Fordeler og mekanismer av polysakkarider fra kinesiske medisinske urter for anti-osteoporose terapi

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Shan shan Lei a,1, Jie Su d,1, Yang Zhang a,1, Xiao wen Huang a, Xu ping Wang a, Min Cong Huang b,*, Bo Li c,*, Dan Shou a,d,**
a * Institutt for medisin, Zhejiang Academy of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou, Zhejiang 310007, PR Kina
b * Center of Safety Evaluation, Hangzhou Medical College, Hangzhou, Zhejiang 310053, PR Kina
c * Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, PR Kina
d * Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, Zhejiang 310053, PR Kina

Abstrakt

Osteoporose er en systemisk metabolsk bensykdom med økende forekomst. Kinesiske medisinske urter har en lang historie med å behandle beinsykdommer. Polysakkarider er en viktig kategori av fytokjemikalier i kinesiske medisinske urter, og deres helsemessige fordeler har økt interessen til publikum. Tallrike studier har indikert at polysakkarider viser anti-osteoporose effekter ved å balansere benresorpsjon og bendannelse, men de detaljerte effektene og mekanismene har ikke blitt systematisk oppsummert. Vi utførte en omfattende gjennomgang av litteraturen for å konsolidere studier for perioden 2000–2021 ved å utføre elektroniske søk på databasene PubMed, CNKI, VIP og Wanfang. Totalt har polysakkarider fra 19 typer kinesiske medisinske urter i 54 studier vist beskyttende egenskaper for benhomeostase. In vivo og in vitro eksperimenter har vist at polysakkarider har egenskaper ved behandling av postmenopausal osteoporose, senil osteoporose og glukokortikoid-indusert sekundær osteoporose, spesielt postmenopausal osteoporose. Dessuten er en rekke signalveier, som Wnt/-catenin signalveien, BMP/SMAD/RUNX2 signalveien, OPG/RANKL/RANK signalveien, apoptoseveien og transkripsjonsfaktorer regulert av polysakkarider og deltar i å forbedre bein. homeostase. Denne gjennomgangen vil gi en bedre forståelse av de anti-osteoporotiske effektene av polysakkarider og de samtidige moduleringene av signalveier.

Nøkkelord:Polysakkarider, kinesiske medisinske urter, mekanismer, benhomeostase

Kinesisk medisinsk urt--Cistanche, er bra for anti-osteoporose

1. Introduksjon

Osteoporose er en systemisk metabolsk bensykdom karakterisert ved mikroarkitektonisk forringelse, lav benmasse og økt risiko for brudd. I følge resultatene av den første epidemiologiske undersøkelsen for osteoporose utført av National Health Commission of China i 2018, nådde prevalensraten for osteoporose hos kvinner over 50 år 32,1 prosent, mens den hos kvinner over 65 år var 51,6 prosent. Omtrent 10 millioner mennesker over 50 år i USA har osteoporose, og 34 millioner mennesker er i faresonen for denne sykdommen. I Storbritannia lider 50 prosent av kvinner over 50 år og 20 prosent av menn av osteoporotiske brudd [1]. Sprø brudd forårsaket av osteoporose kan føre til økt sykelighet og dødelighet, noe som resulterer i en enorm sosial belastning [2].

En ubalanse i benhomeostase er velkjent for å være forårsaket av mer osteoklastmediert benresorpsjon enn osteoblastmediert bendannelse resulterer i osteoporose. Mange faktorer fører til benhomeostase, men den grunnleggende mekanismen er en ubalanse mellom osteoblaster og osteoklaster, inkludert (i) redusert osteoblast (OB) differensiering og aktivitet, noe som resulterer i redusert benavsetning; (ii) økt osteoklast (OC) differensiering og aktivitet, noe som resulterer i overdreven benresorpsjon; og (iii) betennelse og oksidativ status [3]. I tillegg er funksjonene til OB og OC regulert av en rekke transkripsjonsfaktorer og signalveier.

I Kina har flere kinesiske medisinske urter som har funksjoner for å lette leddene og styrke bein og muskler blitt brukt til behandling av osteoporose i hundrevis av år. Polysakkarider er en av de viktigste aktive komponentene i mange kinesiske medisinske urter, for eksempel Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute, Angelica sinensis (Oliv.) Diels og Morinda Officinalis How. I mellomtiden har polysakkarider vist seg å ha flere funksjoner, som antioksidant [4], immunmodulering [5] og anti-tretthetsfunksjoner [6]. Til dags dato har en rekke studier indikert at polysakkarider viser anti-osteoporose-effekter ved å balansere benresorpsjon og bendannelse, men de detaljerte effektene og mekanismene har ikke blitt systematisk oppsummert.

I denne gjennomgangen samlet vi totalt 54 studier av polysakkarider på anti-osteoporose fra 2000 til 2021 år, og polysakkarider fra 19 typer kinesiske medisinske urter ble forsket på. Disse studiene inkluderte 25 in vivo eksperimentelle studier og 40 in vitro eksperimenter. Den eksperimentelle dyremodellen inkluderte ovariektomiserte (OVX) rotter, SAMP6-mus og glukokortikoid-indusert osteoporose (GIOP) sebrafisk. MCET3-E1-celler, BMSC-er, deksametason-indusert OB og RANK-induserte BMM-cellemodeller har blitt mye brukt in vitro-eksperimenter. Mekanismene til rå polysakkarider eller rensede polysakkarider på anti-osteoporose var fokusert på OB- eller OC-proliferasjon, differensiering, inkludert uttrykk for transkripsjonsfaktorer, inflammatoriske faktorer, signalveier som Wnt/-catenin-signalvei, BMP/SMAD/RUNX2-signalvei, OPG/RANKL/RANK signalvei, etc. Vi gjennomgikk anti-osteoporose-effektene og mekanismene til polysakkarider fra 19 typer kinesiske medisinske urter og oppsummerte disse i tabell 1.

