Fremvoksende kjennetegn ved gliomers mikromiljø for å unngå immunitet: et grunnleggende konsept del 1

Abstrakt

Bakgrunn

I løpet av det siste tiåret, siden kliniske studier som undersøkte målrettet terapi for gliomer ikke har klart å demonstrere en meningsfull økning i overlevelse, har vekten nylig blitt byttet mot innovative teknikker for å modulere immunresponsen mot svulster og deres mikromiljøer (TME). Kreftceller har elleve kjennetegn som gjør dem forskjellige fra vanlige, blant annet immununnvikelse. Immununnvikelse ved glioblastom hjelper det å unngå ulike behandlingsmodaliteter.

De siste årene, med utviklingen av vitenskap og teknologi og utdyping av medisinsk forskning, har flere og flere mennesker begynt å ta hensyn til behandling og forebygging av kreft. Blant dem har gliom, som en vanlig ondartet svulst, fått omfattende oppmerksomhet. I prosessen med å behandle gliom er målrettet terapi og immunterapi aktuelle forskningshotspots. Denne artikkelen vil utforske forholdet mellom gliommål og immunitet, og utforske mulighetene for gliombehandling fra et positivt perspektiv.

Gliom er en svulst som oppstår i hjernen og ryggmargen, og behandlingen har alltid vært et vanskelig punkt i medisinsk forskning. For tiden inkluderer de vanligste behandlingsmetodene kirurgisk reseksjon, strålebehandling og kjemoterapi. Disse metodene har imidlertid visse begrensninger, som vanskelig kirurgisk reseksjon, lav kurrate, langvarig bruk av strålebehandling og kjemoterapi vil gi bivirkninger, og så videre. Derfor er det spesielt viktig å søke mer effektive behandlingsmetoder.

Målrettet terapi refererer til bruken av spesifikke målmedisiner for å forstyrre og kontrollere veksten og delingen av kreftceller slik at kreftceller ikke kan utføre normal metabolisme og overlevelse. Ved behandling av gliom inkluderer hovedmålene for målrettet terapi EGFR, VEGF osv. EGFR og VEGF er proteiner som er nødvendige for aktivering av gliomceller, og de spiller en viktig rolle i tumorvekst. Derfor kan hemming av uttrykket av EGFR og VEGF effektivt hemme veksten og spredningen av tumorceller.

Målrettet terapi kan imidlertid ikke eliminere tumorceller, og dens terapeutiske effekt er begrenset. I dette tilfellet er immunterapi av stor betydning som supplement til målrettet terapi. Immunterapi oppnår formålet med å behandle svulster ved å styrke funksjonen til kroppens immunsystem, aktivere og styrke kroppens immunrespons mot svulstceller. Ved behandling av gliom kan bruk av immunterapi forbedre kroppens immunitet, redusere gjentakelsesfrekvensen av svulster og redusere bivirkningene av målrettet terapi.

I tillegg har man de siste årene også begynt å ta hensyn til den kombinerte bruken av målrettet terapi og immunterapi. Studier har vist at denne kombinerte behandlingen kan gi full nytte av fordelene ved de to behandlingsmetodene, forbedre behandlingseffekten og redusere bivirkningene av behandlingen. Noen eksperimentelle studier har også funnet at kombinert bruk av målrettet terapi og immunterapi kan øke følsomheten til tumorceller og forsterke den immundrepende effekten, som forventes å bli et gjennombrudd i behandlingen av gliom.

Avslutningsvis er forholdet mellom gliommål og immunitet et hotspot i nåværende medisinsk forskning. Selv om denne terapeutiske tilnærmingen fortsatt er i sin spede begynnelse, har den et stort potensial og viktige implikasjoner for behandlingen av gliom. Vi tror at kombinasjonsbehandlingen av gliommålretting og immunitet snart vil gi bedre gjennombrudd i behandlingen av gliom. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår, og Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig. Fordi kjøttdeig er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, vitaminer, karotenoider osv., kan disse ingrediensene rense frie radikaler, redusere oksidativt stress og forbedre immunsystemets motstand.

Klikk cistanche tubulosa fordeler

Sammendrag

Glioblastomas TME er sammensatt av en rekke cellulære aktører, alt fra perifert avledede immunceller til en rekke organ-residente spesialiserte celletyper. For eksempel fungerer blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​som en selektiv barriere mellom den systemiske sirkulasjonen og hjernen, som effektivt skiller den fra andre vev. Den er i stand til å blokkere rundt 98 prosent av molekylene som transporterer forskjellige medisiner til målsvulsten.

