Effekten av Remdesivir for sykehusinnlagte COVID-19-pasienter med nyresykdom i sluttstadiet Ⅱ
Dec 04, 2023
Datainnsamling
Data ble hentet fra Epic Electronic Medical Record-systemet og registrert i en standardisert form. Demografiske data, laboratoriefunn, maksimalt oksygenbehov iLiter per minutt(LPM),lengden på oppholdet(LOS), og komorbide tilstander ble konstatert. Resultatmål ble vurdert gjennom datoen for studiens fullføring, sykehusutskrivning eller død; det som kom først.
CISTANCHE KOSTTILSKUDSEL SEKSUELL FORBEDRING FENYLETANOID GLYKOSIDER 75 % ECHINACOSID 30 % ACTEOSIDE 12 %
Statistisk analyse
For å sammenligne rater av oksygen og respiratorbruk ble generalisert lineær modellering brukt. Estimering var etter maksimal sannsynlighet ved å bruke SAS proc genmod-programvare[5]. Gjennomsnittlig oksygenbruk ble først modellert som en normalfordeling med en identitetslenke, og progresjonen til mekanisk ventilasjon ble modellert som en binomialfordeling med en logitkobling. For liggetid og pasientdisponering ble overlevelsesanalyse brukt, med estimering ved SAS proc phreg[6]. Her er liggetiden modellert som et forhold for pasienter som skriver ut vs pasienter som ikke overlever. De fullstendige utfallsdataene var tilgjengelige for både tilfellene og kontrollene frem til død eller utskrivning fra sykehuset. Risikoen for pasienthelseforverring som funksjon av tid modelleres gitt kovariater. Modellvalg var basert på medisinsk ekspertkunnskap samt visuell undersøkelse av gjenværende plott.
Pasientens opplevelse avCOVID-19 lungebetennelseer svært varierende, forskjeller mellom pasienter ble modellert som betinget av pasientens helsestatus. Sammenligninger ble gjort mellom pasienter med diabetes fordi dette er en kjent risikopopulasjon som ville være svært utsatt for sykdom. I tillegg, for å identifisere de spesifikke pasientene med alvorlige tilstander, ble det også gjort sammenligninger basert på d-dimerer. Gruppering av pasienter etter rate av d-dimerer ble valgt fordi det var klare grupperinger blant respondentene. Histogrammet viste en bimodal fordeling, med noen pasienter som hadde svært få d-dimerer, og noen hadde mange (skjevhet=2.64, kurtosis=7.30). For å gjøre rede for dette ble pasienter over gjennomsnittet klassifisert som "høy d-dimer" og pasienter under gjennomsnittet klassifisert som "lav d-dimer". Treveisinteraksjonen kan deretter modelleres som en 2 (remdesivir eller kontroll) × 2 (diabetiker eller ikke diabetiker) × 2 (høy eller lav d-dimer) ANOVA-stildesign med interaksjoner. Selv om det var data tilgjengelig om kortikosteroider, reiste den observasjonsmessige karakteren til studien bekymring for at dette kan være et partisk estimat fordi behandlinger ikke ble gitt tilfeldig. Siden forskningsspørsmålet hovedsakelig fokuserte på de kliniske resultatene ved bruk av remdesivir, ble kun pasientenes helsekarakteristikker brukt som kontrollvariabler, i stedet for å introdusere kompleksiteten til ulike legemiddelinteraksjoner i et lite studieutvalg.
Før analyse av dataene ble det gjort en kort kraftanalyse for å kalibrere begrensningene for prøvestørrelsen. Dette ble oppnådd ved å bruke G × Power-programvaren og ligningene levert av Schoenfeld[7]. For de generelle regresjonsmodellene (oksygen, respiratorbruk) ble det estimert at effekten av remdesivir måtte være stor for å være signifikant, og utgjorde 28 % av variansen (2 % regnes som liten, 13 % middels og 26 % stor ). Effektene av de ekstra kovariatene må også være store, og utgjør ytterligere 25 % av variansen. Overlevelsesanalysen hadde bedre kraft, var sensitiv for liten til moderat effektstørrelse, risikoratio 2,32 (konvensjonen er 1,68 liten, 3,47 middels, 6,71 stor)[8]. Selv om utvalget er mindre enn det som ville vært foretrukket, oppveier det haster med dette forskningsspørsmålet risikoen for statistisk makt.