2. Polysakkarider avledet fra kinesiske medisinske urter for anti-osteoporose

Blant de 19 urtesortene var 13/19 fra rhizomdelen, 1/19 fra blomsten, 2/19 fra en bladdel, 1/19 fra en fruktdel og 2/19 fra sopp. Alle bevis på polysakkarider fra disse kinesiske medisinske urtene for å forbedre benhomeostase og begrense bentap er rapportert i de følgende avsnittene.

2.1. Polysakkarider avledet fra jordstengler av kinesiske medisinske urter

Achyranthes bidentata Blume (AC, "Niu xi"), Morinda Officinalis How (MO, "Ba-Ji-Tian"), Curculigo orchioides Gaertn (CO, "Xian Mao"), Cynomorium solarium Rupr. (CY, "Suo yang"), Cistanche deserticola Ma (CD, "Rou Cong Rong"), og Cibotium barometz (L.) J. Sm (CB, "Gou Ji") er kinesisk medisinsk urt som "toner nyrene og styrke bein" og brukes spesielt til behandling av postmenopausal osteoporose. De viktigste aktive forbindelsene av polysakkarider er rapportert å ha eksakte fordelaktige effekter for anti-osteoporose i OVX-rottemodeller. Råpolysakkarider fra AC [7,8], MO [9–11], CO [12], CY [17] og ABPB-3 [13] (et renset polysakkarid fra AC) er rapportert å øke beinnivået mineraltetthet (BMD), forbedre biomekaniske indekser av lårben hos OVX-rotter, og regulere mikroarkitekturen til trabekulært bein etter kontinuerlig administrering i nesten 3 måneder. I mellomtiden kan ABPB-3 også øke serum osteocalcin (OCN) [13], benglutamatprotein (BGP) og urindeoksypyridinol (DPD) nivåer [15]. I et in vitro-eksperiment økte polysakkarider fra CB (CBP) og et nytt homogent heteropolysakkarid COP70–3 fra CO alkalisk fosfatase (ALP) aktivitet og økte mineraliseringshastigheten [12] [16]. Et annet renset polysakkarid, COP90-1, fra CO fremmet spredning og differensiering av primær mus OB [17]. Videre økte to nye polysakkarider av ABW50-1 og ABPB-3 fra AC betydelig beinmasse i GIOP-sebrafiskmodeller [18] [13]. Polysakkarider fra CD (CDP) forbedret bemerkelsesverdig benhistopatologisk skade og fremmet dannelsen av nytt bein i SAMP6-mus [45].

Astragali Radix (AS, "Huang qi"), Angelica sinensis (Oliv.) Diels (AN, "Dang Gui"), og Hedysarum Polyporus Hand.-Mazz. (HP, "Hong qi") er kinesiske medisinske urter som "supplerer qi og gir næring til blod". AS-polysakkarider (ASP) er rapportert å være i stand til å reversere reduksjonen i benmasse, øke serum-ALP og BGP, og regulere biomekaniske indekser av lårbenet hos OVX-mus og Dex-induserte og stress-induserte osteoporoserotter i en doseavhengig måte [20,21]. Polysakkarider fra AN (ANP) økte antall trabeculae og fremmet reparasjon av beinskader hos type 2 diabetiske rotter. In vivo-studie økte 40 mg/L ASP kalsiumknutentall og ALP-aktivitet i BMSC-er indusert av 25,5 mmol/L glukose [22]. ANP og polysakkarider fra HP (HPP) ser ut til å forbedre spredningen av OB og øke ALP-aktiviteten på en doseavhengig måte [23,24].

Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute (RP, "Huang Jing") og Dendrobium officinale Kimura et Migo (DO, "Tie pi shi hu") er kinesiske medisinske urter som "nærer Yin". In vivo-studier har vist at polysakkarider fra RP (RPP) signifikant kan øke hele BMD og forbedre den trabekulære benmikrostrukturen til OVX-rotter etter kontinuerlig administrering [25,26] og kan også forbedre symptomene i en osteoporotisk frakturmodell [27]. DO-polysakkarider (DOP) forhindret nedbrytning av trabekulær mikrostruktur og forbedret BS/TV, Tb. N, og reduksjonen i Tb.Sp alder-indusert osteoporose modell [28]. Likeledes daglig administrering av polysakkarider fra Gastrodia elata Bl. (GA, "Tian ma") og Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk. (SA, "Fang Feng") økte også BMD [29,30] og serum Ca2 plus, Mg2 plus og P2− nivåer [31] i OVX modellen.

cistanche tubolosa fordeler

2.2. Polysakkarider avledet fra bladene til kinesiske medisinske urter

Epimedium brevicornum Maxim (EB, "Yin Yang Huo") er et veldig populært blad, tradisjonelt brukt til å behandle beinsykdommer og gonadedysfunksjon i kinesisk medisin i tusenvis av år. EB kan lindre postmenopausale symptomer og hemme osteoporose og andre bentapssykdommer. En nylig in vitro-studie indikerte at EB-polysakkarid (EBP) kunne stimulere og forbedre spredning og differensiering av OB-celler indusert av deksametason [32].

