Målretting mot renin-angiotensin-aldosteron-systemet for å forhindre hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2og You-Lin Tain^3,4,*

Abstrakt:

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) er involvert i hypertensjon og nyresykdom. Den utviklende nyren kan programmeres av ulike fornærmelser i tidlig liv ved såkalt nyreprogrammering, noe som resulterer i hypertensjon og nyresykdom i voksen alder. Denne teorien er kjent som utviklingsopprinnelsen til helse og sykdom (DOHaD). Motsatt vil tidlige RAAS-baserte intervensjoner kunne reversere programprosesser for å forhindre at en sykdom oppstår ved såkalt omprogrammering. I den nåværende gjennomgangen oppsummerer vi hovedsakelig (1) den nåværende kunnskapen om RAAS involvert i nyreprogrammering; (2) nåværende bevis som støtter sammenhengene mellom avvikende RAAS og andre mekanismer bak nyreprogrammering, som oksidativt stress, nitrogenoksidmangel, epigenetisk regulering og tarmmikrobiota dysbiose; og (3) en oversikt over hvordan RAAS-baserte omprogrammeringsintervensjoner kan forhindre hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse. For å akselerere overgangen til RAAS-baserte intervensjoner for forebygging av hypertensjon og nyresykdom, er det nødvendig med en utvidet forståelse av RAAS involvert i nyreprogrammering, samt et større fokus på videre klinisk oversettelse.

Nøkkelord:Kronisk nyre sykdom; hypertensjon; renin-angiotensin-aldosteron system; nitrogenoksid; utviklingsmessig opprinnelse til helse og sykdom (DOHaD); oksidativt stress; angiotensin-konverterende enzym; nefron

Cistanche deserticola forhindrer nyresykdom

1. Introduksjon

Hypertensjon og kronisk nyresykdom (CKD) er svært utbredte sykdommer over hele verden. WHO indikerer at én av fire menn og én av fem kvinner har hypertensjon [1]. CKD rammer opptil ti prosent av verdens befolkning [2]. Hypertensjon og CKD er nært knyttet sammen [3], slik at CKD er en av de vanligste årsakene til sekundær hypertensjon, og hypertensjon er en viktig faktor relatert til CKD-progresjon. Det mest kjente eksemplet er nyrearteriestenose, som er preget av både hypertensjon og progressivt tap av nyrefunksjon [4]. Det ble anerkjent som prototypen for angiotensinavhengig hypertensjon, og bidro til oppdagelsen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) [5].

En økende mengde bevis tyder på at både hypertensjon og nyresykdom kan ha sin opprinnelse tidlig i livet [6–8]. Under nyreutvikling resulterer eksponering for et suboptimalt intrauterint miljø i livslang negativ påvirkning på nyrestruktur og funksjon og på nyrekompensatoriske mekanismer ved såkalt nyreprogrammering [9,10]. Den utviklende nyren kan programmeres av et mangfold av fornærmelser i tidlig liv, som fører til hypertensjon og nyresykdom i voksen alder. Konseptet om at ugunstige forhold under organogenese øker sårbarheten for å utvikle voksne sykdommer kalles hypotesen om føtal opprinnelse [11], mer nylig kalt "Developmental Origins of Health and Disease" (DOHaD) [12]. På den annen side fører dette konseptet til et teoretisk skifte av terapeutisk tilnærming fra voksenlivet til et tidligere stadium, nemlig omprogrammering, for å potensielt reversere sykdomsprosesser før den kliniske sykdommen blir tydelig [13,14].

Blodtrykket (BP) er tett kontrollert av svært komplekse nettverk, inkludert RAAS, endotelfunksjon, sympatisk nervesystem, natriuretiske peptider, betennelse og immunsystemet [15–17]. RAAS tjener en motregulerende rolle i patogenesen og utviklingen av hypertensjon [17]. Flere potensielle molekylære mekanismer involvert i utviklingsprogrammering av hypertensjon og nyresykdom har blitt adressert, inkludert avvikende RAAS, oksidativt stress, nitrogenoksid (NO) mangel, tarmmikrobiota dysbiose, dysregulerte næringssansende signaler, epigenetisk regulering og redusert nefronantall [ 6–9,13,14,18–20]. Blant dem spiller RAAS ikke bare en viktig rolle i reguleringen av BP, men samhandler også tett med andre mekanismer. RAAS er en hovedhormonkaskade sammensatt av forskjellige angiotensinpeptider med en rekke biologiske funksjoner mediert av distinkte reseptorer [21]. Det er to hovedveier i RAAS: klassiske og ikke-klassiske veier. Den klassiske RAAS består hovedsakelig av angiotensin-konverterende enzym (ACE), angiotensin (ANG) II og angiotensin II type 1-reseptor (AT1R). Under patofysiologiske forhold kan den klassiske RAAS aktiveres for å utløse vasokonstriksjon og betennelse, og dermed fremme hypertensjon og nyreskade [22]. Motsatt motvekter den ikke-klassiske RAAS-en sammensatt av ACE2-ANG-(1-7)-MAS-reseptoraksen de skadelige effektene av ANG II-signalering.

Det er verdt å merke seg at begge aksene til RAAS har vært knyttet til fosterprogrammering [23,24]. Selv om blokkering av den klassiske RAAS gir begrunnelsen for gjeldende antihypertensive og renoprotective terapier [25], er det begrensede data om hvorvidt tidlig målretting på RAAS kan forhindre hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse.

