkumulerende funnene, kommer vi til en notasjon om at prebiotika og probiotika samt kombinasjonen deres er viktige adjuvante terapier for CKD-behandling. Dysbiotisk tarmmikrobiota gir et potensielt terapeutisk mål for å forebygge eller utnytte komplikasjoner.

Anvendelse av tarmmikrobiom-metabolom tilnærminger til studiet av tarmmikrobiota

Etableringen av avanserte neste generasjons sekvenseringsteknologier, inkludert metagenomikk og 16S ribosomalt RNA (rRNA) sekvensanalyse, har lettet analysen av et mye større antall tarmmikroorganismer. Begge tilnærmingene har sine egne unike fordeler. Metagenomisk sekvensering er rettet mot å bestemme "hva de kan gjøre" ved tilfeldig sekvensering av alt ekstrahert DNA i prøven [16], mens 16S rRNA-analysen var mer nyttig for å finne "hvem er der?" ved å sekvensere det konserverte 16S rRNA-genet som finnes i alle bakterier [17]. Funksjonell analyse med hagle-metagenomikk er svært avhengig av vår underliggende kunnskap om hvordan gensekvenser koder for enzymatiske eller andre funksjoner, og metabolske databaser som KEGG og MetaCyc er store ressurser i så henseende. Figur 2 oppsummerer noen metoder brukt i studiet av mikrobiomet. Til tross for noen fremskritt innen arbeidsflyter for mikrobiomsekvensering, står forskning på tarmmikrobiom overfor mange utfordringer. Den begrensede forståelsen av mikrobiell funksjon i sykdomsårsakssammenheng hindrer alvorlig generering av hypoteser angående komplekse mekanistiske koblinger mellom tarmmikrobiom og sykdommer. Metabolomikken kan gi noe viktig informasjon i tarmmikrobiomet.

Metabolomikk ble definert som "kvantitativ måling av den dynamiske multiparametriske metabolske responsen til levende organismer på patofysiologisk stimulering eller genetiske modifikasjoner" [18–21]. Som et viktig verktøy for å forstå funksjonen til tarmmikrobiota, har metabolomikk dukket opp som en systematisk tilnærming til lavmolekylære endogene metabolitter og kan undersøke deres endringer etter sykdom, toksisk eksponering eller genetisk variasjon [22–24]. Proton kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri-baserte tilnærminger er viktige analytiske verktøy for metabolomikkforskning [24, 25]. Som en kraftig analytisk plattform har metabolomikk nylig blitt mye brukt for å lette diagnose og prognose av ulike sykdommer, oppdagelse av biomarkører, farmasøytisk utvikling og evaluering av medikamenteffektivitet/toksisitet [26–31]. Metabolomics har vært mye brukt i studier av ulike nyresykdommer [18–20]. Likevel er bruk av metabolomikk på tarmmikrobiompåvirkede prøver fra nyresykdommer sjelden. En slik studie er avgjørende for å forstå sammenhengen mellom tarmmikrobiota og nyresykdommer.

Samlet sett krever spedbarnsalderen i både tarmmikrobiom og metabolomdata behovet for å fremme vår forståelse av mekanismer og fenotyper i sammenhenger mellom tarmmikrobiota og nyresykdommer gjennom multi-omics-forskning.

Krysstale underliggende tarm-nyre aksen

Tarmmikrobiomet som en potensiell kilde til uremiske toksiner

Uremiske toksiner er tradisjonelt kategorisert basert på de fysisk-kjemiske egenskapene som påvirker deres clearance under dialyse. Tese inneholdt lavt vannløselige molekyler (molekylvekt < 500="" da),="" større="" mellommolekyler="" (molekylvekt=""> 500 Da) og proteinbundne molekyler. Uremiske toksiner kan også klassifiseres basert på opprinnelsesstedet: endogent (pattedyrmetabolisme), eksogent (kosthold) eller mikrobielt. For tiden inkluderer kjente tarmavledede uremiske toksiner indoksylsulfat, p-kresylsulfat, indol-3 eddiksyre, TMAO og fenylacetylglutamin; disse er funnet å assosiere med kardiovaskulære sykdommer, dødelighet ved CKD og annen endeorgantoksisitet.