RESULTATER
Totalt ble 108 diagrammer gjennomgått, hvorav kun 45 oppfylte inklusjonskriteriene. Totalt 20 pasienter fikk remdesivir mens 25 pasienter var i kontrollgruppen. Baseline-statistikk er rapportert i tabell 1. Det var ingen signifikant forskjell i liggetid hos pasienter som fikk remdesivir (M=13.00 ± 7,35 d) sammenlignet med pasienter som ikke fikk remdesivir (M { {9}}.16 ± 8.38 d). Tabell 2 har hovedeffektparameterestimatene for de primære forskningsspørsmålene og kovariatene, og tabell 3 gir de estimerte gjennomsnittene etter risikogruppe for alle tre endepunktene. Oksygenbruk ble først vurdert. Hovedeffekten av remdesivir var signifikant og parameteren var negativ, noe som indikerer at på tvers av pasienter hadde de som tok remdesivir en tendens til å bruke mindre oksygen (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Når det er sagt, var treveisinteraksjonsbegrepet signifikant (X2 (1)=6.37, P=0.0116), noe som indikerer at middelene varierte basert på pasientrisikoforhold. Ved å sammenligne remdesivir og kontrollgrupper innenfor risikogrupper, var forskjellene kun signifikante blant pasienter som ikke haddediabetes(se tabell 3).
Ved å undersøke kovariatene var det eneste signifikante funnet ved alfa=0.05 for sex, slik at kvinner hadde en tendens til å ha lavere oksygenbehov i gjennomsnitt (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). I tillegg var det en trend for eldre pasienter og pasienter som brukte tobakk mot høyere oksygenbruk (alder: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; tobakksbruk: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Vi forventer at med større utvalgsstørrelse vil disse resultatene nå terskelen for statistisk signifikans.
PE står for parameterestimat. For Max O2 er dette gjennomsnittsforskjellen mellom den angitte gruppen og det totale gjennomsnittet. For ventilasjon representerer dette loggoddsforskjellen mellom den angitte gruppen og den totale sjansen for å være på respirator. For tid til dødelighet representerer dette forskjellen i risiko for dødelighet som en funksjon av tid for den angitte gruppen i forhold til den totale risikoen for dødelighet for pasienter med koronavirussykdom 2019. Fordi alder ble spesifisert som en kontinuerlig verdi, representerer verdiene i PE endringen i gjennomsnitt, odds eller risiko for ett års økning eller reduksjon i alder.
Deretter ble progresjonen til mekanisk ventilasjon vurdert. Som før var bruk av remdesivir assosiert med et mye bedre resultat (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Treveisinteraksjonsbegrepet var ikke signifikant, noe som reduserte modelltilpasningen totalt sett, men interaksjonene mellom remdesivir og hver av diabetes og høy d-dimerstatus var signifikant (P < 0,0001), noe som indikerer avhengigheter mellom pasientkarakteristikker og helseutfall. Ved å undersøke de betingede sannsynlighetene for mekanisk ventilasjonsbehov, ble remdesivir funnet å være nyttig for pasienter som ikke var diabetikere og hadde lave d-dimerverdier (P < 0,0001). Ingen kovariater viste en statistisk signifikant sammenheng med risikoen for å trenge respirator; kvinnekjønnet nådde veldig nær statistisk signifikans (X2 (1)=3.80, P=0.0511), noe som indikerer mindre risiko for respiratorbruk i gjennomsnitt (beta=2.94) .
Til slutt ble tiden til dødelighet undersøkt, noe som ga lignende resultater som de tidligere analysene. Hovedeffekten av remdesivir var signifikant (X2 (1)=7.41, P=0.0065), noe som indikerer at pasienter på remdesivir i gjennomsnitt hadde en bedre prognose (beta {{6} }.03). Treveisinteraksjonen var ikke signifikant (X2 (1)=0.63, P=0.4262), men alle toveisinteraksjoner var signifikante eller nær signifikante (gjenleverer-høye d-dimerer) : X2 (1)=3.56, P=0.0591; relever-diabetes: X2 (1)=4.59, P=0.0322; høye d-dimerer -diabetes: X2 (1)=4.58, P=0.0324) som indikerer avhengige risikoer gitt pasientkarakteristikker. Igjen var det spesifikt pasienter som ikke hadde diabetes og hadde lave d-dimerer, for hvem remdesivir viste signifikant redusert risiko (P=0.0032, risikoforhold < 0,01). Ingen kovariater viste signifikant sammenheng med covid{41}}-lungebetennelsesprognose.
