Endotelinreseptorantagonister i nyrebeskyttelse for diabetisk nyresykdom og utover? Ⅱ

4|FARMAKOLOGIEN TIL ENDOTELINRESEPTOR-ANTAGONISTER

Tabell 1 viser de selektive ETA-reseptor-ERA-ene og ikke-selektive ETA/ETB-reseptor-ERAene som for tiden er tilgjengelige for klinisk bruk.48–68 Begge klassene av ERA-er varierer i halveringstid og utbruddstid, selv om data om oral biotilgjengelighet er begrenset. De fleste metaboliseres av cytokrom P450 (CYP) 3A4 og/eller 2C9 bortsett fra aprocitentan (ikke-selektiv ERA) som gjennomgår CYP-uavhengig metabolisme. Samlet sett, bortsett fra deres selektivitet for endotelinreseptoren, skiller de to klassene av ERAer seg ikke signifikant når det gjelder farmakokinetikk eller sikkerhetsprofil. Prekliniske data tyder også på detnyrebeskyttelsefra ERA er for det meste mediert gjennom ETA-reseptorhemming, og følgelig evaluerte de fleste RCT-er som rapporterte effekten av ERA på nyreendepunkter ETA-reseptorhemmere (tabell 2).11,12,69,70

FIGUR 2 Regulering av natrium- og vannhomeostase ved virkningen av ET-1 på samlekanalene. ET-1-mediert ETB-reseptoraktivering forårsaker natriurese ved å hemme natriumreabsorpsjon ved den kortikale samlekanalen og hemme vannreabsorpsjon ved den medullære samlekanalen. Kortikal samlekanal (øvre figur): ET- 1-mediert ETB-reseptoraktivering fører til: (1) hemming av epitelial natriumkanal (ENaC) fungerende aktivitet (nitrogenoksid- og MAPK-avhengige veier), (2) fremmer ENaC-endocytose. Medullær samlekanal (nedre figur): ET-1-mediert ETB-reseptoraktivering fører til: (1) hemming av vasopressinaktivitet, og (2) hemming av aquaporin-2 (AQP2)-mediert vannreabsorpsjon. Derfor kan ikke-selektive ERA-er (spesielt hemming av ETB-antagonisme) føre til natriumretensjon og vannresorpsjon.31 Laget med Biorender. com. AC, adenylylcyklase; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diacylglycerol; ENaC, epitelial natriumkanal; IP3, inositoltrisfosfat; MAPK, mitogenaktivert proteinkinase; PKA, proteinkinase A; PKC, proteinkinase C; PLC, fosfolipase C.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR BEHANDLING AV NYRESYKDOM

5|NÅVÆRENDE RCTS AV ENDOTELINRESEPTOR-ANTAGONISTER SOM RAPPORTERER OM NYRERESULTATER

Vi gjennomgikk alle RCT-er med en studievarighet på minst 12 uker som rapporterte om effekten av ERA på nyreendepunkter som dobling av serumkreatinin ellernyresvikt, eller surrogatendepunkter som endringer inyrefunksjoneller albuminuri. Vi inkluderte fire studier av DKD, to studier av kardiovaskulær sykdom og en studie av resistent hypertensjon som sammenlignet ERA med placebo.11,12,69–73 Totalt 7606 deltakere ble inkludert (73 % med DKD). Medianalderen var 61,8 år, og median varighet av oppfølgingen 16 uker (interkvartilt område 38). (Tabell 2). Den reduserende gjenværende albuminuri hos pasienter med diabetes og nefropati med atrasentan (RADAR) var en multisenter, dobbeltblind RCT som vurderte effekten av den selektive ETA-reseptorhemmeren atrasentan på albuminuri over 12 uker hos 211 deltakere med CKD på grunn av T2DM, en eGFR mellom 30–75 ml/min/1,73 m2 og urinalbumin-til-kreatinin-forhold (UACR) på 300–3500 mg/g til tross for RAAS-blokkering.69 Avosentan på tide til dobling av serumkreatinin, nyresykdom i sluttstadiet eller død i Pasienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati (ASCEND) studie evaluerte den selektive ETA-reseptorhemmeren avosentan på et sammensatt resultat av dobling av serumkreatinin,nyresvikteller død hos 1402 deltakere med CKD på grunn av T2DM, serumkreatinin på 106–265 μmol/l og UACR Større enn eller lik 309 mg/g til tross for RAAS-blokkering.12 I SONAR-studien, etter en 6-ukes berikelse periode hvor alle 5117 deltakere med CKD på grunn av T2DM, en eGFR mellom 25–75 ml/min/1,73 m2, UACR 300–5000 mg/g til tross for RAAS-blokkering mottok atrasentan, 2648 respondere (definert som større enn eller lik 30 % reduksjon i UACR, ingen signifikant væskeretensjon og økning i serumkreatinin på mindre enn eller lik 44 μmol/l og mindre enn eller lik 20 % fra baseline) og 1020 non-responders ble randomisert til atrasentan eller placebo.11 Endotelinantagonisten med Bosentan and Lowering of Events (ENABLE) studie evaluerte den ikke-selektive ETA/ETB-reseptorhemmeren bosentan hos 1613 diabetiske eller ikke-diabetiske deltakere med New York Heart Association klasse III og IV hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon.70 Reriani et al.71 evaluerte effekten av atrasentan eller placebo på blodstrømmen i kranspulsåren hos 47 deltakere med koronarsykdom over 6 måneder. Weber et al.72 undersøkte effekten av den selektive ETA-reseptorhemmeren atrasentan på blodtrykket hos 379 deltakere med resistent hypertensjon over 14 uker. Til slutt rapporterte Wenzel et al.73 effekten av avosentan på albuminuri over 12 uker hos 286 deltakere med diabetisk nefropati,bevart nyrefunksjon, og makroalbuminuri til tross for RAAS-blokade.