Indoksylsulfat og indol-3 eddiksyre produseres av tryptofanmetabolisme i kosten [32, 33]. Tryptofan metaboliseres til indol av tryptofanase fra tarmbakterier som Escherichia coli; etter intestinal absorpsjon sulfateres indol til indoksylsulfat i leveren. Indoksylsulfat skilles normalt ut i urinen; den kan ikke rengjøres effektivt ved konvensjonell hemodialyse på grunn av dens høye bindingsaffinitet for albumin [34].

p-Cresol/p-cresyl sulfate produseres fra fenylalanin og tyrosinkatabolisme av anaerobe tarmbakterier. p-Cresol er konjugert av tarmmikrober til p-cresylsulfat og p-cresyl glukuronid. p-Cresylsulfat er et toksin på grunn av dets høye sirkulerte konsentrasjon og biokjemiske påvirkning på kroppen [35]. p-Cresol er konjugert også i leveren, så vel som det kan konkurrere med fremmedfrekvente midler som enten har lignende struktur eller del i skjelettstrukturen, som igjen kan påvirke deres tilsvarende farmakokinetiske/farmakodynamiske profiler (inkludert toksisitet/bivirkninger) [25] .

TMAO er en tarm-avledet giftig metabolitt fra bakteriell metabolisme av kvartære aminer som inkluderer betain, l-karnitin eller fosfatidylkolin som frigjør trimetylamin [36]. Trimetylamin absorberes og omdannes til TMAO av flavinmonooksygenase-enzymer i leveren. I motsetning til de proteinbundne giftige metabolittene som indoksylsulfat og p-kresylsulfat, kan TMAO effektivt fjernes ved dialyse.

Fenylacetylglutamin er et annet kolonmikrobielt produkt, produsert fra fenylalanin-gjæring. Mikrober metaboliserer fenylalanin til fenyleddiksyre, som gjennomgår glutaminkonjugering for å danne fenylacetylglutamin. Som TMAO er den dialyserbar. Den uremiske tilstanden har vist seg å indusere endringer i tarmmikrobiota. Til tross for ingen signifikante forskjeller i den totale mengden mikroorganismer, er det beskrevet en erosjon av de aerobe bakteriene av de anaerobe bakteriene (spesielt Lactobacillus og Bifidobacterium) [37, 38]. Økningen i anaerobe bakterier fremmet nedbrytningen av nitrogenforbindelser i den forverrede uremiske tilstanden [39].

Dysbiose av tarmmikrobiota og dysfunksjonenav tarmepitelbarrieren

Tarmepitelet er et enkelt lag med kolonneepitelceller som skiller tarmens lumen fra den underliggende lamina propria [40]. Det spiller en viktig rolle i næringsabsorpsjon og er en naturlig barriere som forhindrer eller hemmer systemisk translokasjon av patogener og antigener [40]. Disse cellene er bundet sammen av tette koblinger, og danner et multifunksjonelt kompleks som en forsegling mellom tilstøtende epitelceller [40]. Probiotiske bakterier forbedrer intestinal epitelbarrierefunksjon hos både dyr og mennesker [41]. Behandling av humane epitelcellemonolag med metabolitter fra Bifidobacterium-spedbarn resulterte i en økning av tight junction-proteiner ZO-1 og occludin, men en reduksjon av claudin-2, heretter ble selektiviteten til tight junction indikert [42]. Dessuten hjelper kommensale bakterier å opprettholde tarmepitelbarrieren ved å undertrykke tarmbetennelse [43].

Først blir urea hydrolysert av urease for å gi ammoniakk og karbamat som spaltes spontant for å gi et andre molekyl av ammoniakk og bikarbonat. Ammoniakk gjennomgår deretter en syre-basereaksjon med vann for å gi ammoniumhydroksid. Blodurea diffunderer inn i tarmlumen og ble metabolisert av bakterieavledet urease, og produserer NH3 som hydrolyseres til NH4OH, som eroderer epitelbarrieren [38, 44]. Dette stimulerte ytterligere tilstrømningen av leukocytter, som fremkalte den andre mekanismen der lokal betennelse og cytokinproduksjon induserte tilbaketrekning og endocytose av de transcellulære tight junction-proteinene (claudiner og occludin) [45]. Som nevnt ovenfor var SCFA fra tarmbakterier en viktig næringskilde for enterocytter, og teoretisk sett satte et skifte i bakteriepopulasjonen helsen til epitelbarrieren i fare.