Mål

Hensikten med denne artikkelen er å gi en kortfattet oversikt over grunnleggende immunologi og hvordan "smarte" gliomer unngår immunsystemet til tross for oppdagelsen av immunterapi for gliom.

Konklusjoner

Her fremhever vi det komplekse samspillet mellom svulsten, TME og de nærliggende normale strukturene som gjør det vanskelig å forstå hvordan man nærmer seg selve svulsten. Tallrike forskere har funnet ut at hjernens TME er en kritisk regulator for gliomvekst og behandlingseffektivitet.

Nøkkelord

Gliom, Glioblastom, Mikromiljø, Immununnvikelse, Immunterapi.

Bakgrunn

Gliomer er blant de mest utbredte kreftformene i det primære sentralnervesystemet (CNS). Et gliom er kategorisert i henhold til dets histogenese i standard WHO Grade I–IV [1, 2], med grad III–IV referert til som høygradig gliom (HGG) [3]. Nylig har Verdens helseorganisasjon (WHO) lagt til fenotypiske og genotypiske egenskaper til klassifiseringen [2]. Glioblastoma multiforme (GBM), den mest aggressive typen gliom, har den dårligste prognosen. Til tross for tilgjengeligheten av moderne multimodale terapialternativer, er median progresjonsfri overlevelse (PFS) 7–8 måneder og en 5-års total overlevelse (OS) på 9,8 prosent [4].

Resistens mot standardbehandling ved maligne gliomer er ofte beskrevet [5–8]. Hanahan og Weinberg [9] postulerte seks kjennetegn ved kreft i 2000, inkludert evnen til å fremme proliferative signaler, unngå vekstdempere, stimulere invasjon og metastaser, muliggjøre replikativ udødelighet, indusere angiogenese og motstå celledød. År senere ble ytterligere fire kjennetegn foreslått for å styrke teorien om kreftbiologi [10].

Blant Hanahan og Weinbergs elleve egenskaper, er det mest spennende uten tvil evnen til å forhindre immunologisk sammenbrudd [10]. Denne eksepsjonelle kapasiteten er et resultat av samspillet mellom komponentene i tumormikromiljøet (TME). TME av gliomer er immundempende og er utstyrt med en rekke overlevelsesmekanismer [11]. Å forstå funksjonen til TME i glioma-immununndragelse vil være til nytte for både forskere og klinikere, siden det vil tillate fremme av moderne terapier for behandling av HGG.

Klinisk presentasjon

Hodepine er det vanligste symptomet på hjernesvulster, og 1–2 av 1000 pasienter med hodepine får senere diagnosen hjernesvulst [12, 13]. Egenskapene varierer basert på beliggenhet, størrelse og veksthastighet. Forverres ved oppvåkning på grunn av ryggleie, og også utfelt av hoste eller Valsava-manøveren. Sannsynligheten for en underliggende hjernesvulst øker hvis hodepinen øker i frekvens og alvorlighetsgrad og senere utvikling av andre nevrologiske symptomer eller tegn [12].

Ozawa et al. rapporterte at hodepine ledsaget av progressiv svakhet eller kognitiv dysfunksjon, spesielt i frontallappen, øker sannsynligheten for en hjernesvulst henholdsvis 44-fold eller 59-fold [13]. Anfall er de nest vanligste symptomene hos omtrent 20 prosent av pasientene, etterfulgt av progressiv svakhet (1,5 prosent) og forvirring (1,4 prosent) [13].

Prognose

Den typiske overlevelsestiden for voksne under 70 år som ikke får behandling for høygradig gliom er omtrent 3–4,5 måneder [14]. Deretter øker en biopsiprosedyre etterfulgt av kjemoterapi, med eller uten strålebehandling, overlevelsen til omtrent 8–10 måneder i gjennomsnitt. Overlevelsesrater er 27–31 prosent etter 2 år og 7–10 prosent etter 5 år når maksimal behandling som involverer debulking kirurgi og kjemoradioterapi administreres [15].