I gjennomgangen presenterer vi derfor en moderne oppdatering av RAAS, som forklarer dens rolle på hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse og understreker dens koblinger til andre mekanismer. Vi fremhever også de potensielle omprogrammeringsintervensjonene som er rettet mot RAAS for forebygging av utviklingsprogrammering av hypertensjon og nyresykdom. Vi hentet relatert litteratur fra alle artikler indeksert i PubMed/MEDLINE. Vi brukte følgende søkeord og deres kombinasjoner: "renin", "angiotensin", "kronisk nyresykdom", "utviklingsprogrammering", "DOHaD", "avkom", "mor", "nefrogenese", "nephron", "prorenin". reseptor", "aldosteron", "mineralokortikoidreseptor", "graviditet", "avkom", "omprogrammering", "angiotensinogen", "angiotensin-konverterende enzym" og "hypertensjon". Ytterligere studier ble deretter valgt ut og evaluert basert på passende referanser i kvalifiserte artikler. Det siste søket ble utført 30. januar 2021.

cistanche tubolosa ekstrakt fordel:behandling av nyresykdommer

2. RAAS og den programmerte nyren

2.1. Intrarenal RAAS

Nyren er et hovedmål for de ulike komponentene i RAAS som inkluderer prorenin/renin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1–9) og aldosteron [26]. Renin starter en kaskade av hendelser i RAAS. Nyren er det eneste kjente organet hvor prorenin til renin omdannes [27]. Substratet til RAS, angiotensinogen (AGT) frigjøres fra leveren og spaltes av renin for å generere ANG I. ACE finnes universelt i mange celletyper og vev/organer. ACE er først og fremst kjent for sin evne til å spalte ANG I til ANG II, mens det ikke bare spalter ANG I, men også mange andre substrater inkludert bradykinin [28]. ANG II stimulerer AT1R for å forbedre natriumreabsorpsjon og heve BP [29]. Motsatt er ANG II type 2-reseptoren (AT2R) den andre typen ANG II-reseptor, som medierer vasodilatasjon. I binyrebarken virker ANG II for å forårsake frigjøring av aldosteron. Aldosteron fremmer natriumretensjon ved å stimulere natriumtransportøren i nyrenes distale tubuli og øker derfor blodtrykket. Det er verdt å merke seg at nyre-RAAS er preget av de høyeste vevskonsentrasjonene av ANG II [30]. I nyren kan ANG II også metaboliseres til ANG III (ANG-(2–8)) av aminopeptidase A (APA). I sin tur blir ANG III prosessert til ANG IV (ANG-(3–8)) av aminopeptidase N (APN) [30].

På den annen side konverterer ACE2, en homolog av ACE, ANG II til ANG- (1–7) eller konverterer ANG I til ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) induserer natriuretiske og diuretiske effekter, til fordel for vasodilatasjon via mediering av MAS-reseptor [24]. ANG I kan også omdannes til ANG-(1–7) av endopeptidase neprilysin (NEP) [30]. I sin tur kan ANG-(1–7) prosesseres til (ANG-(2–7)) av APA, og videre metaboliseres av APN for å generere ANG-(3–7) [30]. Selv om de fleste studier av RAS hovedsakelig har fokusert på ANG II, andre peptidfragmenter Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) og ANG-(3–7) ble identifisert som potensielt bioaktive [30]. Siden at forskjellige peptider i RAAS kan fungere sammen eller i opposisjon, og at farmakologiske endringer av RAAS resulterer i samtidige endringer av forskjellige ANG-peptider og kompenserende endringer i mengden/aktiviteten til de deltakende RAAS-enzymer, er mer omfattende forskningsarbeid nødvendig å forstå kompleksiteten til nettverket av RAAS-peptider og hvordan dette nettverkssystemet påvirker nyreprogrammering. Behandlingen av ulike ANG-peptider i RAAS i nyrene er illustrert i figur 1

2.2. Den programmerte nyren: årsak til hypertensjon hos voksne og nyresykdom?

De menneskelige nyrene er sammensatt av nefroner fra 250,000 til 1,1 millioner per nyre [32]. Nefronet er den funksjonelle enheten i nyren, men det er stor variasjon med en 10-fold individuell forskjell [32]. Dannelsen av nefroner, nemlig nefrogenese, begynner på 9. og fortsetter til 36. svangerskapsuke hos mennesker [33]. Starten av nyreutvikling finner sted når en ureterisk knopputvekst fra nefrisk duct invaderer en gruppe mesenkymale celler inneholdt i den kaudale enden av nephric cord. Utviklingen av ureterknoppen er kjent som forgrening morfogenese [34], som fører til dannelse av nefroner og urinsamling

system. Nøkkelregulatoren for primær ureterisk knoppvekst og forgrening er den gliacelle-avledede nevrotrofiske faktoren (GDNF) [35]. Nefron-progenitorer epiteliserer for å danne nyrevesikkelen, som forlenges til den S-formede kroppen før den utvikler seg fullstendig til et nefron. Det er en eksponentiell økning i nefroner mellom 18 og 32 uker. I løpet av tredje trimester er nefronutviklingen fullført mellom 32. og 36. svangerskapsuke [32]. Følgelig er nefrogenesen normalt fullført ved termin. Premature spedbarn har derfor sannsynligvis redusert nefronbegavelse ved fødselen. Imidlertid avhenger nefrontallet hos premature spedbarn ikke bare av svangerskapsalderen, men også det intrauterine miljøet og perinatal omsorg. Nedsatt forgreningsmorfogenese kan forårsake lav nefronbegavelse og et bredt spekter av nyrefeilutvikling, nemlig medfødte anomalier i nyrene og urinveiene (CAKUT).

Viktig støtte for nyreprogrammering kom fra den nederlandske kohortstudien med hungersnød, som viste at underernæring under svangerskapet har langvarige konsekvenser for voksnes helse, inkludert hypertensjon og nyresykdom [36,37]. Flere epidemiologiske studier har assosiert prematuritet og lav fødselsvekt som risikofaktorer for nyresykdom og hypertensjon senere i livet [38–40]. Lav fødselsvekt kan skyldes intrauterin vekstbegrensning (IUGR) eller prematur fødsel assosiert med lavt nefrontall [32,33,41]. Et redusert nefrontall fører til kompenserende glomerulær hyperfiltrasjon og glomerulær hypertensjon. Dette starter en ond syklus, med et ytterligere nefrontap som resulterer i et økende blodtrykk, nedsatt nyrefunksjon og kan ende i CKD.

Likevel kan ikke antall nefroner bestemmes hos levende mennesker. Selv om bruken av ferritinbaserte nanopartikler som målrettet magnetisk resonans imaging (MRI) kontrastmiddel for å måle nefronantall i menneskelige nyrer har gjort noen fremskritt [42], fortjener validering av en metode for ikke-invasiv in vivo vurdering av nefronbegavelse større oppmerksomhet .