Tarmmikrobiom hos pasienter med nyresykdommer

Nyresykdommer var assosiert med tett tarmvegg, ødem i tarmveggen, langsom tykktarmspassasje, metabolsk acidose, hyppig bruk av antibiotika, redusert forbruk av kostfibre og oralt inntak av jern, noe som påvirker intestinale tight junctions, fører til økt intestinal permeabilitet og gjengivelse. translokasjon av bakterielle metabolske produkter over tarmbarrieren [46–49]. Som en konsekvens fremkalles en immunrespons [46]. Immunresponsen forklarer den systemiske betennelsen som bidrar til forverret nyresykdom [3, 50]. Dessuten resulterte den økte gastrointestinale ureasekresjonen i dysbiose av tarmmikrobiota og økt dannelse av toksisk ammoniakk. I tillegg bidro tilskudd av urea i drikkevann til endring i bakteriell tarmmikrobiota [51]. Figur 3 presenterte bidraget fra tarm-nyre-aksen på nyrefibrose gjennom dysbiose av tarmmikrobiota og dysregulering av endogene metabolitter.

Tarmmikrobiota ved CKD

Økende bevis tyder på at tarmmikrobiomet ble endret hos pasienter med CKD. Omtrent 190 mikrobielle operasjonelle taksonomiske enheter (OTU) var signifikant forskjellige i overflod når tarmmikrobiomet til pasienter med sluttstadium nyresykdom (ESRD) ble sammenlignet med friske kontroller [52]. Lavere antall Lactobacillaceae- og Prevotellaceae-familier (begge regnes som normal kolonmikrobiota) og 100 ganger høyere Enterobacteria- og Enterococci-arter (som normalt er tilstede i lavere andel) ble bestemt hos CKD-pasienter [52]. Antall aerobe bakterier, inkludert Enterococci og Enterobacteria-artene, var høyere hos pasienter med ESRD enn hos friske kontroller [53]. Dysbiose av tarmmikrobiota hos pasienter med CKD bidro til forhøyet uremisk toksinkonsentrasjon som igjen fremmet CKD-progresjon [54, 55]. Ubalanse i tarmmikrobiota i CKD oppstod både kvantitativt og kvalitativt, er ofte ledsaget av en økning i Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae og visse Ruminococcaceae, og reduksjon i noen Prevotellaceae, Bacteroidaceae og spesielle Lactobacillus og Bifidobacterium [56]. Den absolutte mengden av totale bakterier ble betydelig redusert hos ESRD-pasienter. Prevotella var utbredt hos friske kontroller, mens Bacteroides ble beriket hos ESRD-pasienter. Te butyratproduserende bakterier, inkludert Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus og Prevotella, ble redusert hos ESRD-pasienter [57].

Studiene våre indikerte videre at dysreguleringene av oksidativt stress og betennelse var assosiert med forstyrrelser av serumaminosyre-, lipid-, purin- og lipidmetabolisme i CKD [58, 59], som er assosiert med metabolismen av tarmmikrobiota. I tillegg har nyere kliniske studier vist at triglyserider i blodet og HDL-kolesterolnivå og forutsagt metabolsk respons på kosthold og legemidler var assosiert med sammensetning av tarmmikrobiota [60]. Hemmet