Hairyvein Agrimonia Herb and Bud (AP, "Xian he cao") tilhører Rosaceae og brukes som kinesisk medisin for behandling av diabetes og arytmi. Et vannløselig polysakkarid (APP-AW) ble isolert fra AP, og tre sulfaterte derivater (S1, S2 og S3) fra APP-AW kunne hemme apoptose i en deksametason-indusert OB-modell [33].

2.3. Polysakkarider avledet fra sopp og sopp av kinesiske medisinske urter

Den kinesiske medisinen til Poria cocos (Schw.) Wolf. (PO, "Fu ling") har vært kjent for daglig diett og medisin i Kina og andre asiatiske land fra antikken. Som et klassisk antioksidantmiddel har PO nylig vist fordeler for behandling av angina pectoris, hypertensjon og benmetabolisme. PO-polysakkarid (POP) er en aktiv og primær forbindelse ekstrahert fra PO. En in vivo-studie indikerte at POP-behandling svekket RANKL-indusert OC-dannelse i RAW264.7- og BMMS-celler på en doseavhengig måte og svekket resorpsjonsaktivitet [34].

Polystictus versicolor (L.) Fr. (TV, "Yun Zhi") er en av de mest populære medisinske soppene fra Coriolus Versicolor(L. ex Fr.) Quel på grunn av dens ulike biologisk aktive komponenter. Polysakkaropeptider fra TV (TVP) har vist seg å ha immunregulerende funksjoner hos normale og type I diabetes mellitus (DM) rotter. En fersk studie viste at TVP var en effektiv behandling for osteoporose hos rotter med diabetes mellitus. Sammenlignet med modellgruppen, dempet TVP DM-indusert benforringelse, bestemt ved å øke benvolumet til den proksimale tibia, trabekulært antall og lårbensstyrke (11 prosent maksimal belastning, 22 prosent stivhet og 14 prosent modul) og redusere den femorale kortikale porøsiteten med 25 prosent [35].

2.4. Polysakkarider avledet fra andre kinesiske medisinske urter

Lycium chinense Miller (LY, "Gou qi"), som tilhører Lycium barbarum L., er vidt distribuert i det nordvestlige Kina, og fruktene er registrert for å spille en rolle i å gripe inn i postmenopausal metabolisme. Gnageremodeller av postmenopausal østrogenmangel-indusert osteoporose og deksametason-indusert osteoporose har vist at LYP kan gi effektiv behandling for osteoporose. In vivo-studier har vist at LY-polysakkarid (LYP) økte betydelig

lumbal BMD og tørrvekten av lårben hos OVX-rotter etter behandling i 12 uker, forbedret trabekulær beinstruktur og redusert lakunal absorpsjon [24]. Dessuten økte LYP også blodkalsium, ALP-innhold og BMD hos glukokortikoidinduserte osteoporoserotter [36].

Carthamus Flos (SF, "Hong Hua") fra Carthamus tinctorius L. har blitt brukt som kinesisk medisin for behandling av hjerneslag og koronar hjertesykdom. Moderne farmakologiske eksperimenter har også vist at polysakkarider isolert fra SF (SFP) har potensiell terapeutisk verdi for behandling av osteogenese-uperfekt og osteoporose. In vitro-studier viste at SFP doseavhengig kunne øke spredningen av primær OB og mineralisering, og at denne forbedringen ble ledsaget av økt ALP-aktivitet og kollagensynteseuttrykk [37].

3. Mekanisme som polysakkarider forbedrer benhomeostase ved å regulere OB og OC

3.1. Mekanisme som polysakkarider fremmer osteoblast-mediert bendannelse

OB gjennomgår fire stadier i beindannelse, inkludert osteoblastproliferasjon, ekstracellulær matrisemodning, ekstracellulær matrisemineralisering og osteoblastapoptose. Mange faktorer, som signalveier og transkripsjonsfaktorer, kan regulere disse stadiene og til slutt regulere beindannelse. Her oppsummerer vi transkripsjonsfaktorene og signalveiene som polysakkarider påvirker beindannelse i OB. Mekanismene for OB-mediert bendannelse og polysakkaridregulering av OB-funksjon som er involvert i vår forskning er vist i fig. 1 og 2.

