Effekter på kortikospinalkanalens homologi av Faremus Personlig nevromodulering som lindrer tretthet ved multippel sklerose: en bevis-of-konsept-studie del 1

Abstrakt: Mål: Fatigue i multippel sklerose (MS) er et hyppig og ugyldig symptom, som kan lindres ved ikke-invasiv nevromodulering, som kun gir ubetydelige bivirkninger. En 5-dagers transkraniell likestrømsstimulering, 15 minutter per dag, anodisk rettet mot den somatosensoriske representasjonen av hele kroppen mot en større occipital katode var effektiv mot MS-tretthet (tretthetslindring ved multippel sklerose, Faremus-behandling). Den nåværende proof-of-concept-studien testet arbeidshypotesen om at Faremus S1-nevromodulasjon modifiserer homologien til rekruttering av dominant og ikke-dominant kortikospinal (CST) krets. Metoder: CST-homologi ble vurdert via Fréchet-avstanden mellom morfologiene til motorpotensialer (MEPs) fremkalt av transkraniell magnetisk stimulering i de homologe venstre- og høyremusklene til 10 slitne MS-pasienter før og etter Faremus. Resultater: I fravær av noen endring i MEP-trekk enten som forskjeller mellom de to kroppssidene eller som en effekt av behandlingen, endret Faremus i fysiologisk retning CSTs homologi. Faremus-effekter på homologi var mer tydelige enn rekrutteringsendringer innen den dominerende og ikke-dominante siden. Konklusjoner: De Faremus-relaterte CST-endringene utvider relevansen av balansen mellom hemisfæriske homologer til homologien mellom kroppssidene. Med dette arbeidet bidrar vi til utviklingen av nye nettverkssensitive tiltak som kan gi ny innsikt i mekanismene for nevronal funksjonsmønster som ligger til grunn for relevante symptomer.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Fatigue Causes

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Nøkkelord: transkraniell likestrømstimulering (tDCS); transkraniell elektrisk stimulering (tES); transkraniell magnetisk stimulering (TMS); kortikospinalkanalen; multippel sklerose (MS); presisjonsmedisin

1. Introduksjon

1.1. MS Fatigue

Multippel sklerose (MS) er en kronisk nevrodegenerativ sykdom, hovedsakelig drevet av inflammatoriske prosesser, som resulterer i demyeliniserende lesjoner som kan påvises i den hvite og grå substansen i hele sentralnervesystemet [1]. Utbruddet av sykdommen varierer vanligvis fra 20 til 40 år og, i sin vanligste kliniske manifestasjon kjent som relapsing-remitting MS (RRMS), oppstår med akutte reversible nevrologiske underskudd som varer i flere dager eller uker, mens det er et mindretall av pasientene. , er det en gradvis progresjon av sykdommen kjent som primær progressiv MS (PPMS). Uansett klinisk manifestasjon og stadium av sykdommen, representerer kronisk tretthet et av de mest plagsomme symptomene som svekker dagliglivet til opptil 80 % av pasientene [2]. Definert som "nedgangen i fysisk og/eller mental ytelse som er et resultat av endringer i sentrale, psykologiske og/eller perifere faktorer" [3,4], utgjør tretthet en utfordring både for dens diagnostiske vurdering og for behandlingen, som fortsatt er begrenset til medikamenter, med lite bevis på effektivitet samtidig som det viser ubehagelige bivirkninger [5].