nyrefunksjon og dysbiose av tarmmikrobiota bidro til økt TMAO hos CKD-pasienter [61]. Avføringsprøver fra CKD-pasienter og friske kontroller ble administrert til antibiotikabehandlede C57BL/6-mus, og musene som mottok tarmmikrobiota fra CKD-pasienter hadde signifikant høyere plasma-TMAO og annen sammensetning av tarmmikrobiota enn de sammenlignende musene [61]. Dessuten ble ammoniakk metabolisert fra urea av mikrobiell urease. Ammoniakk kan forårsake en massiv forstyrrelse av tarmepitelbarrierestrukturen og -funksjonen, noe som fører til translokasjon av tarmavledede uremiske toksiner, antigener, endotoksin og tarmmikrobielle organismer/produkter til sirkulasjon [44, 62, 63]. Indoksylsulfat og p-kresylsulfat var assosiert med økte inflammatoriske biomarkører hos stadium 3–4 CKD-pasienter, som glutationperoksidase og interleukin-6 [64]. En annen studie avslørte at 19 mikrobielle familier som var dominerende hos ESRD-pasienter, 12 hadde urease (Alteromona-sykdom, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellacaceaeaeae, Plycoccaceaeae, Plyococcaceaeae, homococcaceaeae, homococcaceaeae, og urikase (Cellulomonadaceae, Mi- rococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae og Polyangiaceae-familier), og 3 hadde indol- og p-cresyl-dannende enzymer (dvs. tryptofanase-besittende familier: Clostridiaceae, Verrucomicrobiacea, og Enterobacteriacea] og Enterobacteriacea. Prevotellaceae og Lactobacillaceae, de to familiene som har SCFA(butyrat)-dannende enzymer, var blant de fire mikrobielle familiene som var utarmet hos ESRD-pasienter [65].

Basert på metabolomikk, viste våre tidligere studier at forstyrrelsene av aminosyre-, lipid-, purinmetabolisme i serum [66–70] samt gallesyre- og fosfolipidmetabolisme i feces er relatert til CKD-rotter [71, 72]. Forstyrrelsen av tarmbarrieren ved CKD førte til translokasjon av bakterieavledede uremiske toksiner til den systemiske sirkulasjonen, og induserte dermed betennelse og leukocyttstimulering. Ved å bruke metabolomiske metoder, viste våre tidligere studier at dysreguleringene av oksidativt stress og betennelse var assosiert med forstyrrelser av serumaminosyrer, metylamin, purin og lipidmetabolisme hos pasienter med CKD [31, 73–75].

Tarmmikrobiota hos pasienter i hemodialyse og peritonealdialyse

Ved å erstatte nyreutskillelsesfunksjonen er dialyse ment å eliminere symptomkomplekset kjent som uremisk syndrom. Hemodialyse har gjort overlevelse mulig for mer enn en million mennesker over hele verden som har ESRD med begrenset eller ingen nyrefunksjon [76, 77]. Gjennom metabolomiske metoder indikerte våre tidligere studier at uremiske toksiner og avfallsprodukter i hemodialyse fjernet et stort antall identifiserte og ennå uidentifiserte metabolitter [78]. Fygenetisk mikroarray-analyse demonstrerte tarmmikrobiomet til ESRD-pasienter med hemodialyse og sammenlignet dem med friske individer, og viste en økning i Proteobacteria (primært Gammaproteobacteria), Actinobacteria og Firmicutes (spesielt subphylum Clostridia) [52]. Imidlertid viste hemodialysepasienter høyere inflammatoriske biomarkører og uremiske toksiner enn ikke-dialysepasienter [79]. Interleukin-6 og MCP-1, to inflammatoriske biomarkører, var positivt korrelert med indoksylsulfat og p-kresylsulfat [79]. De reduserte nivåene av uremiske toksiner resulterte i redusert uttrykk for inflammatoriske biomarkører [80]. Tarmmikrobiomet hos pediatriske pasienter som gjennomgår hemodialyse ble sammenlignet med de til friske individer [81]. Bacteroidetes var signifikant økt mens Proteobacteria ble signifikant redusert hos hemodialysepasienter sammenlignet med friske individer [81]. I tillegg viste fekalanalysen at dialysepasienter viste et redusert antall bakterier som vi er i stand til å produsere SCFA-butyrat [65].