Fig. 1. Sammendragsmekanismer for osteoporose som er involvert i vår forskning. Fremme (→), hemme (⊥). I BMSC-ene hemmer bindingen av Wnt-proteiner med membranbundne frizzle-reseptorer og LRP5/6-koreseptor Axin1-komplekset ubiquitinering og nedbrytning av -catenin og akselererer dets translokasjon til kjernen [38]. Dette kjernefysiske -cateninet binder seg til og co-aktiverer medlemmer av T-cellefaktor/lymfoidforsterkende faktorfamilien av transkripsjonsfaktorer (TCF/LEF) aktiverer nedstrøms målgener, slik som Runx2 og Osterix (Osx), og fører dermed til en forfremmelse for differensiering og spredning av OBs [32]. DKK-1 hemmer Wnt-binding til frizzled-reseptorer og LRP5/6, wnt/-catenin-signalveien blokkeres. I OB binder benmorfogenetiske proteiner (BMP) seg til BMP-reseptoren (BMPR), aktiverer SMAD1/5/8-proteiner som kommer inn i kjernen, og regulerer deretter RUNX2-genekspresjonen. Runx2 kan kombineres med kjernebindingsfaktor for å danne en heterolog dimerstruktur og deretter binde seg til DNA, og indusere ekspresjonen av bendannelsesrelaterte gener, slik som Osx, Bone glutamate protein (BGP) og ALP. PIP3 produsert av PI3K-aktivering binder seg til PH-domenet i N-enden av Akt, translokerer Akt til plasmamembranen, som katalyserer Akt ser473- og Thr308-steders fosforylering. Etter Akt-aktivering fremmer den uttrykket av nedstrøms pro-apoptotiske faktorer av bax-2, caspase 3 og hemmer den anti-apoptotiske faktoren til BCL-2. I pre-OC, IL-1, IL-6 og TNF-aktiv NF-KB, som forbedrer translokasjonen av NF-KB inn i kjernen, noe som induserer differensiering fra pre-OC til OC. I OC binder IL-6 seg til interleukin 6-reseptor (IL-6R), TNF- binder seg til TNF-reseptor (TNFR), RANKL binder seg til RANK og rekrutterer videre TNFR-relaterte faktorer (TRAFs) for å initiere nedstrøms signaleringskaskader, inkludert NF-KB-fosforylering, p38-fosforylering, JNK og ERK1/ 2. Det endelige resultatet av RANKL-RANK-signalering er aktiveringen av osteoklasttranskripsjonsfaktorer, slik som NF-KB, aktivatorprotein 1 (AP{ {55}}), proto-onkogenprotein (FOS) og aktivert nukleær faktor av aktiverte T-celler (NFATc1). NFATc1 induserte ekspresjonen av osteoklastspesifikke gener som tartratresistent sur fosfatase (TRAP) og cathepsin K (Ctsk), noe som fører til differensiering og fremmer OC-modning.

Fig. 2. Sammendrag av polysakkarider og mulige mekanismer som er involvert i behandlingen av osteoporose. ACP: polysakkarid fra Achyranthes bidentata Blume; ASP: polysakkarid fra Astragali Radix; ANP: polysakkarid fra Angelica Sinensis (Oliv.) Diels; APP: polysakkarid fra Hairyvein Agrimonia Herb and Bud; COP: polysakkarid fra Curculigo orchioides Gaertn; CYP: polysakkarid fra Cynomorium songaricum Rupr; CDP: polysakkarid fra Cistanche deserticola Ma; CBP: polysakkarid fra Cibotium barometz (L.) J. Sm; DOP: polysakkarid fra Dendrobium officinale Kimura et Migo; EBP: polysakkarid fra Epimedium brevicornum Maxim; WSS25: polysakkarid fra Gastrodia elata Bl.; HPP: polysakkarid fra Hedysarum Polyporus Hand.-Mazz.; LYP: polysakkarid fra Lycium chinense Miller; MOP: polysakkarid fra Morinda Officinalis How; POP: polysakkarid fra Poria cocos (Schw.) Wolf.; RPP: polysakkarid fra Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute; SAP: polysakkarid fra Sap oshnikovia divaricata (Turcz.) Schischk.; SFP: polysakkarid fra Carthami Flos.; TVP: polysakkarid fra Polystictus Versicolor (L.) Fr.

3.1.1. Transkripsjonsfaktorer

Osteogen differensiering av BMSC-er reguleres av forskjellige transkripsjonsfaktorer, for eksempel Runt-relatert transkripsjonsfaktor 2/kjernebindingsfaktor 1 (Runx2/Cbfa1) og osterix. Cbf 1, også kjent som polyomavirus enhancer-bindende protein 2A (PEBP2 A) eller akutt myeloid leukemi faktor 3 (AML3), er en transkripsjonsfaktor av den strukturelle genfamilien rundt. Osterix, en kritisk faktor som kontrollerer nedstrøms mål i bendannelse, er en viktig regulator av OB-differensiering og er den tidligste og mest spesifikke markøren for OB-differensiering.

MOP-mediert serumintervensjon av BMSCs i 14 dager oppregulerte ekspresjonen av Cbf 1 mRNA og fremmet osteogen differensiering [39]. En annen studie viste at ekspresjonen av Cbf 1 mRNA i rotte calvarial OB ble oppregulert etter behandling med et vannekstrakt av Morinda Officinalis og MOP-holdig serum i 72 timer, og effekten av MOP var bedre enn effekten av et vannekstrakt av Morinda Officinalis [40]. MOP administrert til OVX osteoporose-rotter i 30 dager økte ekspresjonen av tibialgenene Cbf 1 og DMP1 [10]. En ny inulinfruktan MOW90-1 isolert fra MO90 oppregulerte uttrykket av Runx2 og Osterix og fremmet spredning, differensiering og mineralisering av MC3T3-E1-celler [14].

En nylig in vitro-studie vurderte effekten av HPP på osteogen differensiering av MC3T3-E1 osteoblastiske celler og fant at HPP oppregulerte ALP-aktiviteten på en doseavhengig måte og økte ekspresjonen og transkripsjonsaktiviteten til Runx2 og Osterix, to mastergener for OB-differensiering [24]. Liao et al fant at ANP spesielt kunne oppregulere mRNA-ekspresjonen til CyclinD1, Runx2 og Osterix [22,23]. ASP økte også uttrykket av CyclinD1 og fremmet spredning [41].