2.3. Effekten av RAAS i nyreprogrammering

I den utviklende nyren er bestanddeler av RAAS sterkt uttrykt og spiller en kritisk rolle i å formidle riktig nyremorfologi og fysiologisk funksjon [43,44]. Hos rotter kan alle komponenter av RAAS påvises i de embryonale nyrene fra 12 til 17 dager av svangerskapet, og er høyere hos fostre og nyfødte rotter enn hos voksne rotter [44]. Hos mennesker har legemidler som forstyrrer RAAS (f.eks. ACE-hemmere [ACEI] eller angiotensinreseptorblokkere [ARB]) blitt unngått hos gravide kvinner på grunn av ACEI/ARB-fetopati og nyrefeil [45]. Prematuritet var assosiert med en økning i plasmarenin- og ANG II-nivåer, samt ACE-aktivitet [46]. Dyr som mangler gener av RAAS utvikler markant unormale nyrer [47,48]. På den annen side viser dyr som er transgene for RAS-gener hypertensjon [49]. Blokkering av RAAS med ARB-losartan i løpet av dag 1 til 12 av postnatalt liv hos rotte (under nefrogenesestadiet) forårsaker redusert antall nefroner og hypertensjon i voksen alder [50].

Noen risikofaktorer for å utvikle hypertensjon og nyresykdom ble vurdert i studier på mennesker. Likevel kan ikke disse observasjonsstudiene i seg selv direkte etablere en årsakssammenheng mellom fornærmelser i tidlig liv og voksensykdom. I tillegg belyser ikke disse menneskelige studiene molekylære mekanismer som danner hypertensjon og nyresykdom, og gir en omprogrammeringsstrategi. Som en konsekvens av etiske vurderinger rundt hva som er gjennomførbart eller ikke i menneskelige studier, er dyremodeller av stor betydning. Gitt at menneskelige studier har mange begrensninger, ble dyremodeller etablert for å utforske typene fornærmelser som driver nyreprogrammering, potensielle mekanismer for nyreprogrammering, de sårbare periodene under nyreutvikling og potensielle omprogrammeringsstrategier.

cistanche tubolosa-ekstrakt: behandling av nyresykdommer

3. Dyremodeller for nyreprogrammering: Effekten av RAAS

3.1. RAAS-relatert nyreprogrammering i dyremodeller

Et økende antall dyremodeller blir nå etablert for å studere hypertensjon og nyresykdom i utviklingsprogrammering. Som gjennomgått andre steder [6–10,13,14,18–20], flere miljøpåvirkninger tidlig i livet som kan programmere nyren som resulterer i hypertensjon og nyresykdom senere i livet, som mors underernæring, mors sykdom, mors røyking og eksponering for medisiner eller miljøgifter. Tabell 1 oppsummerer dyrestudier som viser sammenhengen mellom avvikende RAAS, fornærmelser i tidlig liv og påfølgende hypertensjon og nyresykdom hos voksne avkom [51–88]. Denne gjennomgangen er bare begrenset til miljøfornærmelser som skjer under varigheten av nefrogenese, med fokus på RAAS-relatert nyreprogrammering.

I denne gjennomgangen varierer dyrearter fra rotter [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], mus [61,72,78,81], kaniner [ 70], og sauer [64,88]. Rotter og mus har vært den dominerende dyrearten brukt i forskning for å studere hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse. I motsetning til menneskelig nefrogenese, som fullføres in utero, fortsetter nyreutviklingen hos gnageren opptil 2 uker etter fødselen [89]. Følgelig kan miljøfaktorer ikke bare under graviditet, men også i den tidlige laktasjonsperioden svekke nyreutviklingen hos gnagere, noe som resulterer i nyreprogrammering og nyresykdom hos voksne. Tabell 1 viser resultatene evaluert hos rotter i alderen 4 til 90 uker. Ettersom ett menneskeår tilsvarer to rotteuker i voksen alder [90], er de fleste evaluerte utfall lik menneskelig alder fra spedbarn til middels voksen alder. Likevel finnes det i hovedsak ingen informasjon med hensyn til store dyr for å studere virkningen av RAAS på hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse.

Tabell 1 indikerer at mors underernæring er den vanligste faktoren relatert til nyresykdom og hypertensjon av utviklingsmessig opprinnelse. En rekke ernæringsmessige fornærmelser kan forårsake nyreprogrammering, inkludert høyt sukroseforbruk [51], høy-fruktose diett [52,53], proteinrestriksjon [58–63], kalorirestriksjon [64], diett med høyt fett [65,66] ], kosthold med høyt salt [67] og lavt saltinntak [68]. For det andre forstyrrer mors sykdom også nyreprogrammeringen. Disse medisinske tilstandene under graviditet inkluderer hypertensjon [69,70], CKD [71], diabetes [72,73], kronodisrupsjon [74], svangerskapsforgiftning [75], infeksjon [76], placenta-mangel [77] og hypoksi [78]. En annen faktor som forstyrrer nyreprogrammeringen er eksponering for miljøkjemikalier eller giftstoffer, som røyking [79,80], koffein [81] og 2,3,7,8- tetraklordibenzo-p-dioksin (TCDD) [82] . Videre kan nyreprogrammering utløses av medisiner som pyrrolidin-ditiokarbamat [83] eller glukokortikoid [84–88].

Det vanligste uønskede nyreutfallet av nyreprogrammering som studeres er hypertensjon [51–65,67–88]. Albuminuri ble påvist hos avkom født av mødre med proteinrestriksjon [58], diabetes [72] eller hypoksi [78]. Den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR), en indeks for nyrefunksjon, ble rapportert som redusert [66,76], uendret [54,55,59,60], eller til og med økt [58] i forskjellige modeller for nyreprogrammering. I tillegg er redusert nefrontall [57,76,78,79], nyrehypertrofi [71], glomerulær hypertrofi [78] og tubulointerstitiell skade [66,78] store morfologiske mangler som rapporteres. Disse observasjonene indikerer at nyreprogrammering ikke er avhengig av én bestemt faktor, og den viser et bredt spekter av fenotyper.

3.2. Renin, (Pro)renin og deres reseptor i nyreprogrammering

Uønskede nyreutfall er relatert til økt renin [53,74,75,78,81,83,85,86] og/eller PRR [74,85] uttrykk i de fleste, men ikke alle dyremodeller (se tabell 1) ). Renin syntetiseres hovedsakelig av de juxtaglomerulære cellene, lokalisert i de afferente arteriolene i nyren som preprorenin [91]. Signalpeptidet spaltes av under overføring og genererer prorenin. Ved spaltning av et 43-aminosyre N-terminalt fragment, omdannes prorenin til aktivt renin. Nyren skiller ut både renin og prorenin i sirkulasjonen. Bortsett fra å spalte AGT for å generere ANG I, binder renin PRR. Denne reseptoren binder også prorenin. PRR-proteinet er kodet for Atp6ap2 (ATPase 6 tilbehørsprotein 2). PRR-proteinet finnes i tre former: (1) En full-lengde 35-39 kDa-form bestående av 3 domener, (2) En 28 kDa løselig form, og (3) en avkortet form [91].