1.2. Hvorfor bruke eksitatorisk nevromodulasjon over S1 i behandling av MS Fatigue

Tatt i betraktning de funksjonelle nevrale egenskapene til MS-tretthet [6], er det konsensus i litteraturen om en utbredt endring av nevronal elektrisk aktivitet på nivået av det sensorimotoriske nettverket [7]. Spesielt viser MS-tretthetspasienter utarmet eksitabilitet av primære somatosensoriske og post-sentrale nettverk [8–11] i motsetning til hyperaktivering og overdreven eksitabilitet observert i frontale områder [12] og primære motoriske cortex (M1) både i hvile og under motorisk utførelse [13–15]. Derfor fremstår kronisk tretthet, sammen med en mengde sykdommer og symptomer som stammer fra en endret nevronal elektrisk aktivitet, som et passende mål for terapeutiske intervensjoner ved bruk av elektrosøytiske midler [16,17], en ny voksende klasse av enheter som behandler plager gjennom forsyningen av elektriske strømmer også via invasive eller ikke-invasive nevromodulasjoner. Blant de ikke-invasive er transkraniell likestrømsstimulering (tDCS) i stand til å modulere membraneksitabiliteten til nevroner som tilhører brede kortikale nettverk ved å levere svake elektriske strømmer gjennom elektroder plassert i hodebunnen, og til slutt indusere en endring i kortikal eksitabilitet når de leveres. i tilstrekkelig tid [18–21]. tDCS har blitt mye brukt for å behandle MS-tretthet [22,23], og beviser at det er hensiktsmessig i å håndtere funksjonelle endringer som ligger til grunn for dette symptomet angående andre nevrofysiologiske teknikker med mer fokale virkningsmekanismer, for eksempel repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS), som har vært vist seg å være begrenset anvendelig i denne tilstanden [24].

I tråd med den nevnte litteraturen om hjernens elektriske aktivitetstrekk ved MS-tretthet som resulterer i en svekket parietal-frontal funksjonell tilkobling, tilpasset vi et tDCS-skjema som allerede hadde oppnådd en forbedring av motstanden mot tretthet hos friske mennesker [25] ved å implementere en elektrosøytisk intervensjon mot fatigue i MS kalt Faremus (fatigue lindring ved multippel sklerose) [23,26–28].

Faremus er en personlig 5-dag anodal tDCS (1,5 mA, 15 minutter per dag) som retter seg mot hele kroppens primære somatosensoriske område (S1) via en dokumentert prosedyre for å forme den anodale elektroden (35 cm2) basert på MR- avledet individuell kortikal folding av den sentrale sulcus for å forlate den primære motoriske cortex (M1) og pre-sentrale områder ustimulert [29–31]. Katoden over bilaterale oksipitale steder er en dobbeltarealelektrode (7 × 10 cm²) for å unngå hemmende effekter på visuelle cortex.

Fatigue i MS har vært målrettet av en rekke intervensjonsprotokoller som bruker tDCS, med forskjellige stimuleringsparametre og kortikale mål [32,33]. Blant disse representerer den dorsolaterale prefrontale cortex, M1 og S1 de mest undersøkte. Forskjeller på grunn av heterogenitet i antall økter, gjeldende intensitet og varighet, prøvestørrelse og resultatmål tillater imidlertid ikke å disambiguere hvilke tDCS-parametere som er å foretrekke. Likevel, resultatene av en fersk kvantitativ og meta-analyse gjennomgang av Gianni et al. [23] med fokus på klasse 1 RCT-er som involverer tDCS-intervensjoner mot symptomer hovedsakelig relatert til nevronale elektriske ubalanser, avslørte at Faremus bilateral S1 anodalstimulering konsekvent viste klinisk effekt for spesifikt å lindre tretthet [23,26–28].

1.3. Balanse mellom hemilaterale homologer er avgjørende for funksjonsevne

Sunn hjernefunksjon er avhengig av balansen mellom hemisfæriske homologe områder, muliggjort av den sentrale cerebrale mekanismen for inter-hemisfærisk inhibering, et allestedsnærværende trekk ved hjernefunksjon implementert av kryssede fasiliteringsprojeksjoner som påvirker surround/laterale hemmingsnettverk rettet mot å støtte kontrastforsterkende og integrerende funksjoner gjennom balansering av aktiviteten til de to halvkulene [34]. Samspillet mellom aktiviteten til homologe hemisfæriske områder kan dermed sees på som en allestedsnærværende strukturell-funksjonell mekanisme som støtter de plastiske tilpasnings- og læringsprosessene til hjernen [35,36] og går inn i reguleringen av hemmings- og eksitasjonsmekanismer som støtter funksjonaliteten til hjernen. kroppssegmentet de kontrollerer.