3.1.2. Wnt/ -catenin signalvei

Wnt/-catenin-signalveien spiller en viktig rolle i selvfornyelse, retningsdifferensiering, preosteoblastproliferasjon, OB-dannelse og apoptose av BMSC-er. I prosessen med å fremme OB-differensiering, kontrollerer Wnt OB-differensieringsgener ved å regulere nivået av -catenin i BMSC-er. Aktivert Wnt-signalering kan fremme -catenin-aggregering, noe som resulterer i OB-differensiering og bendannelse. Uttrykket av Wnt3a og Wnt10b i BMSC-er kan aktivere Wnt/-catenin-signalveien og fremme spredning av BMSC-er [42]. DKK-1 er en hemmer av Wnt-signalveien, hemmer bendannelse og fører til osteoporose mens motvirkende DKK-1 kan øke benmassen [43].

MOP økte proliferasjonsraten av OB in vitro, økte ALP-aktivitet og nedregulerte proteinekspresjonen av DKK-1 [44]. Ytterligere in vivo-undersøkelse av de molekylære mekanismene bak anti-osteoporose-effekten av CDP indikerer at svekkelsen av beindegenerasjon er assosiert med aktivering av Wnt/-catenin-signalveien [45]. RPP-intervensjon forbedret ALP-aktiviteten til BMSC-er på en doseavhengig måte, forbedret mineraliseringsevnen til celler betydelig, økte uttrykket av ALP-, Runx2- og Osteocalcin-gener i BMSC-er betydelig, oppregulerte uttrykket av -catenin betydelig og fremmet. det høye uttrykket av TCF-bindingsseter. Mekanismen kan være relatert til å aktivere Wnt/-catenin-signalveien og fremme differensieringen av BMSC-er til OB-er [46], men RPP hadde ingen effekt på BMP-veien. Funn viste også at RPP fremmet OB-differensiering og mineralisering ved å regulere ERK/GSK-3/-catenin-signalveien [47]. Li et al. fant at BMP9 er det direkte målet for miR-152, og ASP kunne nedregulere miR- 152-uttrykk og fremme BMP9-oppregulering, og dermed aktivere PI3K/AKT- og Wnt/-catenin-pathway-signalering i BMSC-er [ 41]. ASP lindret oksidativt stress-indusert osteoporose ved å regulere FoxO3a/Wnt2/-catenin-signalveien [48]. LYP-mediert serum aktiverer ekspresjonen av Wnt-signalvei-relaterte proteiner -catenin og Wnt10b fremmer differensieringen av BMSC-er til OB, og øker mineraliserte knuter [49].

cistanche tubolosa-ekstrakt: behandle diabetiske sykdommer

3.1.3. BMP/SMAD/RUNX2 signalvei

BMP/SMAD-signalveien spiller en viktig rolle i å aktivere bendannelsesgentranskripsjon. Benmorfogenetisk protein II (BMP2), et medlem av TGF-superfamilien, er sterkt uttrykt i OB og regulerer differensiering både in vitro og in vivo [50]. BMP binder heterodimere reseptorer for å aktivere SMAD-proteiner, som transaktiverer osteoklastogene gener enten direkte eller via Runx2 [51]. Runx2 er nedstrøms målgenet til BMP2/Smad-signaltransduksjonsmekanismen og en transkripsjonsfaktor som kreves for osteoblastogenese. Runx2 kan kombineres med kjernebindingsfaktor for å danne en heterolog dimerstruktur og deretter binde seg til DNA, noe som induserer ekspresjonen av bendannelsesrelaterte gener, slik som COL-І, BGP og ALP.

Huang et al isolerte to nye polysakkarider, CBP70-1-1 og CBP70-1-2, fra rhizomer av Cibotium barometz og fant at de kunne fremme OB-spredning ved lav konsentrasjon. CBP70-1-1 ved 3,93 og 7.86 μM og CBP70–1-2 ved 1,73 og 6,92 μM økte signifikant ALP-aktivitet og mineraliserte knuter i MC3T3-E1-celler. Dessuten økte CBP70-1-2 ekspresjonen og transkripsjonsaktiviteten til BMP2, og den økte ekspresjonen av BMP2 stimulerte deretter nedstrømsgenet Smad1. Fosforyleringen av Smad1 økes, noe som ytterligere stimulerer det osteogene markørgenet Runx2 for å fremme beindannelse [50].

En annen studie viste at CEP kunne forbedre beininformasjon ved å oppregulere proteinekspresjonen til BMP2/Smad1 og Smad5/Runx2 [52]. Chen et al fant at Gastrodia elata Bl. polysakkarid WSS25 kunne hemme uttrykket av BMP2/Smad1-veier og hemme osteoklastisk differensiering [29]. RPP fremmet beindannelse hos OVX-rotter ved å øke nivåene av ALP, OPG og BGP og proteinekspresjonen av BMP2 [26]. APP forbedret ALP-aktivitet, fremmet spredning og differensiering av OB, og økte OB-differensieringsmarkørproteiner BMP2, Runx2, Osterix og Osteocalcin. Den molekylære mekanismen var relatert til det forbedrede miR-70-uttrykket [53] og regulering av Wnt/-catenin-signalveien [54].

3.1.4. Antiapoptosemedierte veier

Apoptose, en form for programmert celledød, spiller en sentral rolle i vevshomeostase, og deregulering av apoptose har vært implisert i en rekke patologiske tilstander [55]. Proteiner fra Bcl-2-familien har enten pro- eller antiapoptotiske aktiviteter og regulerer den mitokondrielle apoptoseveien ved å kontrollere mitokondriell ytre membranpermeabilisering (MOMP). MOMP er den sentrale hendelsen i den iboende apoptotiske veien. Bax, som deltar i dannelsen av MOMPer, ​​fører til frigjøring av innholdet i mitokondriell intermembranrom inn i cytoplasmaet. Det frigjorte cytokrom c binder seg til et cytosolisk protein som inneholder et caspase-rekrutteringdomene (CARD) for å danne apoptosomet og deretter rekruttere flere procaspase-9-molekyler, og til slutt aktivere nedstrøms bøddel-caspaser som caspase-3. Anti-apoptotiske proteiner av Bcl-2 blokkerer celledød ved å forhindre aktivering og homo-oligomerisering av Bax [56]. Dessuten er Bax-protein regulert av fosforylering på en Akt-avhengig måte, og denne fosforyleringshendelsen hemmer effekten av Bax på mitokondrier ved å opprettholde det i cytoplasmaet [57].