Median overlevelsestid for eldre individer som kun mottar den beste støttende omsorgen er mindre enn 4 måneder [14, 15]. Hos pasienter over 65 år som har gjennomgått en biopsi eller reseksjon, resulterer hypofraksjonert bestråling og kjemoterapi i en median overlevelsestid på 7–9 måneder, i motsetning til stråling alene [16,17]. Til tross for bevis på overlevelsesgevinst, påvirker ikke inkludering av adjuvant kjemoterapi livskvaliteten til denne gruppen [15, 17]. På grunn av uhelbredelig glioblastom, bør pasienter informeres på passende måte om den potensielle effekten av uønskede effekter av behandlinger på livskvaliteten, i tillegg til potensielle overlevelsesfordeler, spesielt eldre pasienter og de med dårlig ytelsesstatus, som har en spesielt dårlig prognose [ 14, 16].

Svulstens mikromiljø

Kreftceller

En svulst består av ulike typer celler, og enda mer i kreftceller. Tidlig i utviklingen er kreftceller i utgangspunktet homogene bare for å diversifisere senere. Økningen av celleheterogenitet er et resultat av genetisk ustabilitet, som favoriserer dannelsen av distinkte cellesubpopulasjoner [10, 18].

Immunceller

Makrofager er de mest vanlige immuncellene i gliom [18], og bidrar til omtrent 30 prosent av tumormassen [19]. Makrofager i en hjernesvulst kan være vevsresidente mikroglia eller benmargsmakrofager (BMDM). Mikroglia dannes gjennom hele den embryonale utviklingsprosessen [20, 21], mens BMDM er tilstede når homeostasen til hjernevev er kompromittert av en bestemt patologisk tilstand [22]. I nærvær av en hjernesvulst antas en kompromittert blod-hjerne-barriere (BBB) ​​å hjelpe rekrutteringen av perifert sirkulerende monocytter inn i tumormassen [23]. De tumorassosierte makrofagene og mikrogliaene (TAMs) er sammensatt av disse to typene makrofager [19]. TAM-er er protumorigene celler som vokser i antall når tumorgraden øker [24, 25]. Til tross for deres opprinnelse som makrofager, genererer TAM få proinflammatoriske cytokiner og er stort sett ineffektive for å stimulere T-celler [26].

Dendritisk celle

Dendritiske celler (DC) er celler involvert i overvåking av patogener og reparasjon av mikromiljøvevsskade [27]. DC-er utløser immunresponsen ved å oppsluke tumorantigener og presentere dem for T- og B-celler [28]. DC-er er mer utbredt i karrike rom som choroid plexus og hjernehinner i stedet for i hjerneparenkym. Dette antyder muligheten for at perifere DC-er migrerer inn i CNS via karrike rom [29, 30]. DC-er kan få tilgang til hjernen og ryggmargen gjennom afferente lymfatiske organer eller venoler i nærvær av en patologisk tilstand, for eksempel kreft [31]. DC-er kan oppdage og presentere tumorantigener til T-celler i de dype cervikale lymfeknutene for å aktivere koordinerte T-celle-mediert respons [31]. DC-er frigjør eksosomer som uttrykker tumor- eller stimulerende antigener for å aktivere cytotoksiske T-celleresponser - en funksjon som er antagonisert av tumorcelle-avledede eksosomer [32].

Blod-hjerne-barrieren (BBB)

Endotelceller (EC), ekstracellulær matrise (ECM), astrocytter og pericytter utgjør BBB [33]. EC er forseglet med tette koblinger og avgrenset av en ECM-basert basal lamina. På basal laminas ytre overflate fullfører astrocyttende føtter og pericytter BBB [34]. BBBs strenge kontroll over passasje av kjemikalier og celler inn og ut av hjernen [35, 36] kan bli avslappet under patologiske forhold for å tillate tilgang til visse immunceller [35, 37]. Ved gliomer er BBB-integriteten svekket på grunn av svulstens høye metabolske behov.

Slike forhold akselererer vaskulogenesen, noe som resulterer i dannelsen av kronglete arterier [38, 39]. Disse svekkede arteriene vil uunngåelig resultere i hypoksi og et surt mikromiljø. Interessant nok fremmer denne tilsynelatende skadelige tilstanden tumorutvikling i stedet for å ødelegge cellene [19, 40, 41]. I tillegg desintegrerer tilstedeværelsen av en hjernesvulst astrocytiske endeføtter og pericytter, noe som resulterer i en lekk BBB [42]. Den tette forbindelsen til endotelcellen (EC) er kjent for å være kompromittert i GBM som et resultat av aktiviteten til vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) [43, 44].