En studie beskrev en reduksjon i tarm Firmicutes og Actinobacteria, spesielt Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum og Lactobacillus paracasei hos pasienter med peritonealdialyse [82]. Generelt viste pasienter med CKD lavere tarmkolonisering av Bifidobacterium og Lactobacillus arter [56]. Derfor var reduserte populasjoner og mangfold av Lactobacillus og Bifdo-bakterier hos peritonealdialysepasienter assosiert med flere bivirkninger. Pediatriske peritonealdialysepasienter viste en relativt lavere forekomst av tarmbakterier i Firmicutes og Actinobacteria, mens Proteobacteria var signifikant økt [81]. De økte proteobakteriene (jernoksiderende bakterier) var assosiert med oralt jerntilskudd hos peritonealdialysepasienter. I tillegg økte peritonealdialysepasienter intestinal absorpsjon av glukose fra peritonealdialysedialysatet som fremmet fermenterbare glukosebakterier Enterobacteriaceae [81]. Tatt i betraktning translokasjonen av tarmmikrobiota til bukhulen, ble det antatt at økningen av Enterobacteriaceae var ansvarlig for utvikling av peritonitt hos pasienter med peritonealdialyse siden Enterobacteriaceae-familien sto for opptil 12 prosent av alle peritonittepisoder hos disse pasientene [83].

Tarmmikrobiota i IgAN

Siden immunglobulin A (IgA) er mye funnet i tarmslimhinneimmunsystemet, spiller dysbiose av tarmmikrobiota en rolle i patogenesen av IgAN [55]. Kroniske bakterielle infeksjoner og dysbiose av tarmmikrobiota forbedret epitelceller til å skille ut B-celleaktiverende faktorer og en proliferasjonsinduserende ligand som fremskyndet overproduksjon av IgA. I tillegg ble dysbiose av tarmmikrobiota funnet i IgAN [55]. Eksklusive forskjeller i tarmmikrobiota og metabolomsammensetning ble undersøkt hos pasienter med IgAN og friske kontroller [84, 85], og tarmmikrobiota og urinmetabolitter (inkludert frie aminosyrer og organiske flyktige metabolitter) ble signifikant endret mellom pasienter med progrediator og ikke- forløper IgAN [86]. Det ble spekulert i at de forhøyede serumfrie aminosyrene bidro til IgAN-patologi muligens var assosiert med redusert absorpsjon av gastrointestinale proteiner, noe som antagelig forbedret mikrobiell proteolyse, endret mikrobiota og bidro til forhøyet fekalt p-kresolnivå. Den potensielle koblingen mellom bakterielle lipopolysakkarider og hypogalaktosylering av IgA eksisterte. Bakterielt lipopolysakkarid kunne stimulere en systemisk inflammatorisk respons og lipopolysakkarider var involvert i hyperproduksjon og hypogalaktosylering av IgA1, den viktige patogenesen involvert i IgAN [87].

Tarmmikrobiota ved nefrolithiasis

Nephrolithiasis er en kompleks sykdom som kan være forårsaket av genetiske og ulike miljøfaktorer. Nyrestein er små avleiringer som bygges opp i nyrene, laget av kalsium, fosfat og andre komponenter i matvarer. Hyperoksaluri er en viktig risikofaktor for utseende av nefrolithiasis siden 75 prosent av nyresteinene inneholder kalsiumoksalat [88]. Siden menneskekroppen hovedsakelig er avhengig av tarmmikrobiota for oksalathomeostase, har utlendinger med oksalobakterier tiltrukket seg oppmerksomhet i medisin [89]. Te Oxalobacterformigenes, som en oksalat-nedbrytende bakterie i tarmkanalen, viste helsemessige fordeler gjennom homeostase av oksalsyre [90]. Det ble påvist en omvendt sammenheng mellom tilbakevendende nyrestein og tarmkolonisering med Oxalobacterformigenes, noe som reduserte oksalatkonsentrasjonen som var tilgjengelig for absorpsjon ved konstante hastigheter i tarmen. Oxalobacterformigenes kan redusere oksalatutskillelse i urin og beskytte mot dannelse av kalsiumoksalat nyrestein [91, 92]. Dessuten deltok tarmmikrobiomet i patofysiologien til dannelse av nyrestein [92]. Pasienter med nefrolithiasis hadde en unik tarmmikrobiota sammenlignet med friske kontroller [93]. Bacteroides spp. var mer rikelig i nyresteindannere, mens Prevotella spp. var mer rikelig i de friske kontrollene [93].

