Effekter av Cistanche Tubulosa Wight-ekstrakt på lokomotivsyndrom

Ta kontakt med:jaslyn.ji@wecistanche.com

Abstrakt:I et aldrende samfunn er det nødvendig å forhindre dysfunksjon og gjenopprette funksjonen til lokomotivorganene for langsiktig livskvalitet. Få intervensjonsstudier har undersøkt tilskudd for lokomotivsyndrom. I tillegg har svært få intervensjonelle kliniske studier på lokomotivsyndrom blitt utført som placebokontrollerte, randomiserte, dobbeltblinde studier. Vi fant tidligere at administrering av 30 prosent etanolisk ekstrakt av Cistanche tubulosa forbedret gangevnen i en musemodell med gipsimmobilisert skjelettmuskelatrofi. Derfor gjennomførte vi en klinisk studie for å evaluere effekten av C. tubulosa (CT) ekstrakt på lokomotivsyndromet. Tjueseks personer med presymptomatisk eller mildt lokomotivsyndrom fullførte alle testene og ble analysert i studien. Analyser av muskelmasse og fysisk aktivitet ble utført basert på hele analysesettet. Inntak av CT-ekstrakt i 12 uker økte trinnbredde (to-trinns test) og ganghastighet (5 m gangtest) hos pasienter over 60 år sammenlignet med de i en placebokontroll (p=0.046). Derimot var skjelettmuskelmassen til kroppsstammen og lemmer uendret etter administrering av CT-ekstrakt. Bivirkninger ble evaluert ved blodprøver; ingen åpenbare bivirkninger ble observert etter inntak av CT-ekstrakt. Avslutningsvis viste denne placebokontrollerte, randomiserte, dobbeltblinde studien at behandling med CT-ekstrakt i betydelig grad forhindret en nedgang i gangevnen uten nevneverdige bivirkninger hos pasienter med lokomotivsyndrom.

Nøkkelord: lokomotivsyndrom; Cistanche tubulosa; gå evne; to-trinns test; 5-m går

fersk cistanche

1. Introduksjon

I et aldrende samfunn er det nødvendig å forhindre dysfunksjon og gjenopprette funksjonen til lokomotivorganene for langsiktig livskvalitet. Lokomotivsyndrom ble først beskrevet av den japanske ortopediske foreningen (JOA) i 2007, og det omfatter et bredere spekter av funksjonshemminger enn symptomer på funksjonshemming i muskuloskeletal ambulasjon [1]. Lokomotivsystemet inkluderer muskler, ledd, brusk og bein som gradvis svekkes med alderen eller på grunn av andre sykdommer. Faktorer, som mangel på mosjon, en stillesittende livsstil og utilstrekkelig ernæring, bidrar også til utviklingen av lokomotivsyndrom. Forebygging og bedring av lokomotivsyndromet er nødvendig for å redusere den pleietrengende befolkningen. De fleste intervensjonsstudier på lokomotivsyndromet er utført for å evaluere de gunstige effektene av trening. For eksempel, trening i 3 måneder basert på lokomotivtrening forbedret fysiske funksjonstester betydelig [2]. Skrittlengde, skrittlengde og ganghastighet ble forbedret hos pasienter med lokomotivsyndrom etter 6-uker med hipfleksormuskeltrening [3]. Imidlertid har de fleste intervensjonsstudier på effekten av trening sammenlignet responser før og etter trening hos de samme pasientene, uten inkludering av en kontrollgruppe. I tillegg har få intervensjonsstudier undersøkt tilskudd for lokomotivsyndrom; Vitamin D-tilskudd i 24 uker forbedret styrken til kneekstensjon og hoftefleksjon betydelig sammenlignetmed forbehandlingsnivåer [4]. Studien inkluderte imidlertid ikke en placebogruppe [4]. Til Dato, a få intervensjonelle klinisk prøvelser på lokomotiv syndrom ha vært utført som placebokontrollert, randomisert, dobbeltblind studier [5].