Ettersom RAAS-kaskaden starter med renin, reiser den spørsmålet om kan blokkere RAAS ved aktiveringspunktet (dvs. renin) for å forhindre nyreprogrammering? Den første selektive reninhemmeren, aliskiren, er ikke dårligere enn ACE-er og ARB-er for BP-reduksjon og ble vurdert som et effektivt antihypertensivt legemiddel [92]. Aliskiren hemmer renin ved å binde seg til dets katalytiske sete, og dermed hemme renin- og proreninaktivitet, for å blokkere RAS. Imidlertid forblir renin- og proreninnivåer høye, noe som kan tenkes å indusere PRR-signalering på en ANG II-uavhengig måte.

Foreløpig ble PRR identifisert for sine multifunksjonelle aspekter, inkludert (1) PRR forbedrer RAAS ved å katalysere ANG I-produksjon, (2) PRR induserer mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK) signalvei, (3) PRR er nødvendig som en underenhet av V-ATPase, som transporterer protoner over plasmamembranen, og (4) PRR interagerer med både de kanoniske Wnt/-catenin og ikke-kanoniske Wnt/planar celle polaritet (PCP), som er avgjørende for embryonal utvikling [91 ,93,94].

Mange rapporter har vist at PRR-signalveien kan indusere ANG II-avhengig hypertensjon [91]. Prorenin-overekspresjonsdyr viste alvorlig hypertensjon [95]. I motsetning til andre RAS-komponenter, er PRR knockout-mus dødelige eller til og med vevsspesifikke, og har en kort forventet levetid [96], noe som indikerer en avgjørende funksjon av PRR som er (pro)renin-uavhengig. Likevel er det for tiden lite bevis på rollen til ANG II-uavhengig PRR-signaltransduksjonsvei på programmert hypertensjon.

Vår forrige rapport viste at prenatal deksametason (DEX) administrering økte renin (fold endring=2.41) og PRR (fold endring=2.37) mRNA-ekspresjon under nefrogenesestadiet [85]. Økningen av reninekspresjon var vedvarende til 4 måneders alder og var assosiert med forhøyet BP, noe som indikerer virkningen av PRR på DEX-indusert programmert hypertensjon. Deretter observerte vi at mors høyfruktose økte renal reninekspresjon fra 1 dag (fold endring=3.05) til 3 måneder (fold endring=3.38) gammel [97]. Disse funnene stemmer overens med tidligere studier som viser økningen av plasmareninaktivitet hos avkom i en rekke programmeringsmodeller [62,63,68]. Lite pålitelig informasjon eksisterer for tiden med hensyn til PRR-protein og dets nedstrømssignalering i dyremodeller for nyreprogrammering. Hvorvidt redusert PRR-ekspresjon kan forklare fraværet av PRR-avhengige effekter under RAS-hemming gjenstår å bli ytterligere belyst [94]. Videre observerte vi at nedstrøms signalveier til PRR, MAPK og Wnt signalveier ble identifisert som de betydelige Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) banene i nyrene til avkom ved bruk av neste generasjons RNA-sekvensering i en NO-hemmingsmodell [ 98]. Alle disse funnene antydet at PRR-veien kan være et terapeutisk mål for programmert hypertensjon.

Reguleringsveiene knyttet til PRR i forskjellige programmeringsmodeller er illustrert i figur 2.

3.3. Klassisk RAAS-akse i nyreprogrammering

Det eksisterer motstridende resultater angående opp- og nedregulering av de klassiske RAAS-komponentene (tabell 1), i stor grad på grunn av det brede aldersspekteret der avkom ble evaluert. I de fleste studiene utviklet voksent avkom hypertensjon og nyresykdom som falt sammen med økt ekspresjon av ACE [64–66,72,74,76,82,86] og AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84], og ACE-aktivitet [73,77,88].

Svært få studier har undersøkt RAAS i forbindelse med nyreprogrammering på forskjellige utviklingsstadier. I en rottemodell med lavt proteininnhold hos mor [56] ble nyre-AT1R-uttrykk undertrykt ved fødselen, mens uttrykket ble oppregulert ved 4 ukers alder. I en annen nyreprogrammeringsmodell indusert av placental insuffisiens hos Sprague Dawley-rotten, utviklet voksne avkom hypertensjon i forbindelse med økt renin og AGT mRNA, samt økt ACE-aktivitet ved 16 ukers alder [77]. Motsatt var renin og AGT mRNA-ekspresjon redusert ved fødselen [77]. Til sammen antydet disse funnene i nyreprogrammeringsmodeller en forbigående bifasisk respons med nedregulering av klassiske RAAS-komponenter i et neonatalt stadium som blir normalisert med alderen. Ulike fornærmelser i tidlig liv kan forstyrre denne normaliseringen hos den voksne, så mye at den klassiske RAS-aksen blir upassende aktivert, noe som fører til stigende BP og utvikling av nyresykdom hos voksent avkom. I tillegg bidrar avvikende neonatal undertrykkelse av intrarenal RAAS til endringer i nyremorfologi [9], som er i samsvar med studier som rapporterer at blokkering av RAAS av ACEI eller ARB [45].

Det er bemerkelsesverdig at avvikende aktivering av RAAS kan være transgenerasjonell. I en maternell kostholdsmodell med høy fruktose [99] ble økningen av BP observert i første- og andregenerasjons avkom, med maksimal økning i blodnivåer av renin, ANG II og aldosteron i tredjegenerasjons avkom. I tillegg økte mors høyfruktoseinntak nyre-mRNA-ekspresjonen av ACE og AT1R over flere generasjoner av avkom frem til den tredje. Det vil være et økende behov for å bedre forstå hvorvidt transgenerasjonell aktivering av RAAS har en potensiell innvirkning på andre modeller for nyreprogrammering.