6|BEVIS PÅ NYREBESKYTTELSE AV ENDOTELINRESEPTOR-ANTAGONISTER

6.1|Effekt av ERA på albuminuri

Selektive ERAer som bruker atrasentan eller avosentan i RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al., og Wenzel et al. studier reduserte albuminuri signifikant med 34 %–58 % sammenlignet med placebo over en periode på 12 uker til 2,2 år (figur 3).11,12,69,72,73

6.2|Effekt av ERA på nyrefunksjonen (eGFR eller kreatininclearance)

I RADAR, Weber et al. og Wenzel et al., selektive ERA-er (atrasentan, atrasentan og avosentan) viste ingen generell akutt effekt på eGFR eller kreatininclearance over 12 til 14 uker sammenlignet med placebo.69,72,73 I ASCEND falt eGFR signifikant raskere med avo sentan 50 mg daglig sammenlignet med placebo over 6 måneder (4,1 vs. 2,5 ml/min/1,73 m2), men det var ingen forskjell mellom avosentan 25 mg daglig og placebo.12 Til sammenligning rapporterte Reriani et al.71 ingen forskjell ikreatinin clearancemellom atrasentan 10 mg daglig og placebo over 6 måneder.

Derimot viste SONAR en langsiktig fordel ved å redusere frekvensen av eGFR-nedgang betydelig sammenlignet med placebo over 2,2 år (2,4 vs. 3,1 ml/min/1,73 m2 per år).11 Pasientpopulasjonene var like i både RADAR og SONAR i når det gjelder alder, alvorlighetsgrad av albuminuri, blodtrykk og glykemisk kontroll, selv om baseline eGFR var lavere i SONAR sammenlignet med RADAR (43,8 vs. 49,3 ml/min/1,73 m2). Derimot hadde deltakere i ASCEND en lavere baseline eGFR (33,1 ml/min/1,73 m2) og høyere albuminuri (median 1425–1531 mg/g sammenlignet med 671–878 mg/g), mens deltakere i studier av Reriani et al. Weber et al., og Wenzel et al. hadde høyere baselinenyrefunksjon(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 og kreatininclearance 58–84 ml/min).

6.3|Effekt av ERA på blodtrykk

I RADAR reduserte atrasentan signifikant både 24-h ambulatorisk systolisk blodtrykk (4,5 til 5,4 mmHg fra baseline) og diastolisk blodtrykk (4,2 til 4,6 mmHg fra baseline) på en doseavhengig måte over 12 uker.69 I SONAR , viste atrasentan en mindre, men signifikant langtidsreduksjon i systolisk blodtrykk sammenlignet med placebo (gjennomsnittlig forskjell mellom grupper 1,6 mmHg).11 I ASCEND reduserte avosentan også systolisk blodtrykk (4,3 til 6,1 mmHg) og diastolisk blodtrykk (3,6). til 4,4 mmHg), selv om effekten ikke var doseavhengig.12 De antihypertensive effektene av atrasentan ser ut til å være større, og reduserer 24-t ambulatorisk systolisk blodtrykk (17 til 18 mmHg fra baseline) og diastolisk blodtrykk (10 til 11 mmHg fra baseline) over 14 uker, selv om disse forskjellene kan reflektere høyere baseline-blodtrykk og mangel på CKD i studiepopulasjonen i studien av Weber et al.72 I ENABLE reduserte bosentan det systoliske og diastoliske blodtrykket med 1–2 mmHg sammenlignet med placebo over 78 uker.70

6.4|Effekt av ERA på nyreendepunkter (definert som en sammensetning av dobling av kreatinin eller 50 % reduksjon i eGFR,nyresviktsom krever dialyse eller transplantasjon, eller død på grunn av nyresykdom)