Tidligere har vi vist at administrering av 30 prosent etanolisk ekstrakt av Cistanche tubulosa forbedret gangevnen i en musemodell med gipsimmobilisert skjelettmuskelatrofi [6]. Selv om oral administrering av ekstraktet ikke økte skjelettmuskelmassen eller myofiberdiameteren, ble gangferdigheten og ganghastigheten forbedret [6]. Cistanche-urt er definert i den japanske farmakopéen som kjøttstammer av Cistanche salsa G.Beck, C. deserticola YCMa eller C. tubulosa Wight. Acteosid (synonym: verbascoside) og echinacoside er anerkjent som de viktigste aktive bestanddelene i denne planten. Acteosid- andechinacosid-rik C. deserticola-ekstrakt har vist antifatigue-aktivitet hos mus [7]. Acteosid-forbehandling økte muskelkontraktiliteten betydelig i Bufo gastrocnemius, noe som indikerer en anti-muskeltretthetseffekt av denne forbindelsen [8]. I vår tidligere studie forbedret akteosidbehandling signifikant motorfunksjonen hos mus med ryggmargsskader [9]. Cistanche urt er klassifisert som et ikke-farmasøytisk middel av Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare i Japan. Sikkerheten til C. tubulosa (CT) ekstrakt hos mennesker er etablert i fase II og fase III kliniske studier utført i Kina. Disse studiene rapporterte ingen bivirkninger ved en dose på 1800 mg ekstrakt per dag i 3 måneder [10]. Derfor gjennomførte vi en klinisk studie for å evaluere den forbedrende effekten av CT-ekstrakt på lokomotivsyndrom hos voksne mennesker. Vi antok at CT-ekstrakt kan beskytte en nedgang i motorisk funksjon.

cistanche ekstrakt

2. Materialer og metoder

2.1. Prøvedesign

Dette var placebokontrollert, randomisert, dobbeltblind studie hos friske voksne. Forsøkspersonene søkte på studien ved å gjennomføre sin egen lokomotivkontroll etter å ha sett en flyer som inviterte dem til å delta i studien plassert på et nærliggende anlegg. Etter å ha sagt ja til å delta i studien ved University of Toyama, gjennomgikk forsøkspersonene lokomotivtesting ved baseline. Detaljene i lokomotivets kliniske undersøkelse vil bli beskrevet senere. Deretter, i intervensjonsfasen, ble forsøkspersonene gitt et randomisert medikament (CT-ekstrakt eller placebo), og forsøkspersonene én pinne daglig i 12-uken hjemme. Etter 12-ukers intervensjon gjennomgikk forsøkspersonene lokomotivtesting igjen.

2.2. Deltakere

Den tidligere kraftanalysen ble utført. Beregnet ved å bruke Wilcoxon matched-pairs signed rank test med en effektstørrelse på 0.5, signifikansnivå på 0.05, og potens på 0,8, og deretter den nødvendige prøvestørrelsen var 28. Trettito forsøkspersoner ble rekruttert mellom 1. desember 2018 og 31. oktober 2019. Potensielle forsøkspersoner ble fordelt i to grupper; 28 oppfylte inklusjonskriteriene og ble registrert. To forsøkspersoner trakk seg frivillig, og dermed deltok 26 forsøkspersoner i studien. Alle fagene besøkte University of Toyama to ganger for vurderinger. Et Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) diagram for studien er vist i figur 1. Inklusjonskriteriene var som følger: forsøkspersoner (a) i alderen større enn eller lik 40 og under eller lik 80 år; (b) i stand til å fullføre denne kliniske studien; og (c) sjekket minst ett element på "Loco-check" spørreskjemaet. Ekskluderingskriteriene var som følger: forsøkspersoner (a) i alderen<39 years;="" (b)="" pregnant="" or="" lactating="" females;="" (c)="" on="" medication,="" such="" as="" muscle="" relaxants,="" osteoporosis,="" or="" rheumatoid="" arthritis="" drugs;="" (d)="" diagnosed="" with="" mental="" illnesses;="" or="" (e)="" judged="" ineligible="" for="" other="" reasons.="" subjects="" were="" followed="" up="" from="" 11="" may="" 2019="" to="" 29="" february="" 2020.="" this="" study="" was="" conducted="" with="" the="" approval="" of="" the="" ethics="" committee="" of="" the="" university="" of="" toyama="" (r2018090).="" each="" subject="" signed="" an="" informed="" consent="" form="" prior="" to="" study="">