3.4. Ikke-klassisk RAAS-akse i nyreprogrammering

Siden den ikke-klassiske RAAS-aksen generelt motsetter handlingene til den klassiske RAAS-aksen, anses en redusert tone i ACE2-ANG-(1-7)-MAS-reseptorsystemet også å bidra til disse patologiene . I likhet med den klassiske RAAS-aksen, var den ikke-klassiske aksen til RAAS også knyttet til fosterprogrammering [24]. Tabell 1 viser voksent avkom utviklet hypertensjon og nyresykdom sammenfallende med nedregulert ikke-klassisk RAAS-vei i flere modeller for nyreprogrammering, inkludert maternell lavproteindiett [61], maternell CKD [71], maternell diabetes [72] og eksponeringsmodell for glukokortikoid. [87,88]. Imidlertid var rapportene i konflikt med økt ACE2-uttrykk i den kontinuerlige lyseksponeringsmodellen [74].

3.5. Aldosteron i nyreprogrammering

Aldosteron er den viktigste regulatoren av natriumhomeostase. Serum og glukokortikoid-regulert kinase isoform 1 (SGK1) er en nøkkelmediator for aldosteronvirkning i det distale nefronet for å regulere nesten alle natriumtransportører [100]. Sammenlignet med andre komponenter i RAAS, har mindre oppmerksomhet blitt viet til å evaluere virkningen av aldosteron i dyremodeller for nyreprogrammering. Som vist i tabell 1, viste bare én rapport at sirkulerende aldosteronnivå var forhøyet hos 8-ukegamle avkom født av damer utsatt for en diett med lavt proteininnhold [57]. Imidlertid ble renale natriumtransportører studert i flere modeller for nyreprogrammering, som antenatal glukokortikoidadministrasjon [84,101], lavproteindiett [58,102], kontinuerlig lyseksponeringsmodell [74] og kombinert kosthold med høyt fruktose og høyt salt [103 ]. Ulike fornærmelser i tidlig liv har vist at nyreprogrammering er assosiert med økte mRNA-nivåer og proteinoverflod av flere natriumtransportører som type 3 natriumhydrogenutveksler (NHE3), Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), Na pluss / K pluss ATPase a1 underenhet (NaKATPase), og Na pluss /Cl- cotransporter (NCC). Det er bemerkelsesverdig at SGK1 kan aktiveres av glukokortikoid og salt, bortsett fra aldosteron [104]. Derfor, hvis avvikende natriumtransportører i de ovenfor nevnte dyremodellene for nyreprogrammering er direkte regulert av aldosteron eller ikke avventer ytterligere avklaring. Videre viser nye bevis at fruktoseindusert hypertensjon er relatert til oppregulering av natriumtransportøren NHE3 og kloridtransportøren antatt aniontransportør 1 (PAT1), for å stimulere natrium- og kloridabsorpsjon [105]. Siden mye av tidligere arbeid med å undersøke handlingene til RAAS har direkte studert natriumtransportører, vil det være behov for å bedre forstå samspillet mellom RAAS og kloridtransportøren ved hypertensjon.

ørkenlevende cistanche

4. Den sentrale rollen til RAAS på å formidle felles mekanismer som ligger til grunnNyreprogrammering

I lys av ulike fornærmelser i tidlig liv som fremkaller lignende nyreutfall hos voksne avkom, kan det være noen vanlige mekanismer for patogenese i nyreprogrammering. Så langt har flere spesifikke mekanismer blitt identifisert for å forklare nyreprogrammering. Disse mekanismene inkluderer avvikende RAAS, oksidativt stress, nitrogenoksid (NO) mangel, tarmmikrobiota dysbiose, dysregulerte næringssansende signaler, epigenetisk regulering og redusert nefrontall [6–10,13,18–20]. Det er viktig å merke seg at blant disse foreslåtte mekanismene er RAAS nært forbundet med andre som et knutepunkt for å bestemme nyreprogrammeringsprosessene. Samspillet mellom RAAS og andre foreslåtte mekanismer som ligger til grunn for nyreprogrammering som respons på uønskede fornærmelser i tidlig liv er illustrert i figur 3. Hver mekanisme vil bli diskutert etter tur.

4.1. Oksidativt stress

Som gjennomgått andre steder [106,107], er nøkkelrollen til oksidativt stress involvert i hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse støttet av mange kliniske og eksperimentelle studier. Ubalansen i antioksidantforsvarssystemet og produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) forårsaker oksidativt stress som impliserer fosterutvikling [108]. Data fra flere dyremodeller indikerer oksidativt stress involvert i nyreprogrammering [106,107]. Blant dem er avvikende RAAS og oksidativt stress begge assosiert med nyreprogrammering i modeller av prenatal DEX-eksponering [84], maternal høyfruktosediett [53], høyfettdiett [66], maternal CKD [71], preeklampsi [75] ], mors TCDD og deksametasoneksponering [82], og prenatal DEX pluss fettrik diett etter avvenning [86]. Det er velkjent at ANG II som virker via AT1R er en potent aktivator av NADPH-oksidase i nyrene, så mye at det øker produksjonen av ROS som er involvert i utviklingen av hypertensjon [109]. På den annen side spiller ROS-avhengig forsterkning av AGT en rolle i progresjonen av diabetisk nefropati [110].

I en modell for nyreprogrammering observerte vi at upassende aktivering av RAAS kan gjenopprettes ved antioksidantterapi [86]. Dimetylfumarat (DMF) ble rapportert å aktivere nukleær faktor erytroid-avledet 2-relatert faktor 2 (Nrf2, en viktig aktør i antioksidantforsvaret) og beskytte mot oksidativ stressskade [111]. Vårt tidligere arbeid viste at DMF-administrasjon i svangerskap beskytter voksent avkom mot hypertensjon programmert av prenatal DEX pluss postnatal høyfettdiett, som var relevant for nedregulert mRNA-ekspresjon av renin, AGT, ACE og AT1R [86]. Selv om kliniske studier bruker Nrf2-induktorer for å behandle CKD, var Nrf2-aktivering knyttet til ugunstige effekter som proteinuri og nefrogen diabetes insipidus [112,113]. I hvilken grad Nrf2-aktiveringen kan være gunstig for CKD, og ​​hvordan Nrf2 og oksidativt stress henger sammen med RAAS, er spørsmål som venter på ytterligere avklaring.