Immununnvikelse

Gliomer svekker immunforsvaret på ulike måter. Gliomer kan frigjøre immunsuppressive stoffer som har ulike konsekvenser, inkludert modifikasjon av det store histokompatibilitetskomplekset (MHC) uttrykket, fremme av umodne DCs som antigenpresenterende celler (APCs) [45], og spredning av regulatoriske T (Treg) celler [39 , 40]. Ved å bruke kjemokiner induserer gliom også T-celle-anergi, hemmer naturlige dreperceller (NK), induserer T-celledød og rekrutterer immunsuppressive T-celler [46]. Alle disse banene er ofte sammenkoblet, noe som resulterer i en ond sirkel som fremmer gliomoverlevelse.

Immunsuppressive faktorer

Det er veletablert at gliomer frigjør immundempende stoffer for å hemme immunresponsen [45]. Det er også kjent at utskillelsen av disse stoffene fremmer spredningen av Treg-celler. Alle endringene generert av de utskilte immunsuppressive stoffene vil senere svekke funksjonen til cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) [38, 40, 41]. Interleukin-10 (IL-10), interleukin-6 (IL-6), transformerende vekstfaktor (TGF) og prostaglandin E-2 (PGE{{10 }}) er de mest undersøkte immunsuppressive faktorene i gliommikromiljøet. Selv om TAM er de primære generatorene av disse stoffene [49–51], har det blitt funnet at gliomcellene også utskiller disse faktorene [52].

Glioma er også utstyrt med Glycoprotein A repetition predominant (GARP), et overflatemolekyl kjent for å aktivere Treg-celler, som vist i en studie på histopatologiske prøver av lavgradige astrocytomer og glioblastomer. GARP utøver sin immunregulerende funksjon ved å indusere Treg-celler ved hjelp av TGF-ß og også ved å hemme spredningen av cytotoksiske T-celler [53, 54].

Nedregulering av MHC

MHC er et molekyl involvert i antigenpresentasjon; det er vanligvis klassifisert som I og II, hvor førstnevnte hovedsakelig uttrykkes på kjerneholdige celler og sistnevnte på APC-er. Klasse I MHC binder seg til interne antigene peptider og transporterer dem til celleoverflaten, hvor de gjenkjennes av CTL [55]. Klasse I MHC-ekspresjon gikk tapt i nesten 50 prosent av 47 GBM-prøver, ifølge en studie [56]. Det var en signifikant positiv korrelasjon mellom HLA klasse I antigen tap og tumorgrad [57]; analogien er vist i fig. la, og. Immunsuppressive cytokiner som TGF- og IL-10 anses å undertrykke uttrykket av klasse I MHC.

Disse cytokinene svekker ikke bare antigenpresentasjonen, men induserer også ekspresjonen av reseptoren for programmert død-1 (PD-1) på invaderende T-celler. Denne reseptoren vil binde seg til tumorcelle-uttrykte PD-1-ligander (PD-L1) og produsere T-celle-anergi [58]; en analog er illustrert i fig. 1c, og. Effekten av immunsuppressive cytokiner og interaksjonen mellom PD-1 og dens ligand vil bli diskutert mer detaljert senere i denne delen. Klasse II MHC-ekspresjon er også senket i glioma-assosierte mikroglia (GAM) som et resultat av cytokinenes påvirkning [59, 60].

Nedsatt DC-funksjon

DC-er avledet fra myeloide celler er i utgangspunktet ikke forpliktet til antigenpresentasjon. Tallrike stimuli vil da klassifisere DC-er i to fenotyper: type-1 og type-2 polariserte effektor-DC-er (cDC1 og cDC2, henholdsvis) [61]. Te cDC1-er kan aktivere CTL-er via klasse I MHC, mens cDC2-er kan aktivere T-hjelpeceller via klasse II MHC [62, 63]. Ulike kjemokiner som CCL5 og XCL1 rekrutterer cDC1s til TME [64], hvor de bruker tumorantigenet til enten å stimulere naiv CTL ved en lymfeknute [65, 66] eller frigjøre kjemokin for å rekruttere CTL direkte inn i svulsten [67, 68 ].

Tilstedeværelsen av TGF- og PGE-2 i GBMs TME konverterer imidlertid DC-er til en regulatorisk fenotype, som fremmer Treg-spredning i stedet for CTL-er [69]. I tillegg er det antatt at IL-6 og IL-10 generert av mikroglia og TAMer [38, 39, 61] hindrer DC-modning og i stedet oppmuntrer umoden DC til å spre seg [45].