2.3. Innblanding

Placebo eller CT ble gitt til hvert forsøksperson på et studiested på den første eksperimentdagen. CT-ekstraktet ble fremstilt av Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. (Hida, Japan) som følger: C. tubulosa kjøttfulle stilker ble samlet fra Shinjang Uyghur Aptonom Rayoni, Folkerepublikken Kina. Blandede pulvere (20 kg) av C. tubulosa ble nedsenket i 30 prosent etanol. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer ved 55–64 ◦C. Ekstraktutbyttet var 21,5 prosent og inneholdt 5,41 prosent akteosid og 17,48 prosent echinakosid.

Sikkerhetsvurderinger på de andre partiene med CT-ekstrakt (akteosid < 9,0="" prosent="" ;="" echinakosid="">< 25,0="" prosent="" )="" ble="" utført="" av="" oryza="" oil="" &="" fat="" chemical="" co.,="" ltd.="" ct-ekstraktet="" presenterte="" nr.="" akutt="" toksisitet="" hos="" mus="" (ld50=""> 26 400 mg/kg), ingen kronisk toksisitet hos rotter (ved 1650 mg/kg etter 180 dagers administrering), og ingen tegn på genmutagenese. Kliniske sikkerhetsvurderinger avdekket ingen bivirkninger under 180-dagers administrering med 1800 mg/person/dag [10].

En pinne inneholdt 1800 mg CT-ekstrakt, 72 mg fin silisiumdioksid og 1782 mg dekstrin. En pinne, en gang per dag, ble tatt med svelgehjelpemiddel (Ryukakusan Co., Ltd., Tokyo, Japan). Placebopulver inneholdt 48 mg karamellfarge, 72 mg fin silisiumdioksid og 3480 mg dekstrin. En pinne ble tatt en gang daglig med svelgegelé. Blandingspulver og emballasje ble tilberedt av produsenten (Sankyo Co., Ltd., Fuji, Japan) etter kontroller av god produksjonspraksis og ISO 22,000-sertifisering. Dosen av CT-ekstrakt tatt hver dag var 1800 mg.

2.4. Utfall og vurderinger

Alle deltakerne fullførte et grunnleggende sosiodemografisk og medisinsk historie spørreskjema og rapporterte alle medisiner brukt ved baseline. Forsøkspersoner som sjekket minst ett element på Loco-check spørreskjemaet [11], gitt nedenfor, ble rekruttert og ansett for å ha risiko for lokomotivsyndrom:

• Du kan ikke ta på deg et par sokker mens du står på ett ben.

• Du snubler eller sklir i huset ditt.

• Du må bruke rekkverk når du går ovenpå.

• Du kan ikke komme over veien ved et kryss før lyskrysset skifter.

• Du har problemer med å gå sammenhengende i 15 min.

• Du synes det er vanskelig å gå hjem med en handlepose som veier ca. 2 kg.

• Du synes det er vanskelig å gjøre husarbeid som krever fysisk styrke.

Vurderinger ble utført i grupper på én til ti deltakere per dag, avhengig av tilgjengeligheten til deltakerne. Alle elementene ble administrert på én dag, og deltakelsen var på ca. 30 min. Rekkefølgen på målingene startet med blodprøvetaking, høydemåling og grepsstyrkemåling, mens andre elementer ble utført individuelt og tilfeldig. Under deltakelsen fikk forsøkspersoner ta en pause når de ville.

2.4.1. Måling av muskelmasse

Øvre og nedre ekstremitetsmuskelmasse og kroppsmuskelmasse ble bestemt via bioelektrisk impedansanalyse med en kroppssammensetningsmonitor (MC-780A, Tanita, Tokyo, Japan).

2.4.2. Håndgrepsstyrke

Håndgrepsstyrken ble målt med et hånddynamometer (TKK5001, Takei, Niigata, Japan).