En annen rapport viste at den beskyttende effekten av melatonin, en potent antioksidant, mot programmert hypertensjon tilskrives økte nyre-ACE2-nivåer [75]. Dessuten har vi tidligere undersøkt den mors lyseksponering-induserte hypertensjonsmodellen og fant at mors melatoninterapi beskyttet avkom mot hypertensjon falt sammen med økt renal ACE2-ekspresjon [74]. Melatoninterapi forhindret også at økningen i avkoms blodtrykk falt sammen med økt ACE2-proteinoverflod i en maternell kalorirestriksjonsmodell [114]. Disse observasjonene antyder at samspillet mellom RAAS og oksidativt stress er involvert i nyreprogrammering og følgelig uønskede nyreutfall.

4.2. Nitrogenoksidmangel

Rollen til NO-mangel i å formidle hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse har fått betydelig oppmerksomhet [19,115]. En hovedårsak til NO-mangel skyldes økt asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), en endogen NOS-hemmer [116]. Å målrette en ADMA/NO-vei for å senke ADMA og gjenopprette NO ble ansett som en omprogrammerende tilnærming for å forhindre nyreprogrammering og følgelig hypertensjon og nyresykdom [19,115].

ANG II kan redusere NO-biotilgjengeligheten ved å fremme oksidativt stress, mens NO er ​​i stand til å motvirke den vasokonstriktive effekten av ANG II [117]. I en eksponeringsmodell av mors L-NG-Nitro arginin metylester (L-NAME, en hemmer av NO-syntase) forårsaket NO-depletering en økning i BP som falt sammen med økt mRNA-ekspresjon av renin og ACE i avkoms nyrer [75]. I en annen modell for nyreprogrammering beskyttet blokade av RAAS av aliskiren voksne rotteavkom mot hypertensjon programmert av maternell kalorirestriksjon i [118]. Den beskyttende effekten av aliskiren er ikke bare rettet mot RAAS, men også gjennom regulering av NO-banen, representert ved reduksjoner av ADMA-nivåer i plasma og økninger av NOx-nivåer i urin (NO2- pluss NO3-) [ 118]. I likhet med nyreprogrammeringsmodeller ble tidlig aliskirenbehandling rapportert å blokkere utviklingen av hypertensjon relatert til synkende plasma ADMA-nivåer hos spontant hypertensive rotter (SHR), den mest brukte modellen for hypertensjon [119]. Ettersom balansen mellom ADMA/NO-veien og RAAS spiller en avgjørende rolle i patogenesen av nyreprogrammering, vil det være et økende behov for å bedre forstå mekanismene til handlingene til RAAS på nyreprogrammering, med fokus på samspillet med NO .

4.3. Redusert nefrontall

Et underskudd i antall nefroner forårsaker høyt glomerulært kapillærtrykk og glomerulær hyperfiltrering, som følgelig fører til ytterligere nefrontap senere i livet [8]. Følgelig ble lavt nefrontall ansett som en viktig mekanisme som ligger til grunn for nyreprogrammering. Flere epidemiologiske studier støtter at lav fødselsvekt og prematuritet, to kliniske surrogatmarkører for nefrontall, er risikofaktorer for hypertensjon i voksen alder og nyresykdom [120–122]. Hos rotter viste voksne avkom redusert nefrontall når DEX-administrasjon var i 2 dager på embryonale dager 13–14 eller 17–18 [101]. Disse funnene indikerte eksistensen av utviklingsvinduer for sårbarhet for miljøforhold under nyreutvikling. Som vi nevnte tidligere, fører blokade av RAAS i amming, det sene stadiet av nefrogenese hos gnagere, til redusert nefronantall og hypertensjon i voksen alder [50].

Flere dyremodeller for nyreprogrammering, som vist i tabell 1, indikerte at ulike uønskede intrauterine tilstander kan føre til lav nefronbegavelse og avvikende RAAS samtidig, som i tilfellet maternell proteinrestriksjon [56], eksponering for maternal lipopolysakkarid (LPS) [76 ], og prenatal hypoksi [78]. Eksponering for prenatal hypoksi resulterte i et redusert nefrontall med 25 prosent og en økning av BP hos avkom av voksne hannmus, noe som er relatert til økning av renal mRNA-ekspresjon av renin (~2- ganger) og AT1R samt reninkonsentrasjoner ( ~50 prosent økning) [78].

Imidlertid er lav nefronbegavelse i seg selv ikke avgjørende for hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse [8]. Rollene til RAAS som endrer nefronet

begavelsen bak nyreprogrammering gjenstår fortsatt å identifisere, men er gjenstand for stor interesse.

4.4. Epigenetisk regulering

Epigenetisk regulering er en annen viktig mekanisme som ligger til grunn for fosterprogrammering [123]. Epigenetiske mekanismer består av DNA-metylering, histonmodifikasjon og ikke-kodende RNA (ncRNA). Globale DNA-metyleringsmønstre i flere organer ble evaluert i forskjellige modeller for utviklingsprogrammering, slik som maternell lavproteindiett [124], maternell røyking [125] og mikronæringsstoffmangel [126]. Imidlertid har det vært mindre oppmerksomhet til nyrene. Avvikende DNA-metylering var knyttet til hypertensjon av utviklingsmessig opprinnelse [127]. I SHR er økt AT1R-ekspresjon relevant for progressiv hypometylering i AT1R-promotoren når hypertensjon oppstår ved 20 ukers alder [128]. Imidlertid ble AT1R-genet rapportert å være hyper- eller hypo-metylert i forskjellige modeller av programmert hypertensjon [23,129].

I tillegg oppstår epigenetisk histonmodifikasjon når den N-terminale halen blir utsatt for et mangfold av post-translasjonelle modifikasjoner [130]. En av de hyppigste epigenetiske modifikasjonene er histonacetylering, som katalyseres av histonacetyltransferaser (HAT). Motsatt bestemmer histondeacetylaser (HDAC) histondeacetylering. Krysstalen mellom HDAC og RAAS ble foreslått for å drive uretisk knoppforgrening under nyreutvikling [18]. HDAC-er ble rapportert for det regulerte uttrykket av flere gener som tilhører RAAS, inkludert AGT, renin, ACE og AT1R [131]. Vår forrige studie viste at trichostatin A, en HDAC-hemmer, forhindret neonatal DEX-indusert programmert hypertensjon ledsaget av reduksjoner av AGT, ACE og ACE2 [87].