I tillegg ble cyanursyre produsert fra melamin i tarmen ved mikrobiell transformasjon og den fungerte som en integrert komponent i nyresteinene som er ansvarlige for melamin-indusert nyretoksisitet hos rotter [94]. Klebsiella ble senere identifisert i avføring og kunne konvertere melamin til cyanursyre direkte. Rotter kolonisert av Klebsiella terrigenous viste forverret melaminindusert nefrotoksisitet [94]. Foreløpig tilgjengelige data støttet at manipulering av tarmbakterier kan gi en ny behandling hos pasienter med nyrestein i fremtiden.

Tarmmikrobiom ved hypertensjon

Pasienter med forhøyet systolisk blodtrykk og CKD avslørte endret bakteriesammensetning og redusert bakteriell rikdom [95]. Overfloden av tarmmikrober, Firmicutes og Bacteroidetes, er assosiert med økt blodtrykk i flere modeller av hypertensjon [96]. Det har blitt rapportert at en hovedkomponent av luktveien i nyrene, Olfr78, var en luktreseptor uttrykt i det nyre juxtaglomerulære apparatet, der det medierte reninsekresjon som respons på SCFA. SCFAer var fermenteringssluttprodukter av tarmmikrobiotaen og ble absorbert i sirkulasjonen [97]. En annen mulig kobling mellom tarmmikrobiota og hypertensjon var tarmmikrobiotametabolismen av kolin og fosfatidylkolin, som metaboliserte trimetylamin til TMAO. Trimetylamin er rikelig i rødt kjøtt og kan metaboliseres av tarmmikrobiota av diett-l-karnitin, og kan videre metaboliseres til TMAO og fremskyndet aterosklerose hos mus [98].

Tarmmikrobiom ved akutt nyreskade

Nylig indikerte flere studier at tarmmikrobiota kan regulere AKI. En mulig mekanisme var den renobeskyttende virkningen av SCFA-er mot iskemi-reperfusjonsskade i modeller. SCFA med anti-infantatoriske egenskaper ble produsert av tarmmikrobiota [99]. Behandling med tre hoved-SCFAer (acetat, propionat og butyrat) forbedret nyresvikt og reduserte betennelse. Videre viste tarmmikrobiotaen en bredere innflytelse og rolle i autoimmune nyresykdommer via dens immunmodulerende effekter, kjent for sin effekt på polariseringen av T-celleundergrupper og naturlige drepeceller [32].

Probiotiske, prebiotiske og synbiotiske intervensjoner for å dempe tarmmikrobiomforstyrrelser ved nyresykdommer

Bruk av probiotika og prebiotika er vanlige terapeutika. Probiotika er levende organismer som inntas gjennom mat eller kosttilskudd som kan fremme helsen til verten. Probiotika er sammensatt av levende bakterier, som Lactobacilli, Streptococci og Bifidobacteria-arter, som kan endre tarmmikrobiota og påvirke den inflammatoriske tilstanden for å produsere en mindre patogen mikroflora og dermed senke generasjonen av uremiske toksiner. En pilot multinasjonal studie med pasienter med CKD stadier 3 og 4 viste signifikant redusert blodurea og forbedret livskvalitet etter behandling med Renadyl-formuleringen av Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus og Bifidobacterium over 6 måneder [100]. Den randomiserte kontrollerte oppfølgingsstudien med 22 pasienter klarte imidlertid ikke å senke plasma uremiske toksiner og forbedret ikke livskvaliteten [101]. De få fordelene med probiotika kan forklares av vedvarende uremi-induserte endringer i det biokjemiske miljøet i tarmen og kostholds- og medisinske regimer som førte til et ugunstig miljø for den symbiotiske mikrobiotaen [102]. For å løse dette underskuddet, undersøkte en studie kombinasjonen av probiotiske og prebiotiske terapier over et kurs på 6 uker hos pre-dialyse CKD-pasienter og viste senket serum p-kresylsulfat og tarmmikrobiomendringer [103]. Derfor er valget av probiotisk mikrobe viktig. Inkludering av bakterier som uttrykte urease med den hensikt å metabolisere tarmurea forårsaket de økte nedstrømsproduktene NH3 og NH4OH og fremmet tarmveggbetennelse [102, 104].