2.4.3. Fem meter gåhastighet

"Fem meters ganghastighet" måler tiden som går i løpet av en 5 m gåseksjon ved å sette akselerasjonsseksjoner på 1,0 m ved starten av totalt 6 m ganglengde. Et startpunkt, 1.0 m og sluttpunkter ble markert med linjer. En datosamler dømte og målte tid ved hjelp av en stoppeklokke. Målinger ble utført to ganger, og den raskeste ganghastigheten, uten løping, ble registrert.

2.4.4. To-trinns test

To-trinnstesten vurderer gangevne [12]. Motivet starter fra en stående stilling og blir bedt om å ta skritt fremover med maksimalt skritt uten å miste balansen. Det ble brukt en spesifikk matte med vekter for totrinnstesten (JOA). Lengden på to skritt ble målt fra tå til tå. Før testen ble utført, demonstrerte en instruktør stepping. Poengsummen beregnes ved å bruke den totale lengden på to trinn (cm) delt på motivets høyde (cm).

2.4.5. Stand-up-testen

Stand-up-testen brukes til å måle muskelstyrken i underekstremitetene. Den evaluerer en persons evne til å stå med begge bena, først, og deretter på ett ben, fra en sittestilling på avføring i høyder på 40, 30, 20 og 10 cm[13]. Resultatene ble uttrykt som summerte skårer ved bruk av konverteringstabell 1.

2.4.6. GLFS-25

{{0}}spørsmålet Geriatric Locomotive Function Scale (GLFS-25) er et selvvurdert spørreskjema som brukes til å evaluere bevegelsesfunksjonen hos eldre individer [14]. Den inkluderer 25 elementer med en poengsum på 0–4 for hvert element: fire spørsmål angående smerte, 16 spørsmål angående daglige aktiviteter, tre spørsmål angående sosial funksjon, og to spørsmål angående mental helsestatus. Poengsummen varierer fra 0 til 100, med høyere poengsum som indikerer dårligere tilstand.

2.5. Sikkerhetsvurdering

Sikkerhetsvurderinger inkluderte registrering av uønskede hendelser og biokjemiske blodprøver for å vurdere lever- og nyrefunksjon, og blodsukker og lipidnivåer ved hvert besøk.

2.6. Randomisering

Deltakerne ble tilfeldig fordelt til en av to grupper: CT-ekstraktgruppen eller placebogruppen. Randomisering ble utført ved en enkel randomiseringsmetode av en tredjepart som sikret deltakertildelingslisten og utførte en nøkkelåpning.

2.7. Statistisk analyse

Resultatene ble uttrykt som gjennomsnittlig standardavvik (SD). Et 95 prosent konfidensintervall (CI) angir intervallet som er 95 prosent sikkert å inneholde den sanne populasjonsverdien, slik det kan estimeres fra en mye større studie. 95 prosent CI-grensene vises med de nedre og øvre områdene. Statistiske sammenligninger ble utført ved bruk av GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) og SPSS (IBM, Chicago, IL, USA). Basert på resultatene av de to normalitetstestene (Kolmogorov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen) og verdiene for skjevhet og kurtose, ble det besluttet å bruke ikke-parametriske tester for alle statistiske analyser. Data ble analysert ved å bruke Mann Whitney-testen (for sammenligning mellom grupper), Wilcoxon matchet-par-signerte rangeringstest (for sammenligning mellom grupper), eller Fishers eksakte test (for sammenligning av antall personer). p-verdier < 0.05="" ble="" ansett="" som="">

3. Resultater

3.1. Grunnlinjekarakteristikker for studiegruppene

Studiepopulasjonen besto av 32 menn og kvinner. Figur 1 viser CONSORT flytdiagram, emnefordeling og individuelle studieprotokoller. Trettito personer ble randomisert i to grupper. Fire forsøkspersoner ble ekskludert fordi de ikke oppfylte inklusjonskriteriene. Den ene gruppen ble tildelt placebo i 12 uker, og den andre gruppen ble tildelt CT-ekstrakt i 12 uker. Tjueseks forsøkspersoner fullførte alle testene og ble inkludert i de påfølgende analysene; baseline-karakteristikker er vist i tabell 2. Intervensjonene ble evaluert i forsøkspersonene med presymptomatisk eller mildt lokomotivsyndrom. Det ble utført analyser av muskelmasse og fysisk aktivitet på hele analysesettet. Alderen til forsøkspersonene i CT-ekstraktgruppen var signifikant høyere enn alderen til forsøkspersonene i placebogruppen. Høyde, kroppsvekt, innledende kroppsmasseindeks (BMI) og innledende Locomo 7-skåre var ikke forskjellige mellom placebo- og CT-ekstraktgruppene (tabell 2).