Glukokortikoider er mye brukt til å behandle inflammatoriske sykdommer og resulterer i omtrent 30 prosent OB-celleapoptose hos pasienter med osteoporose forårsaket av overdreven bruk av glukokortikoider. Et vannløselig polysakkarid (APP-AW) ble isolert fra Agrimonia pilosa, og tre sulfaterte derivater (S1, S2 og S3) fra APP-AW hemmet apoptose i en deksametason-indusert OB-modell [33], reverserte økningen i Bax , cytokrom og caspase-3 og redusert Bcl-2- og c-Myc-proteinekspresjon i MC3T3-E1-celler. En in vitro-studie viste at MOP hemmet OB-apoptose indusert av all-trans retinsyre [58]. SFP ser ut til å beskytte OB-celler fra deksametasonindusert apoptose, muligens på grunn av dens effekt på å reversere aktiveringen av caspase-3 og spaltning av PARP [37]. EBP har oppregulert uttrykket av Bcl-xl og Bcl-2 og redusert Bax- og caspase-3-uttrykk via PI3K/Akt/mTOR-signalveien i deksametasonindusert OB [32].

3.1.5. Oksidativt stress-medierte veier

Forbedring av den oksidative stressresponsen under aldring kan være en viktig faktor som forårsaker osteoporose. Oksidativt stress er en patologisk tilstand som innebærer overproduksjon av reaktive oksygenarter (ROS) under forhold når deres eliminering er redusert. Som en indikator og regulator for oksidativ skade, har den kjernefaktor erytroid 2- relaterte faktor 2 (Nrf2)/Heme Oxygenase 1 (HO-1) banen, som beskytter mot oksidativ skade og celledød, vært hovedfokus for forskning i mange år. En in vivo-studie viste at DOP kunne redde den H2O2--induserte bryteren av BMSC-differensieringsskjebne og øke uttrykket av Nrf2, HO-1 og Nqo1 [28].

3.1.6. Fremmer beinspesifikk matrise og benmineralisering

Bensialoprotein (BSP), osteopontin og osteocalcin er fenotypiske markører for moden OB og viktige markører for matrisemineralisering. Osteopontin skilles ut av OB og deltar i mineraliseringen av benmatrisen, som kan kombineres med hydroksyapatitt gjennom en region rik på asparaginsyre og deltar i mineraliseringen av benmatrisen. BSP, et viktig ekstracellulært ikke-kollagen matriksprotein i benvev lokalisert til den mineraliserte matriksen, kan fremme kjernedannelsen av hydroksyapatittmineralisering in vitro og øke kalsiuminkorporering og knutedannelse. Osteokalsin, produsert og utskilt nesten utelukkende av OB, binder seg til Ca2 pluss og er ansvarlig for mineraliseringen av beinmatrisen [59].

MOP (50 ug⋅mL-1) fremmet MC3T3-E1-celleproliferasjon, fremmet sekresjonen av kollagen type 1 (COL-І) og Osteocalcin, og forbedret ALP-aktivitet [60]. RPP forbedret de biomekaniske egenskapene og BMD til osteoporosefraktur hos rotter ved å redusere innholdet av ben ALP, TRAPa og TNF- i osteoporose hos rotter [25] og øke nivåene av ALP, OPG og BGP og proteinekspresjonen av BMP2 [25] 26]. Et renset polysakkarid ABW70-1, isolert fra radix achyranthis bidentatae, fremmet spredningen av MC3T3-E1-celler, økte ALP-aktivitet, dannelse av mineralknuter og genuttrykk av Osterix, Osteocalcin og BSP, og fremmet osteogen differensiering [8].

Cistanche tubulosa fordeler bein

3.2. Mekanisme som polysakkarider hemmer osteoklastmediert benresorpsjon

Benresorpsjon er resultatet av interaksjonen mellom aktivert OC og benmatrisen. Rollen til OC i benresorpsjon inkluderer hovedsakelig fire stadier: osteoklastadhesjon og polarisering, benresorpsjonsmikromiljøforsuring, benmatrisenedbrytning og endocytosetransport. I prosessen med osteoklastadhesjon og polarisering, rekrutteres osteoklastforløpere til overflaten av bein under påvirkning av -integrin og differensierer til OC stimulert av M-CSF, RANKL og cytokiner. I denne prosessen kan transkripsjonsfaktorer og cytokiner som IL-1 og IL-6 også fremme differensiering. Deretter genererer OC et surt mikromiljø mellom cellen og overflaten av beinet [61] og modne OC skiller ut en rekke enzymer, inkludert proteinkinase K, matrisemetalloproteinaser (MMP) og tartratresistent sur fosfatase [62] for å brytes ned beinmatrisen. Mekanismene for osteoklastmediert benresorpsjon og polysakkaridregulering av OC-funksjon som er involvert i vår forskning er vist i fig. 1 og 2.