ncRNA-ene er involvert i flere epigenetiske prosesser [132], og mikroRNA-er (miRNA-er) er de mest studerte små ncRNA-ene. Når det gjelder de RAAS-regulerte genene, antydet analyse av miRNA-bindingssteder ved TargetScan [133] at 368 forskjellige miRNA-familier målretter mot RAAS-elementer, hvorav de fleste deler transkripsjoner. I en maternell proteinrestriksjonsmodell var nyreepitel-til-mesenkymal overgang assosiert med et redusert nivå av miR-200a, miR-141 og miR-429 [134]. En annen rapport viste at mmu-miR-27a og mmu-miR-27b oppregulerte ACE, mens mmumir-330 nedregulerte AT2R hos avkom født av mødre med proteinrestriksjon [135]. Imidlertid kan et enkelt miRNA regulere mange mRNA-er, noe som gjør det mer utfordrende å tyde de eksakte mekanismene som er involvert i nyreprogrammering. Ytterligere menneskelige og eksperimentelle studier er nødvendig for å klargjøre den nøyaktige naturen til mekanismene bak og for å utvikle potensielle terapeutiske anvendelser.

4.5. Andre

Det er andre rapporterte mekanismer bak nyreprogrammering som RAAS kan virke med: (1) dysregulerte næringssansende signaler, (2) tarmmikrobiota dysbiose og (3) kjønnsforskjeller. For det første kan ernæringsfornærmelser i tidlig liv svekke næringssansende signaler som påvirker fosterutviklingen og følgelig programmerer hypertensjon senere i livet [136]. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), et av de næringssansende signalene, kan formidles av andre næringssansende signaler for å regulere uttrykket av PPAR-målgener [137]. Det er verdt å merke seg at flere PPAR-målgener tilhører RAAS-komponentene eller natriumtransportørene, som renin og SGK1 [138]. Som gjennomgått andre steder [138], har nye bevis indikert at tidlig intervensjon av PPAR-modulatorer kan forhindre hypertensjon av utviklingsmessig opprinnelse. Dermed spekuleres det i at RAAS kan samhandle med næringssansende signaler for å programmere hypertensjon og nyresykdom.

For det andre kan ugunstige intrauterine tilstander forstyrre tarmens mikrobielle balanse, noe som resulterer i påfølgende uønskede avkom utfall, inkludert hypertensjon [139]. Tidligere forskning viste at ACE2 utøver en ikke-katalytisk rolle i tarmbiologi og modulerer tarmmikrobiotasammensetning [140]. Siden dysbiose av tarmmikrobiomet har blitt knyttet til hypertensjon ved å modulere tarm-RAAS [141], antydet disse funnene at det kan være en sammenheng mellom tarmmikrobiota og RAAS som ligger til grunn for patogenesen til nyreprogrammering, selv om dette fortsatt er spekulativt.

Sist, nye bevis støtter kjønnsavhengige forskjeller i hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse [142,143]. Det er bemerkelsesverdig at RAAS ble rapportert som en kjønnsspesifikk respons på miljøfornærmelser [144]. Også en endring i responsen til nyretranskriptomet på forskjellige fornærmelser er kjønnsavhengig [52,145,146]. Imidlertid undersøker mye av dyremodellene for nyreprogrammering, som vist i tabell 1, hovedsakelig hanner i stedet for begge kjønn. Dermed vil det være et økende behov for å belyse virkningen av RAAS på kjønnsavhengige mekanismer bak nyreprogrammering og for å kunne utvikle nye kjønnsspesifikke strategier rettet mot RAAS for å forhindre programmert hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse hos begge kjønn.

Selv om de flere mekanistiske koblingene som er skissert ovenfor, fungerer RAAS som en sentral forbindelse for hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse. Bedre forståelse av interaksjonen mellom RAAS og andre vanlige mekanismer samt målretting mot RAAS for å utvikle omprogrammeringsintervensjon er nøkkelen til tidlig forebygging eller behandling av prehypertensjon og subklinisk nyresykdom.

cistanche tubolosa skiver

5. Målretting mot RAAS som omprogrammeringsstrategier

Omprogrammeringsstrategier rettet mot RAAS for å forhindre utviklingsprogrammering av hypertensjon og nyresykdom som ble brukt i forskjellige dyremodeller er oppført i tabell 2 [52,63,118,119,147–154]. For tiden er flere terapeutiske intervensjoner rapportert, som reninhemmer [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], AT1R antisense [153] og ACE2 aktivator [154]. De viktigste beskyttende effektene av ulike RAAS-baserte intervensjoner på uønskede nyreutfall er mot hypertensjon [52,63,118,119,147–154], etterfulgt av albuminuri [149], nyredysfunksjon [150] og nyrefibrose [154]. Omprogrammeringseffektene av RAAS-baserte terapier ble undersøkt hos rotter i alderen fra 9 uker til 6 måneder, som nesten tilsvarer menneskealder fra barndom til ung voksen alder. Imidlertid fokuserte de fleste studier kun på menn og testet ikke forskjellige doser. Hvorvidt disse observerte effektene vises på en dose- eller kjønnsavhengig måte avventer videre studier for avklaring.

Tidlig blokkering av den klassiske RAAS-aksen ble foreslått for å omprogrammere den upassende aktiverte RAAS for å forhindre hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse.

Behandling av det unge avkommet med reninhemmer aliskiren [52 118], ACEI captopril [63] eller ARB losartan [118 151] mellom 2–4 ukers alder er de vanligste terapeutiske periodene for å oppveie effekten av utviklingsprogrammering på BP.

Til dags dato er aliskiren den eneste reninhemmeren som er godkjent for behandling av hypertensjon. Aliskiren kan imidlertid ikke forhindre interaksjonen mellom PRR og liganden. Selv om gunstige effekter for det PRR-hemmende peptidet, håndtaksregion-peptidet og PR020 [155,156] ble rapportert i dyremodeller, er effektiviteten i spesifisitet av disse peptidene tvilsom [94]. Dermed er det håp om at utforming av en spesifikk ikke-peptidhemmer av PRR kan resultere i gunstig (pro)renin-PRR-hemming i nær fremtid.

Alt det tidligere arbeidet med å undersøke omprogrammeringsintervensjoner studerte bare rotter. Siden nefrogenese er fullført i den andre postnatale uken hos rotter, starter nesten alle RAAS-blokkadeintervensjoner for å forhindre hypertensjon og nyresykdom så tidlig som to uker etter fødselen. Selv om AT1R antisense-levering ble utført på postnatal dag 5 i SHRs [153], ble dens effekt på nefrontall ikke undersøkt ennå.