Prebiotika er ikke-fordøyelige karbohydrater som selektivt stimulerer veksten og aktiviteten til gunstige tarmbakterier i tykktarmen, slik som bifidobakterier [105]. Prebiotika fremmer veksten av bifidobakterier og laktobaciller på bekostning av andre bakteriegrupper i tarmen [105]. Prebiotisk oligofruktose-anriket p-inulin regulerte også vekttap, hemmet betennelse og forbedret metabolsk funksjon [105]. Serum p-kresol og indoksylsulfat senkes ved oralt inntak av p-inulin hos hemodialysepasienter [106]. Imidlertid kan fôring av uremiske rotter behandlet med amylose-mais-resistent stivelse forbedre kreatininclearance og redusere betennelse og nyrefibrose [107]. Den halvrensede dietten med lavt fiberinnhold eller et kosthold med høyt fiberinnhold forbedret metabolomene i serum, urin og tarmvæske betydelig, ledsaget av senking av dysbiose av tarmmikrobiota [108]. Resistent stivelse gikk over til tykktarmen ufordøyd og ble metabolisert av bakterier til SCFA som var viktige næringsstoffer for enterocytter. Tilskudd av oligofruktose-inulin eller resistent stivelse reduserte sirkulerende indoksylsulfat og p-kresylsulfat betydelig hos hemodialysepasienter [106, 109].

Synbiotika er en kombinasjon av prebiotiske og probiotiske behandlinger. Behandling med Probinul neutro, synbiotisk behandling, viste redusert total plasma p-kresol uten bedring av gastrointestinale symptomer hos 30 stadier 3–4 CKD pasienter i 4 uker [110]. SINERGY-studien viste en reduksjon i serum-p-kresylsulfat, men ikke i indoksylsulfat og en gunstig endring i avføringsmikrobiom hos 37 stadier 4–5 CKD-pasienter [103]. Behandling med kombinasjonen av Lactobacillus casei stamme Shirota og Bifidobacterium breve stamme Yakult pluss galaktooligosakkarider viste en signifikant reduksjon av serum p-kresol og forbedring av avføringsmengde og kvalitet hos ni hemodialysepasienter i 2 uker [39]. Nylig viste en multisenterstudie med 42 hemodialysepasienter en bedring av gastrointestinale symptomer og redusert C-reaktivt protein etter 2 måneders behandling [111].

Avsluttende kommentarer

Økende bevis har vist at det eksisterte et toveis forhold mellom verts- og tarmmikrobiom hos pasienter med ulike nyresykdommer. Det er et presserende behov for flere studier for ytterligere å karakterisere tarmmikrobiomet ved nyresykdommer og utforske sammenhengen mellom ulike nyresykdommer og tarmmikrobiomet. Tarmbetennelse og nedbrytning av epitelbarriere akselererer systemisk translokasjon av bakterieavledede uremiske toksiner, inkludert indoksylsulfat, p-kresylsulfat og TMAO, og forårsaker oksidativ stressskade på nyrene, kardiovaskulære og endokrine systemer. Nylig har studiet av tarm-nyre-aksen åpnet nye terapeutiske veier for håndtering av betennelse, nyreskade og uremi for å forhindre uønskede utfall hos CKD-pasienter. Flere lovende intervensjoner ble utført for å reversere ubalanse i tarmmikrobiota og bremse utviklingen av nyresykdommer. Probiotika eller deres biprodukter har blitt brukt til å utvikle innovative signalmålrettede intervensjoner som utkonkurrerer tradisjonelle legemidler med åpenbare bivirkninger. Å velge spesifikke probiotiske arter med velkjente metabolske funksjoner kan lindre ulike sykdomstilstander. For eksempel kan Streptococcus thermophiles brukes til å redusere urea fra uremi. Fremtidig oppmerksomhet og undersøkelse av disse intervensjonene er nødvendig for å bringe kunnskapen om mikrobiotaen til praktiske fordeler for CKD-pasienter. Imidlertid må intervensjoner undersøkes ytterligere i store studier før de kan bli en primær terapi for pasienter med nyresykdommer.