Bortsett fra deres manglende evne til å levere antigen til T-celler [71], produserer umodne DC TGF-, som bidrar til en enda mer immunsuppressiv tilstand inne i gliommikromiljøet [45].

Immunsuppressive TAM-er

TAM-er som ikke-inflammatoriske celler samsvarer med den konvensjonelle dikotomien av makrofagfenotyper, M1 og M2 [72]. I følge denne etablerte oppfatningen kan makrofager tilegne seg distinkte egenskaper som respons på stimuli de møter. Interferon- (IFN-), lipopolysakkarider (LPS) [73] og granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) [74], induserer alle makrofager til å ta i bruk M1-fenotypen, som er viktig for å generere T-hjelpertype 1 (T1) celler [73] og pro-inflammatoriske cytokiner [75].

På den annen side fremmer M2-makrofager T2-lymfocytter, angiogenese og tumorvekst [76]. Denne egenskapen er relatert til det lave nivået av IL-12 og IL-23 og et høyt nivå av IL-10 og TGF-. M2-fenotyper induseres også av Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) [74] og IL-34 [75]. M-CSF og IL-34 stimulerer begge den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK) signalveien via CD115-reseptoren [75].

MAPK-veiene kontrollerer en rekke prosesser som er avgjørende for celleoverlevelse [77]. IL-10 [78] er et av MAPK-banens sluttprodukter, siden det driver T-celledifferensiering inn i T2-celler, og dermed øker produksjonen av antiinflammatoriske cytokiner [79]. Makrofager innenfor gliom TME er klassifisert som M2 fordi de viser et høyt nivå av antiinflammatoriske og pro-angiogene faktorer (fig. 2) [24].

Hemming av naturlig drepende (NK) celle

NK-celler er enorme granulære lymfocytter som, i motsetning til CTL-er, utrydder virusinfiserte celler uten forutgående antigenpresentasjon (fig. 2). NK-celler kan identifisere "stressede" celler som nedregulerer klasse I MHC for å unngå identifikasjon med CTL. Denne evnen er derfor avgjørende for antitumorimmunitet [80].

In vivo-studier har rapportert at NK-celler er knappe i hjernen [81], men kan øke i antall når BBBs integritet er svekket, for eksempel ved en autoimmun sykdom eller infeksjon [82–86]. I tillegg tiltrekker tilstedeværelsen av CX3CL1, et kjemokin generert av nevroner, NK-celler [87]. Tilstedeværelsen av NK-celler i GBM avslørte at denne undergruppen av lymfocytter spiller en betydelig rolle i neoplasmaovervåking [88].

TGF- kan inaktivere NK-celler ved å nedregulere deres aktiverende reseptorer [89–91] og ligander, og dermed senke deres proliferasjon og konvertere dem til pro-tumor medfødt lymfoid celle (ILC) 1-lignende celler [92]. TGF- er kjent for å undertrykke produksjonen av NKG2D-reseptoren, en NK-aktiverende reseptor [89], hvis blokkering har vist seg å gjøre NK-celler ute av stand til cytotoksisitet [93]. På grunn av sin evne til aktivt å frigjøre TGF-, er gliom NKG2D-mangel [89].

Under normale omstendigheter uttrykker NK-celler NKp44-reseptoren, som kan binde seg til PDGF-D produsert av flertallet av GBM-celler og generere cytokiner som hemmer tumorvekst [94]. NKp44 er en aktiverende reseptor for NK-celler som – sammen med NKp30, NKp46 og CD16 – tilhører det immunreseptor-tyrosinbaserte aktiveringsmotivet (ITAM) [95, 96].

På den andre siden har gliom vist seg å uttrykke et høyt nivå av Galectin [97], en proteinfamilie som har vist seg å fremme tumorangiogenese [98], kreftcellemigrasjon [99] og tumorimmununnvikelse [100]. Galectin-3 ble oppdaget å binde seg selektivt til NKp30 når det frigjøres fra tumorceller, og dermed redusere NKp30--mediert cytotoksisitet. Derfor ble det postulert at svulster utskiller galectin-3 som en unik mekanisme for å unngå NKp30-mediert NK-celle-immunovervåking [101]. Denne hypotesen hadde tidligere blitt testet in vivo, ved å blokkere Galectin-3 med N-acetyllactosamin eller et anti-Galectin-3-antistoff for å gjenopprette produksjonen av IFN av CTLer [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com