3.2.1. Transkripsjonsfaktorer

Differensieringen av OC reguleres av ulike transkripsjonsfaktorer. Under osteoklastogenese er NFATc1, som tilhører NFAT-transkripsjonssuperfamilien, generelt akseptert for å være en essensiell transkripsjonsfaktor som regulerer RANKL-indusert osteoklastogen genuttrykk [63]. NFATc1 er en oppstrøms nukleær transkripsjonsfaktor som spiller en nøkkelrolle i å regulere uttrykket av mange osteoklastspesifikke gener [64], som tartratresistent sur fosfatase (TRAP), 3- integrin, cathepsin K (Ctsk), og MMP-9, som er involvert i reguleringen av osteoklastdifferensiering, fusjon og aktivering. I mellomtiden bryter Ctsk og MMP-9 ned den organiske benmatrisen og bidrar til beinresorptiv aktivitet [65].

En in vivo-studie viste at WSS25 (GAP) kunne hemme osteoklastisk differensiering på et tidlig stadium og hemme ekspresjonen av de osteoklastformasjonsspesifikke genene TRAP, NFATc1, MMP-9 og CtsK i RANKL-induserte RAW264.7-celler på en doseavhengig måte [29]. Ytterligere forskning fant at den molekylære mekanismen til WSS25 i osteoklastdannelse var gjennom hemming av uttrykket av BMP2/Smad1-banen [29]. RPP nedregulerte osteoklastisk aktivitet på en doseavhengig måte, inkludert redusert ekspresjon av TRAP, MMP-9, CtsK og NFATc1 i RANKL-induserte RAW264.7-celler [66]. I tillegg nedregulerte RPP miR-1224-uttrykk og nøkkelmålmolekylet Limd1 i Hippo-signalveien i benmargsavledede makrofager (BMM) [67]. I tillegg viste en in vitro-undersøkelse at CDP hemmet RANKL-indusert osteoklastdifferensiering fra BMMer og undertrykte osteoklastfusjon ved å hemme hydroksyapatittresorpsjonsaktivitet og nedregulere osteoklastmarkør-mRNA-nivåer av NFATC1, MMP9, Ctsk og TRAP [19]. En annen studie rapporterte at RPP også nedregulerte uttrykket av spesifikke gener, inkludert TRAP, MMP-9, CtsK og NFATc1, under OC-dannelse [66].

3.3.2. OPG/RANKL/RANK signalvei

OPG/RANKL/RANK-aksesystemet er en nøkkelfaktor for å regulere osteoklastdifferensiering og benresorpsjon [68]. Rang, også kjent som TNFR-superfamiliemedlem 11a, spiller en avgjørende rolle i osteoklastogenese. RANKL binder seg til rang og rekrutterer videre TNFR-relaterte faktorer for å starte nedstrøms signalkaskader, inkludert p38, JNK og ERK. Det endelige resultatet av RANKL-RANK-signalering er aktivering av osteoklasttranskripsjonsfaktorer som NF-KB, aktivatorprotein 1 (AP- 1), syklisk adenosinmonofosfatresponselementbindende protein (CREB) og aktivert t-nukleær faktor-1 (NFATc1), som alle induserer ekspresjonen av osteoklastmarkører, som TRAP, 3-integrin og CtsK [69]. OPG er medlem av TNF-reseptor-superfamilien og er også kjent som osteoklastogenesehemmende faktor (OCIF), som kan konkurrerende motvirke RANKL, og dermed hemme differensieringen av OC [70].

ACP doseavhengig økte bendannelsesmarkører for serum OC og BAP og reduserte benresorpsjonsmarkører for serum TPACP5b, NTX og CTX hos OVX-rotter, og mekanismen kan være relatert til økningen av OPG- og RANK-proteinekspresjon i benmargsvev og reduksjonen av RANKL-ekspresjon, noe som resulterer i hemming av benresorpsjon [7]. Dessuten hemmet ACP RANKL-indusert fosforylering av MAPK-veien [71]. CYP [15] økte serumnivået av OPG og reduserte RANKL og forholdet mellom RANKL/OPG hos OVX osteoporosemodellrotter. ASP økte serumnivået av OPG, reduserte RANKL og forholdet mellom RANKL/OPG, og reduserte nivåene av TNF- og IL-2 signifikant, noe som resulterte i hemming av osteoklastdifferensieringsaktivitet [20,21].

3.3.3. ERK/JNK signalvei

ERK/JNK-signalveien er involvert i celleproliferasjon og -differensiering, og fosforyleringsaktivert ERK1/2 translokerer fra cytoplasma til kjernen, som medierer transkripsjonsaktivering av AP-1, c-Fos og c-Jun og fremmer spredning og differensiering av OC. Nedregulering av p38, ERK og JNK hemmet uttrykket av NFAcT1 og c-Fos i RANKL-indusert osteoklastogenese. Behandling med ERK- eller JNK-hemmere reduserte antallet OC- og IL--6-produksjon signifikant [72]. Potensielle mekanismer for POP i osteoklastogenese ble matchet med JNK- og ERK-signalveier (undertrykt ERK1/2-fosforylering, STAT3 og JNK1/2-ekspresjon) [34]. For å bekrefte effektiv behandling for osteoporose, er ytterligere in vivo-forskning nødvendig.