Som tidligere observert viser MS-tretthetspasienter en elektrofysiologisk profil som er forenlig med lokale endringer av fysiologiske eksitatoriske-hemmende mekanismer [7,13-15], sekundære eller som gir opphav til selve utmattelsen, som også reflekterer i ubalansene i det interhemisfæriske funksjonelle forholdet mellom sensorimotoriske regioner både i hvile [37] og under bevegelsesutførelse [38–40]. Disse bevisene parer økte utmattelsessymptomer med et endret dynamisk samspill mellom homologe kortikale områder, i fravær av strukturelle parenkymale endringer, støtter ytterligere den primært funksjonelle endringen av det sensorimotoriske systemet ved MS-tretthet. Spesielt er de somatosensoriske områdene involvert i opprinnelsen og behandlingen av tretthet ved bruk av Faremus en del av opprinnelsen til CST-ene. Omtrent 60 % av fibrene som utgjør CST kommer fra den pre-sentrale gyrus [41] og omtrent 30 % fra de primære somatosensoriske områdene [42] og parietal operculum [43]. Dessuten hadde en tidligere studie av virkningsmekanismene til Faremus-behandling [11] vist at reduksjonen i tretthetsnivåer var assosiert med en rebalansering av funksjonell tilkobling innenfor nøkkelnodene til det sensorimotoriske nettverket (bilaterale S1 og M1), noe som resulterte i en hovedforsterkning av samspillet mellom de to homologe M1-områdene.

På disse grunnlagene er det tenkelig å forvente at effekten av Faremus S1 nevromodulasjon, rettet mot å normalisere aktiveringsmønstrene i det primære sensorimotoriske systemet, kan detekteres langs hele sentrale-perifere CST-veier som uttrykt av TSM-induserte MEP-funksjoner [ 44,45].

1.4. Kortikospinaltrakter og MEP-morfologi

Single-puls supra-terskel TMS over M1 er mye brukt for å vurdere funksjonaliteten til CST som et resultat av pulsutbredelse langs ryggmargen detektert på kontralateralt muskelnivå med overflateelektroder som motor-evoked potential (MEP) [46] .

Innenfor vårt mål om å vurdere inter-side (dominant vs. ikke-dominant) homologi, utledet vi målet som likheten av kretsrekruttering mønstre som vi gjorde for somatosensorisk fremkalte potensialer (SEPs) [47] og felt (SEFs) [48, 49] via morfologiene til det fremkalte svaret, MEP-er i denne undersøkelsen. Analogt, og i samsvar med nyere storskala vurderinger av MEP-morfologi [50], her, hadde vi som mål å kvantifisere hvordan Faremus-behandling modifiserer balansen i CST-rekruttering mellom dominante og ikke-dominante kroppssider, vurdert av morfologisk likhet til venstre. - og parlamentsmedlemmer for høyre muskel. For dette formål brukte vi målet for likhet mellom to kurver, Fréchet-avstanden [51,52], som vi allerede gjorde hos friske frivillige [53].

1.5. Studiemål

Gjennom den nåværende proof-of-concept-studien stiller vi arbeidshypotesen om at Faremus vil modifisere i fysiologisk retning homologien mellom de to CST-ene. Vi vil også evaluere forholdet mellom inter-side MEP morfologi likhet med intra-siden for både dominerende og ikke-dominante CSTs. For enkelhets skyld vil vi referere til den dominerende CST, dvs. fra venstre hjernehalvdel til høyre hånd, som DxDx og, analogt, SnSn og DxSn for henholdsvis intra-side ikke-dominante og inter-side CST.

Ved endringer mellom pre- og post-Faremus vil vi teste om det er en sammenheng mellom endringene indusert av Faremus-behandling og lindring av utmattelsessymptomer.

2. Metoder

Alle metoder ble utført av Helsinki-erklæringen. Etikkkomiteen Lazio1—San Camillo Forlanini godkjente de eksperimentelle protokollene (023/CE Lazio1, 11. januar 2016). Alle pasienter signerte skjemaet for informert samtykke før de ble registrert.