Bortsett fra den klassiske aksen i RAAS, gir nye bevis beskyttende roller til den ikke-klassiske aksen i etablert hypertensjon og nyresykdom, og baner vei for nye terapeutiske tilnærminger [21]. Likevel har det vært lite oppmerksomhet til å bruke denne tilnærmingen til programmert hypertensjon og nyresykdom. I følge tabell 2 rapporterte bare én studie at administrering med diminazenaceturat (DIZE), en antatt ACE2-aktivator, eller med ANG -(1–7) under graviditet kunne dempe hypertensjon og nyrefibrose hos voksne SHR-avkom [154]. På grunn av aktivering av ACE2-ANG-(1-7)-MA-aksen som har terapeutisk potensial ved etablert hypertensjon og nyresykdom, er det et pågående behov for ytterligere studier for å belyse dens omprogrammeringseffekter i nyreprogrammering. Det som mangler i litteraturen er en dypere forståelse av hvilken den viktigste komponenten i RAAS er for den målrettede tilnærmingen og hvilket tidspunkt som er det optimale terapeutiske vinduet som skal brukes for å forhindre hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse.

6. Konklusjoner

Nåværende bevis har gitt kraftige, men ufullstendige data med hensyn til den potensielle terapeutiske rollen til RAAS-baserte intervensjoner i hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse. Denne gjennomgangen gir en kort oversikt over de ulike RAAS-baserte terapiene som viser fordeler på nyreprogrammering, inkludert reninhemmer, ACEI, ARB, AT1R antisense og ACE2 aktivator.

Så langt er et stort uløst problem at nesten ingen studier har tatt en helhetlig tilnærming for samtidig å kvantifisere uttrykket/aktiviteten til hele repertoaret av RAAS-komponentene i et eksperiment. På grunn av den komplekse naturen til RAAS-signalering, er omprogrammeringseffekten som svar på RAAS-baserte intervensjoner tidlig i livet, enten individuelt eller i kombinasjon, ufullstendig og vanskelig å forutsi. Derfor er det nødvendig med fremtidig arbeid med å utvikle en ideell metodikk for å få et mer helhetlig syn på RAAS og sikre at RAAS-basert terapi kun vil gjelde i riktig retning. Videre må oppmerksomhet rettes for å bestemme den optimale dosen på en kjønnsavhengig måte for å maksimere fordelen uten å øke toksisiteten før klinisk oversettelse.

Til tross for betydelige fremskritt i tilgjengeligheten av et bredt spekter av RAAS-baserte legemidler, har mindre oppmerksomhet blitt viet for å undersøke deres omprogrammeringseffekter på hypertensjon og nyresykdom. En annen utfordring er at spesifikke utviklingsvinduer for ulike RAAS-baserte terapier for å omprogrammere prosessene som driver hypertensjon og nyresykdom fortsatt venter på ytterligere avklaring.

Foreløpig har vår gjennomgang tatt et skritt fremover ved å knytte RAAS til hypertensjon og nyresykdom av utviklingsmessig opprinnelse, noe som kan gi innsikt i nye RAAS-baserte intervensjoner for å forebygge nyreprogrammeringsrelaterte lidelser i en klinisk setting.

cistanche tubolosa ekstrakt: forbedre nyrefunksjonen

Forfatterbidrag:C.-NH: bidro til konseptgenerering, utforming av manuskriptet, kritisk revisjon av manuskriptet, datatolkning og godkjenning av artikkelen; Y.-LT: bidro til utforming av manuskriptet, datatolkning, konseptgenerering, kritisk revisjon av manuskriptet og godkjenning av artikkelen. Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:Denne forskningen ble finansiert av Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Taiwan, bevilger CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 og CMRPG8J0892.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:Ikke aktuelt.

Interessekonflikter:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Finansierne hadde ingen rolle i utformingen av studien; i innsamling, analyser eller tolkning av data; i skrivingen av manuskriptet, eller i beslutningen om å publisere resultatene.

1 Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 School of Pharmacy, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Department of Pediatrics, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital og Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

4 Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital og ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

Referanser

1. Verdens helseorganisasjon. Hypertensjon. 2019. Tilgjengelig på nett: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension(åpnet 12. januar 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Formann, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Global og regional dødelighet fra 235 dødsårsaker for 20 aldersgrupper i 1990 og 2010: En systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hypertensjon og nyre: Perspektiver på forholdet mellom nyresykdom og hjerte- og karsykdommer. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovaskulær hypertensjon. Endokrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Historie om oppdagelsen av renin-angiotensin-systemet. Hypertensjon 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Adult hypertensjon og nyresykdom: Rollen til fosterprogrammering. Hypertensjon 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Utviklingsprogrammering av hypertensjon og nyresykdom. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Utviklingsopprinnelse til kronisk nyresykdom: Bør vi fokusere på tidlig liv? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Nyreprogrammering: Grunn til bekymring? Er. J. Physiol. Regul. Heltall. Comp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Hvordan nyren påvirkes av det perinatale mødremiljøet for å utvikle hypertensjon. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Fosterprogrammering av koronar hjertesykdom. Trender. Endokrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Evolusjon av DOHaD: Effekten av miljøhelsevitenskap. J. Dev. Orig. Helse Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Omprogrammering: En forebyggende strategi i hypertensjon med fokus på nyrene. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Graviditet som et kritisk vindu for blodtrykksregulering hos mor og barn: Programmering og omprogrammering. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Kombinert effekt av neonatal sympatektomi og adrenal demodulering på blodtrykk og vaskulære endringer hos spontant hypertensive rotter. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodiˇcka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Sympatektomi-indusert blodtrykksreduksjon hos voksne normotensive og hypertensive rotter motvirkes av økt kardiovaskulær følsomhet for vasokonstriktorer. Hypertens. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Motregulerende renin-angiotensin-system ved hjerte- og karsykdommer. Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Mors ernæring, lavt nefrontall og hypertensjon senere i livet: Veier for ernæringsprogrammering. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Regulering av nitrogenoksidproduksjon i utviklingsprogrammering av hypertensjon og nyresykdom. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Tidlig programmering og omprogrammering av voksen nyresykdom og hypertensjon: Samspillet mellom mors ernæring og oksidativt stress. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.