3.3.4. Regulerte inflammatoriske faktorer

Mange inflammatoriske faktorer fremmer OC-differensiering ved å mediere RANKL-uttrykk [73]. TNF- er en potent induser av benresorpsjon og spiller en viktig rolle i benmetabolisme, som direkte kan indusere dannelsen av OC fra forløpere OC i nærvær av M-CSF eller fravær av RANKL ved å aktivere NF-KB-signalering [74] og induserer RANK-ekspresjon i OC-forløpere [75]. Det pro-inflammatoriske cytokinet IL-1 er en kraftig stimulator av OC-differensiering og benresorpsjon ved å indusere RANKL-ekspresjon [76]. IL-6 induserer osteoklastogenese og OC-aktivering via induksjon av RANKL-ekspresjon i OB- og stromaceller [77].

Zhu et al. fant at MOP reduserte serum IL-6 og TNF-ekspresjonsnivåer [10]. Ren et al. indikerte at LYP-administrasjon i 90 dager betydelig reduserte IL-6-innholdet i serum [78]. ASP har en beskyttende effekt på bentap hos OVX-mus ved å redusere konsentrasjonene av TNF- betydelig og hemme osteoklastogenese [20]. Etter behandling med ASP ble de økte nivåene av TNF- og IL-2 signifikant redusert i en deksametasonindusert osteoporoserottemodell, og den antiinflammatoriske effekten var relatert til reguleringen av tarmfloraen [21]. SA-polysakkarid (SAP)-administrasjon i 70 dager reduserte serumnivåene av IL-6 og TNF- [30,31] signifikant. Andre rapporterte at RPP kunne hemme benresorpsjon ved å redusere innholdet av TRAPa og serum IL-1, IL-6 og TNF- hos osteoporotiske rotter [25,27].

Cistanche tubulosa mot osteoporose

4. Konklusjoner

Avslutningsvis har in vivo og in vitro eksperimenter vist at polysakkarider har egenskaper for behandling av postmenopausal osteoporose, senil osteoporose og glukokortikoid-indusert sekundær osteoporose, spesielt postmenopausal osteoporose, ved å fremme OB-differensiering og aktivitet og redusere OC-differensiering. Mekanismene som polysakkarider forbedrer benhomeostase inkluderer hovedsakelig Wnt/-catenin-signalveien, BMP/SMAD/RUNX2-signalveien, OPG/RANKL/RANK-signalveien, ERK/JNK-signalveien, apoptoseveien og transkripsjonsfaktorer. Denne gjennomgangen vil gi en bedre forståelse av de anti-osteoporotiske effektene av polysakkarider og modulering av signalveier, noe som er nyttig for å gi et teoretisk grunnlag for polysakkarider for klinisk anvendelse.

5. Fremtidsutsikter

Flere studier hadde utvetydig vist de gunstige effektene av polysakkarider på osteoporose in vitro og in vivo eksperimenter. For tiden, selv om det ikke er rapportert noen kliniske undersøkelser om behandling av osteoporose med polysakkarider fra kinesiske medisinske urter, har mange kliniske anvendelser av polysakkarider blitt utforsket og evaluert i behandlingen av andre sykdommer, slik som tumor [79], Type 2 Diabetes [80]. Blant dem har Poria cocos polysakkarid, Astragali Radix polysakkarid og Lycium chinense Miller polysakkarid blitt godkjent av CFDA som råvarer. De kinesiske medisinske urtene oppsummert i denne artikkelen har en lang historie innen klinisk behandling av beinsykdommer, in vitro og in vivo eksperimenter viser også at polysakkaridene ekstrahert fra disse urtene har en effekt på osteoporosepasienter. Derfor vurderer vi at ytterligere klinisk forskning for å bekrefte deres anti-osteoporose effekt vil bidra til å fremme utviklingen av kinesiske medisin urter polysakkarider til funksjonell mat eller narkotika.

Men i prosessen med utviklingen av polysakkarider fra kinesiske medisinske urter, er det flere punkter som må vurderes og studeres videre. For det første har polysakkarider egenskapene til en stor molekylvekt og kompleks struktur, ytterligere studier for å utforske forholdet mellom de biologiske aktivitetene til polysakkarider og kjemiske strukturer er nødvendig.

I tillegg bør mer oppmerksomhet rettes mot effekten av polysakkarider på mage-tarmkanalens tarmflora. Polysakkarider er representert ved deres lave biotilgjengelighet, som avhenger av nedbrytning som skjer på nivået av first-pass metabolisme og absorpsjon fra mage-tarmkanalen [81]. Tallrike studier har funnet at mage-tarmkanalen er involvert i forekomst og utvikling av osteoporose [82–84]. Hvorvidt og hvordan polysakkarider deltar i benmetabolismen ved å regulere tarmfloraen er fortsatt uklart og kan presentere en ny polysakkaridstrategi for behandling av osteoporose.

Anerkjennelser

Forskningsarbeidet ble økonomisk støttet av National Science Foundation of China (nr. 82003977, 81803760, 82004022), Zhejiang Province Excellent Young Talents Fund Project of Traditional Chinese Medicine (nr. 2020ZQ011), og Major Projects of Traditional Chinese Medicine Zhejiang-provinsen (2018ZY003), grunnleggende offentlig velferdsforskningsprogram i Zhejiang-provinsen (LGF20H060006), medisinsk og helsevitenskapelig og teknologisk program i Zhejiang-provinsen (2020KY507).

Kinesisk medisinsk urt--Cistanche, er bra for anti-osteoporose

Fra: 'Fordeler og mekanismer av polysakkarider fra kinesiske medisinske urter for anti-osteoporose terapi' avShan Shan Lei a, et al.

---International Journal of Biological Macromolecules 193 (2021) 1996–2005