DISKUSJON
Vår studie viste en trend mot mindre oksygenbehov igruppe av ESRDpasienterpå HD som fikk remdesivir for behandling avCOVID-19 lungebetennelse. Det var også en trend mot lavere progresjon til mekanisk ventilasjon ipasienter med covid-19som fikk remdesivir sammenlignet med kontrollgruppen. Det var en trend mot bedre prognose når det gjelder dødelighet hos pasienter som fikk remdesivir sammenlignet med pasienter i kontrollgruppen. På grunn av det mindre antallet nådde imidlertid ikke denne trenden statistisk signifikans. Ingen av pasientenes behandling ble avbrutt på grunn av levertoksisitet. Så vidt vi vet, er det tidligere kun publisert caseserier om sikkerheten til remdesivir iCOVID-19-pasienter med ESRD.
Remdesivir er et monofosforamidat-prodrug av en nukleosidanalog og en hemmer av den virale RNA-avhengige RNA-polymerase (RDRP). Intracellulært omdannes prodruget raskt til GS-704277 og deretter til en monofosfatform som til slutt omdannes til den aktive trifosfatformen. Defosforylering av monofosfatformen produserer nukleosidkjernen (GS-441524), som blir den dominerende sirkulerende plasmametabolitten. Trifosfatformen fungerer som en analog av adenosintrifosfat (ATP) og konkurrerer om inkorporering av RDRP, noe som forårsaker for tidlig kjedeterminering og hemming av viral replikasjon. Opprinnelig utviklet som et undersøkelseslegemiddel for ebolavirus, har redeliver kraftig in vitro-hemmende aktivitet mot SARS-CoV1, MERS coronavirus og SARS-CoV2. Remdesivir administreres vanligvis intravenøst i en dose på 200 mg én gang etterfulgt av 100 mg daglig i totalt 5-10 d hos voksne og barn større enn eller lik 40 kg. Plasma-t1/2 for overlevering er 1-2 timer, men t1/2 for GS-441524 er omtrent 20-25 timer[9,10]. .
Cohens d-effektstørrelse er konvensjonelt definert som liten=0.2, medium=0.5 og stor=0.8. Effektstørrelser for risikoforhold er konvensjonelt definert som liten=0.60 eller 1.68, middels=0.29 eller 3.47, og stor=0.15 eller 6.71.
Det intravenøse preparatet av remdesivir inneholder også et solubiliseringsmiddel, SBECD. Hver 100 mg remdesivir inneholder 3-6 g SBECD (maksimal anbefalt terskeldose 250 mg/kg per dag)[11]. Dyrestudier har vist at SBECD-akkumulering bare kan forårsake lever- og nyretoksisitet ved doser som er 50 til 100 ganger høyere enn de nåværende pasienters eksponering under en 5-til-10- dagskur med remdesivir[12,13]. SBECD gjennomgår ikke betydelig tubulær reabsorpsjon og forblir i ionisert tilstand etter glomerulær filtrasjon. Bare mindre enn 10 % av remdesivir utskilles renalt, mens 49 % gjenfinnes i urinen som GS-441524. I en caseserie av Davis et al var halveringstiden til remdesivir hos 66 % av covid-19-pasientene med ESRD dobbelt så lang som hos friske frivillige. Selv om det var en nedgang i remdesivirkonsentrasjoner ved slutten av doseringsintervallet, var GS-441524-nivåene også betydelig høyere enn referanseverdiene. Til tross for dette var post-HD-konsentrasjoner av GS-441524 45 %-49% lavere enn før-HD-målinger[14].
Resultatene fra vår mulighetsstudie er hypotesegenererende. Vi ser interessante trender mot lavere oksygenbehov og redusert progresjon til mekanisk ventilasjon hos ESRD-pasienter som fikk remdesivir som en del av behandlingen for COVID-19. Hvis remdesivir er en effektiv behandling som antatt, vil det forventes at pasienter som får denne behandlingen vil ha bedre resultater. Dette ble observert i dataene, i det minste for pasienter som hadde lavere risiko (dvs. ikke diabetikere, lave dimerrater). Dette gir tidlig støtte for remdesivir, selv om større studier kan vise effekten av remdesivir på disse pasientsentrerte utfallene.