3.2. Muskelmasse og fysiske aktiviteter

Det var ingen signifikante forskjeller i muskelmassen til kroppskroppen, armer og ben, eller kroppsvekt mellom placebo- og CT-ekstraktgruppene (tabell 3). Intragruppesammenlikning før og etter behandling med placebo eller CT-ekstrakt viste ingen signifikante endringer i noen av variablene ovenfor (tabell 3). Håndgrep, 5 m ganghastighet, to-trinns og stand-up testresultater og GLFS-25-score ble evaluert for å vurdere fysiologisk aktivitet. Inter- og intragruppesammenlikninger (tabell 4, figur 2A) viste ingen signifikante forskjeller i resultatene av noen tester.

Next, physical activities were analyzed by stratifying by age (>60 or >65 years). The improvement in the two-step test score in the CT extract group was significantly larger than that in the placebo group in subjects aged >60 years (Table 5, Figure 2B). A more evident positive effect of CT extract on the two-step test score was observed in subjects aged >65 år (tabell 6, figur 2C). Intragruppesammenlikninger indikerte at to-trinns testscore forverret etterbehandlingen i placebogruppen, mens den i CT-ekstraktgruppen ble opprettholdt i testperioden (tabell 6). Ingen signifikante forskjeller i muskelmasse og kroppsvekt ble funnet, selv når de ble lagdelt etter alder.

The number of subjects aged >60 år hvis poengsum ble forbedret i både 5 m gange og to-trinns test ble sammenlignet mellom grupper. Inntaket av CT-ekstrakt forbedret sjansene for positiv respons hos forsøkspersonene betydelig (Figur 3).

3.3. Sikkerhet

31 parametere i blod, samt bivirkninger ble evaluert etter inntak av CTextract og placebo. Resultatene av sikkerhetsevalueringen er oppført i tabell 7. Interessant nok ble nivåene av natriumion-leucinaminopeptidase signifikant endret mellom placebo- og CT-ekstraktgruppene. Ingen andre parametere skilte seg signifikant mellom gruppene. Rå natriumdata i placebogruppen før og etter behandling var henholdsvis 140.8 og 142.0 mEq/L. Derimot var rånatriumdata i CT-ekstraktgruppen før og etter behandling henholdsvis 141,7 og 141,7 mEq/L. Disse funnene indikerer at natriumionnivåer ikke ble påvirket av inntak av CT-ekstrakt, og at de var innenfor normalområdet i begge gruppene (mer enn 136 mEq/L). Rådata for leucinaminopeptidase i placebogruppen før og etter behandling var henholdsvis 56,7 og 62,0 U/L. Derimot var rådata for leucinaminopeptidase i CT-ekstraktgruppen før og etter behandling 54,1 og 53,5U/L , henholdsvis. Disse verdiene indikerer at det ikke var noen endring i nivåene av leucinaminopeptidase etter inntak av CT-ekstrakt, og nivåene av leucinaminopeptidase i begge gruppene var innenfor normalområdet (37–81 U/L). Totalt sett ble ingen bivirkninger observert etter inntak av CT-ekstrakt.