Metagenomikk og metabolomikk har blitt brukt til å undersøke funksjonen til sentrale lavmolekylære endogene metabolitter avledet fra tarmmikrobiomet ved nyresykdommer. Å forstå de metabolske egenskapene til tarmmikrobiota er svært viktig for å belyse deres funksjoner på helse og sykdom. Selv om 16S rRNA-sekvenseringsanalyse ble brukt for å enkelt kartlegge sammensetningen og strukturen til tarmmikrobiomet, var informasjonen om deres metabolitteffekter begrenset av den ufullstendige kunnskapen i bakterielle genomiske databaser. Metagenomisk sekvensering miner mer kunnskap om de eksisterende genene, men funksjonene til de fleste av disse genene forblir ukjente. KEGG og MetaCyc er de mest omfattende databasene for å koble ortologe gengrupper til reaksjoner og metabolitter. For å oppnå en mer effektiv kombinasjon av mikrobiom og metabolom for å forstå tarmmikrobielle metabolisme i nyresykdomssammenheng, må avanserte multiomiske integreringsmetoder utvikles. For å fremme vår forståelse av det funksjonelle potensialet til vertsassosiert tarmmikrobiota, kan vi fylle hullene i de nevnte databasene gjennom genomsekvensering, umålrettet biokjemi og funksjonelle studier. Selv med disse enorme utfordringene har økende studier funnet nøkkelmikrober og deres enzymer/metabolitter som potensielle mål for medisinske intervensjoner i sammenheng med nyresykdommer. Med en forbedret forståelse av det metabolske samspillet mellom mikrobiomet og verten, kan nye prebiotika og probiotika utforskes, og personlig behandling av CKD som utnytter kunnskap om tarmmikrobiomet og deres interaksjoner med verten vil bli mulig.

Cistanche deserticola forebygger nyresykdom, klikk her for å få prøven

Referanser

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Tarmmikrobiotaen letter driften i det genetiske mangfoldet og smitteevnen til bakterielle virus. Cell Host Microbe. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Tarmmikrobiota, metabolitter og vertsimmunitet. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Den medvirkende rollen til tarmmikrobiota og deres metabolitter mot kardiovaskulære komplikasjoner ved kronisk nyresykdom. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Tarmhormoner og tarmmikrobiota: implikasjoner for nyrefunksjon og hypertensjon. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Endringer i tarmmikrobiom og serummetabolom ved fedme og etter vekttapsintervensjonen. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Metformin endrer tarmmikrobiomet til personer med behandlingsnaiv type 2-diabetes, og bidrar til de terapeutiske effektene av stoffet. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Samspill mellom vertsgenetikk og tarmmikrobiota som ligger til grunn for utbruddet og den kliniske presentasjonen av inflammatorisk tarmsykdom. Mage. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Oppnådde blodtrykk og kardiovaskulære utfall hos høyrisikopasienter: resultater fra ONTARGET og transcendere studier. Lancet. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Global nyrehelse

2017 og utover: et veikart for å lukke hull i omsorg, forskning og politikk. Lancet. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Tarmmikrobiom og nyresykdom: et toveis forhold. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Tarmmikrobiom i kronisk nyresykdom: utfordringer og muligheter. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Rollen til tarmmikrobiomet i uremi: et potensielt terapeutisk mål. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea og svekkelse av tarm-nyre-aksen ved kronisk nyresykdom. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Handlingsmekanismer og terapeutiske mål for nyrefibrose. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Naturlige produkter for forebygging og behandling av nyresykdom. Fytomedisin. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr-lich D, Dore J. En metagenomisk innsikt i tarmens mikrobiom. Mage. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Det ribosomale databaseprosjektet (RDP-II): introduserer myRDP-rom og kvalitetskontrollerte offentlige data. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomikk i nefrotoksisitet. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: ny innsikt i nyresykdom. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomikk ved kronisk nyresykdom. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.