Vår studie har mange begrensninger. For det første fikk bare 68 % av pasientene i kontrollgruppen deksametason. Imidlertid fikk alle pasientene i remdesivir-gruppen deksametason. Dette skyldes hovedsakelig at noen pasienter i kontrollgruppen presenterte seg før juli 2020 da bruk av deksametason ikke ble ansett som standardbehandling. I stedet for deksametason ble alternative behandlinger som hydroksyklorokin og rekonvalesent plasma brukt. Steroider ble kun brukt hos disse pasientene hvis de var i septisk sjokk som krevde vasopressorer. For det andre var utvalgsstørrelsen relativt liten. Studien har kanskje ikke fått tilstrekkelig kraft til å oppdage en signifikant forskjell. Siden vi er en mulighetsstudie, forventet vi imidlertid ikke at resultatene skulle være statistisk signifikante. Til slutt, som en retrospektiv studie, har studiedesignet iboende skjevheter som utvalg og forvirrende skjevheter.
KONKLUSJON
Bruken av remdesivir hos COVID-19-pasienter med ESRD viste en trend mot lavere oksygenbehov, lavere progresjon til mekanisk ventilasjon og lengre tid. Gjennomførbarhetsstudien vår er hypotesegenererende, og disse mønstrene trenger ytterligere utforskning med større studier. Ytterligere forskning er også nødvendig for å studere de kliniske effektene avremdesivir i COVID-19pasienter medCKD trinn 4 eller 5som ikke er i hemodialyse.
HØYDEPUNKTER
Forskningsbakgrunn Det finnes lite kjent informasjon om effekten av remdesivir iCOVID-19-pasientermed nyresykdom i sluttstadiet ved dialyse.
Forskningsmotivasjon Med økende bruk av remdesivir iCOVID-19-pasientervi trenger mer informasjon om spesifikke grupper av pasienter som potensielt kan ha nytte av bruken av denne medisinen og dens sikkerhetsprofil.
Forskningsmål Å vurdere de kliniske resultatene av bruk av remdesivir hos voksne pasienter med nyresvikt i sluttstadiet under hemodialyse.
Forskningsmetoder En multisenter, retrospektiv studie ble utført på COVID-19-pasienter med nyresykdom i sluttstadiet under hemodialyse som ble utskrevet fra sykehuset mellom 1. april og 31. desember 2020. De primære resultatene var oksygenbehov, tid til dødelighet , og eskalering av omsorg som trenger mekanisk ventilasjon.
REFERANSER
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 studiegruppemedlemmer. Remdesivir for behandling av Covid-19 - sluttrapport.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440GJØR JEG:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society of America retningslinjer for behandling og behandling av pasienter med COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708GJØR JEG:10.1093/cid/ciaa478] 2
Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. En levende WHO-retningslinje for legemidler mot covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691GJØR JEG:10.1136/bmj.m3379]
3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Evaluering av akkumulering av sulfobutylether- -cyklodekstrin (SBECD) og vorikonazol-farmakokinetikk hos kritisk syke pasienter som gjennomgår kontinuerlig nyreerstatningsterapi.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660GJØR JEG:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Hilbe JM. Generaliserte lineære modeller.Den amerikanske statistikeren1994; 48: 255-26
5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. En rask rutine for å tilpasse Cox-modeller med tidsvarierende effekter av kovariatene.Datametodeprogrammer Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701GJØR JEG:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Schoenfeld DA. Formel for prøvestørrelse for regresjonsmodellen for proporsjonal farer.Biometri1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Cohen J. En kraftprimer.Psychol Bull1992; 112: 155-159 [PMID:19565683GJØR JEG:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Sammenlignende terapeutisk effekt av remdesivir og kombinasjon lopinavir, ritonavir og interferon beta mot MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756GJØR JEG:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir og klorokin hemmer effektivt det nylig oppståtte nye koronaviruset (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029GJØR JEG:10.1038/s41422-020-0282-0]
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950
Handle for flere spesifikasjoner:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