4. Diskusjon

Denne studien er den første som rapporterer at 12-ukers inntak av CT-ekstrakt kan øke trinnbredden (to-trinns test) og ganghastigheten (5 m gangtest) hos pasienter over 60 år sammenlignet med en placebokontroll. Til tross for at CT-gruppens alder var eldre enn placebogruppen (tabell 2), forbedret CT-inntaket disse fysiske aktivitetene betydelig. Dette resultatet indikerer at effekten av CT-ekstrakt sannsynligvis er pålitelig. Derimot endret ikke skjelettmuskelmassene til kroppsstammen og lemmer seg ved inntak av CT-ekstrakt. Vi brukte det samme CT-ekstraktet i en tidligere dyrestudie. Oral administrering av CT-ekstraktet i 13 dager forbedret gangevnen hos gipsimmobiliserte muskelatrofimus, men økte ikke skjelettmuskelmassen [6]. Flere menneskelige studier har rapportert at muskelmasse og muskelkvalitet, som styrke, ikke nødvendigvis er synkronisert. En stor observasjonsstudie, inkludert 1880 aldrende forsøkspersoner, viste at muskelstyrken avtok under 36-måneders oppfølging uten noen nedgang i muskelmasse [15]. En annen kontrollert intervensjonsstudie viste at styrketrening i 6 måneder signifikant økte muskelstyrken i underekstremitetene; skjelettmuskelmassen endret seg imidlertid ikke ved intervensjonen [16].

Selv om trinnbredden i placebogruppen ble redusert 12 uker etter i figur 2B,C, ble trinnbredden i CT-ekstraktgruppen opprettholdt. En naturlig nedgang i trinnbredde over noen måneder ble observert i en annen studie. En studie av friske voksne (gjennomsnittsalder: 57 år) indikerte at to-trinns testresultatet falt gradvis i løpet av 8, 12 og 16 uker selv i placebobehandlet gruppe [17]. Samlet indikerer dataene at CT-ekstrakt kan beskytte mot svekkelse av muskelstyrke. Flere intervensjoner har blitt undersøkt hos mennesker for å forbedre gangytelsen, inkludert vitamin D-tilskudd [4] og melkeproteiner, som ricotta [18], myse [19] og aminosyrer [19–21]. En signifikant forbedring i ganghastighet ble påvist i en studie [22], men ikke i andre [4,18–21]. Også hos mus forbedret tilskudd av forgrenet aminosyre fysisk aktivitet [23]. Selv om det er rapportert om en positiv effekt av trening på gangprestasjoner, ble additiv forbedring med aminosyretilskudd negativt evaluert [24]. Derfor er antallet potensielle tilskuddskandidater som beskytter mot lokomotivsyndrom begrenset. Resultatene av denne studien indikerte at CT-ekstrakt trygt kan forhindre en nedgang i gangytelse, noe som tyder på at CT-ekstrakt kan være et nytt middel for lokomotivsyndrom.

Når det gjelder mekanismen som ligger til grunn for effekten av CT-ekstrakt på muskelstyrke, antar vi at dette innebærer økt aksonal innervasjon fra nevroner til skjelettmuskulatur av akteosid, en aktiv bestanddel i CT-ekstrakt. Vi identifiserte tidligere akteosid som den viktigste aktive bestanddel i CT-ekstrakt (data ikke vist) og viste at det kan aktivere aksonal forlengelsesaktivitet, noe som resulterer i oppregulering av motorisk funksjon [9]. Imidlertid må den nøyaktige molekylære mekanismen som ligger til grunn for effekten av CT-ekstrakt eller akteosid på muskelstyrken analyseres ved å bruke passende dyremodeller i fremtiden.

Flere begrensninger ved denne undersøkelsen bør bemerkes. Vi registrerte et utvalg asiatiske voksne i alderen 40–80 år; derfor kan våre resultater ikke utvides til andre populasjoner. Videre vurderte vi ikke daglig kostinntak eller fysisk aktivitetsnivå; det er derfor uklart om disse påvirket studieresultatene. Deltakerne ble rådet til ikke å endre matvaner eller aktivitetsmønstre under intervensjonen. Til slutt ble studien begrenset av den lille utvalgsstørrelsen.

5. Konklusjoner

Avslutningsvis avslørte denne placebokontrollerte, randomiserte, dobbeltblinde studien at behandling med CT-ekstrakt i betydelig grad forhindret en nedgang i gangevnen uten noen uheldige effekter. Basert på bevisene i denne studien, vil vi fremme utviklingen av CT-ekstrakt som matvarer med funksjonelle påstander og reseptfrie medisiner i Japan.

Cistanche-ekstrakt forhindret en nedgang i gangevnen.

For mer informasjon, vennligst klikk på bildet.