2.1. Studere design

Den nåværende proof-of-concept-studien fokuserer på virkningsmekanismene til Faremus, mens dens effekt testet via to uavhengige dobbeltblinde, sham-kontrollerte, crossover randomiserte kontrollerte studier (RCTs) allerede er publisert [26,27]. RCT-utfallet var utmattelsesnivåreduksjonen målt ved den modifiserte utmattelsespåvirkningsskalaen (IFIS), et validert spørreskjema med 21 elementer som vurderer kronisk utmattelse sammen med de fysiske, kognitive og psykososiale dimensjonene [54].

Denne studien, i tillegg til de viktigste RCT-ene om effekten av Faremus for å lindre MS-tretthet, vurderer effekten av Faremus på CST-homologien (figur 1). Vi estimerte likheten mellom venstre og høyre MEP-morfologier før og etter Faremus.

TMS-protokollen ble utført i baseline (T{{0}}; pre-Faremus, dagen for den første tDCS-applikasjonen og før stimuleringen) og post-Faremus (T1; hos 8 pasienter ble TMS utført på den femte dagen, ventet 4 timer etter siste tDCS-stimulering, og hos 2 pasienter ble den utført påfølgende mandag, dvs. 7 dager etter T0). Hver pasient gjennomgikk innsamlingen av de TMS-induserte MEP-ene fra de to kroppssidene (se figur 1 og 2).

Pasienter ble rekruttert hvis de ble diagnostisert med residiverende-remitterende MS i henhold til Mc-Donalds kriterier [55] og overholdt kvalifikasjonskriteriene som følger.

Inkluderingskriteriene var som følger:

• Fravær av klinisk eller radiologisk bevis på sykdomsaktivitet (NEDA) i minst 3 måneder før studien;

• Lav grad av funksjonshemming som estimert av Expanded Disability Status Scale (EDSS, Kurtzke 1983) < 2,5;

• Fatigue beregnet av mFIS > 30.

• Ekskluderingskriterier var som følger:

• Nåværende eller tidligere (innen mindre enn 12 uker før påmelding) eksponering for psykotrope legemidler (antidepressiva, anxiolytika, antipsykotika, antikonvulsiva og myoravslappende legemidler);

• Sameksistens av andre tilstand(er) potensielt assosiert med tretthet (dvs. anemi og graviditet);

• Nåværende eller tidligere (innen mindre enn 4 uker før påmelding) eksponering for anti-tretthetsprodukter;

• Historie med epilepsi

Nevrologen samlet den kliniske historien som inkluderte sykdomsvarigheten og årlig tilbakefallsrate, EDSS og Beck Depression Inventory (BDI).

Faremus Treatment (5-Day Anodal tDCS with Personalized S1 Electrode)

Som beskrevet i [26,27], ble en individualisert elektrode (regional personlig elektrode, RePE) formet fra hjernens anatomiske MR til hver pasient for å passe til den sentrale sulcus og målrette mot hele kroppens somatosensoriske representasjonsområder (Figur 1). I 5 påfølgende dager ble en RePE-anode riktig plassert via neuronavigasjon [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Bologna, Italia)] over den sentrale sulcus (5 mm anteriort, 15) mm posteriort), og tDCS ble påført i 15 minutter per dag, og leverte 1,5 mA strøm over RePE-anoden (35 cm2) og en rektangulær occipital katode sentrert på Oz av det elektroencefalografiske internasjonale systemet, med langsiden i lengderetningen ( 10 × 7 cm2).

2.2. MEP innsamling og analyse

Stimulering og opptaksoppsett

Den undersøkte personen lå på en komfortabel lenestol i et stille rom. De muskulære signalene (elektromyogram, EMG) fra motstanderens pollicis (OP) på høyre og venstre hånd ble følt av to overflateelektroder (2,5 cm fra hverandre) i en mage-senemontasje. Vi utførte enkeltpuls-TMS gjennom en standard fokalspole koblet til en SuperRapid-modul (The Magstim Company Ltd., Whitland, Storbritannia). For hvert emne søkte vi etter spoleposisjonen som fremkalte optimal MEP fra den kontralaterale OP, og vi vurderte motor hvileterskel (RMT) – definert i henhold til internasjonale standarder som intensiteten som fremkaller MEP-er i 50 mikroV amplitudeskalaen i omtrent 50 % av 16 påfølgende forsøk [56]. TMS ble brukt med en intensitet justert til 120 % av RMT. TMS-stimuli ble fremkalt med et interpulsintervall som endret seg tilfeldig mellom 4 s og 6 s og samlet omtrent 20 repetisjoner for hver side [57,58]. De tilgjengelige MEP-ene resulterte i et gjennomsnitt på 18 per side.

2.3. MEP Morfologi likhet

Vi brukte Fréchet avstandsestimat implementert i Matlab [59]. Fréchet-avstanden estimerer minimum ledningslengde som er tilstrekkelig til å forbinde to punkter som beveger seg fremover langs to distinkte kurver, med tanke på at bevegelseshastigheten for begge punktene ikke nødvendigvis er ensartet.

For å estimere den individuelle likheten mellom de to CST-halvlegemene, evaluerte vi Fréchet-avstandene mellom hver av de 18 høyre og 18 venstre OP MEP-ene, og oppnådde 324 DxSn MEP Fréchet-avstander. Tilsvarende besto de intra-sidede estimatene av (n k ) med n=18 og k=2, noe som resulterte i 153 Fréchet-avstander (for hver DxDx og SnSn)

2.4. Statistisk analyse

Gitt det store antallet verdier, stolte vi ikke på Shapiro–Wilk-testen for normalitet. Ved å undersøke fordelingen fant vi et stort antall uteliggere, og av denne grunn transformerte vi de opprinnelige Fréchet-avstandsverdiene ved å bruke den naturlige logaritmiske funksjonen. Forbedringen av gaussisk tilpasning var ikke tilfredsstillende; derfor ble analyser utført av ikke-parametriske Wilcoxon-matchede parede signerte-rang-tester.

Vi rapporterte et resultat for betydningen av effekten ved p < 0.050.

For å være i samsvar med gjeldende litteratur, evaluerte vi også latensen og amplituden til MEP-medlemmer på de to sidene av kroppen og den interlaterale forskjellen, med fokus spesielt på variansen av intra- og interlateral amplitude, og testet hypotesen om at Faremus vil modifisere homologien mellom de to CST-ene ved å modulere MEP-likhet i en fysiologisk retning.

Statistisk analyse ble utført ved bruk av SPSS 27.

2.5. Datatilgjengelighet

MEP-er, Fréchet-algoritmer, personlige og kliniske anonymiserte data vil være tilgjengelig på forespørsel.

3. Resultater

Ti personer med MS som lider av tretthet deltok i denne studien. Tretthetsnivåene reduserte etter bekymring før Faremus (tabell 1, to-halet t-test for parede prøver, t(9)=2.556, p=0.031) med en gjennomsnittlig forbedring på 27 % , som uttrykt ved mFIS prosentvis endring, dvs. forskjellen mellom mFIS-skårene før og etter Faremus delt på mFIS-skåren før den (tabell 1).

3.1. Faremus-effekter på MEP-morfologilikhet som en indeks over de to CST-enes homologi

Den ikke-parametriske Wilcoxon ensidige signerte ranger-testen (Pre > Post) indikerte at inter-side DxSn Fréchet-avstanden før Faremus (gjennomsnittlig rangering=5.414) var høyere enn etter Faremus (gjennomsnittlig rangering {{6) }}.061, Z=1.886, p=0.032; Figur 3A).

Intraside-sammenligninger viste ikke at Fréchet-avstanden før Faremus var høyere enn etter Faremus, verken i DxDx (Z= 1.478, p=0.080) eller SnSn-sammenligning (Z{{5} }.255, s=0.423; figur 3B, C).

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】