Det er en konsekvent gunstig effekt av ERA på nyresammensatte endepunkter i RCT. Nyreendepunkter ble bedømt i SONAR-, ASCEND- og ENABLE-studier. SONAR var den eneste studien som ble drevet til å vurdere effekten av ERA på nyreendepunkter på pasientnivå. Til tross for lavere enn forventet klinisk hendelsesrate, viste SONAR en 35 % redusert risiko for en kombinasjon av dobling av serumkreatinin ellernyresykdom i sluttstadietmed atrasentan sammenlignet med placebo over 2,2 år, som ikke skilte seg fra responderen (hazards ratio [HR] 0.65, 95 % konfidensintervall [CI] 0.49–0 .88) og ikke-reagerende gruppe (HR {{10}}.75, 95 % KI 0.55–1.03).11 I ENABLE,nyresviktrapportert om alvorlige bivirkninger forekom hos 7 % av bosentangruppen og 9 % av placebogruppen.70 Totalt sett viser ERA en konsekvent reduksjon av sammensetningen av doblingen av serumkreatinin ellernyresviktmed 24 % (figur 4) med lignende behandlingseffekter på tvers av de tre studiene. Kvaliteten på disse bevisene er imidlertid begrenset av mangelen på studier og heterogenitet i de rapporterte resultatene.

7|ER ENDOTELINRESEPTOR-ANTAGONISTER TRYGGE?

ASCEND-studien ble avsluttet for tidlig på grunn av et overskudd av kardiovaskulære hendelser med avosentan, hovedsakelig drevet av økt hjertesvikt hos 4 %–6 % av deltakerne, med et assosiert studiefrafall på 20 % i avosentangruppen.12 Til tross for berikelsen. periode, ekskludering av deltakere med hjertesvikt og liberal bruk av diuretika i SONAR-studien, var atrasentan sammenlignet med placebo fortsatt assosiert med økt risiko for væskeretensjon (38 % vs. 33 %), anemi (18 % vs. 11 % ) og en trend mot økt hjertesvikt som ikke nådde statistisk signifikans (6 % vs. 4 %). Mekanismen for anemi er uklar, men antas å være hemodilusjon sekundært til væskeretensjon.74 I atrasentangruppen avbrøt 10 % av pasientene og 14 % av de som ikke responderte på grunn av bivirkninger, selv om dette ikke var forskjellig fra placebogruppen. 11 På samme måte ble nytt eller forverret perifert ødem rapportert hos 42 % av pasientene på høydose atrasentan i RADAR, selv om dette ikke var annerledes sammenlignet med placebo.69

Interessant nok inkluderte ENABLE kun deltakere med NYHA klasse III eller IV hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon og fant ingen forskjell mellom bosentan eller placebo for sykehusinnleggelse for hjertesvikt (38 % vs. 39 %) selv om det var økt risiko for perifert ødem (10 % vs. 8 %) og anemi (10 % vs. 5 %).70 Verken SONAR eller ENABLE fant noen forskjell mellom ERA og placebo for det sammensatte utfallet av kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller ikke-dødelig hjerneslag, sykehusinnleggelse for hjertesvikt eller død uansett årsak.

Det er vanskelig å sammenligne den relative sikkerheten til selektive ERA-er (atrasentan, atrasentan og avosentan) og ikke-selektive ERA-er (bosentan) ved CKD på grunn av forskjeller i studiepopulasjonene av ENABLE sammenlignet med andre studier som rapporterer effekten av selektive ERA-er på nyrene endepunkter (tabell 2). Når det gjelder den relative spesifisiteten til selektive ETA-reseptorhemmere, var avosentan assosiert med en høyere risiko for sykehusinnleggelse for hjertesvikt i ASCEND sammenlignet med atrasentan (en mer selektiv ETA-reseptorhemmer enn avosentan) i SONAR (HR 2,76, 95 % CI 1.{{ 6}}.54 versus HR 1.33, 95 % CI 0.85- 2.07).11,81 Forskjellen i hjertesviktrisiko kan sannsynligvis tilskrives ulik ETA-selektivitet for de to midlene ( avosentan som er mindre selektiv enn atrasentan), den høye dosen av avosentan som ble brukt i ASCEND-studien sammenlignet med den mye lavere dosen av atrasentan, og forsiktighetstiltakene inkludert i utformingen av SONAR-studien, inkludert nøye pasientvalg. Lærdommen fra ASCEND- og SONAR-studiene er at risikoen for væskeretensjon og hjertesvikt kan reduseres betraktelig, selv om ytterligere forskning er nødvendig for å identifisere pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av og samtidig minimere skade.

8|ENDOTELINRESEPTOR ANTAGONISTER FOR BEHANDLING AV IKKE-DIABETISK KRONISK NYRESYKDOM?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >40 % reduksjon i proteinuri fra baseline) med spartan sammenlignet med irbesartan over 8 uker (28 % vs. 9 %).75 Dette vurderes for tiden videre i fase 3 DUPLEX-studien (NCT03493685) som skal vurdere effekten av spartan sammenlignet med irbesartan på eGFR-bakken ved uke 108 hos deltakere med primær FSGS. En pressemelding rapporterte nylig at DUPLEX-studien har oppfylt sin protokollspesifiserte interimanalyse som viser en statistisk signifikant høyere FPRE for spartan sammenlignet med den aktive kontrollen ved 36 uker (42 % vs. 26 %, p=.0094). 76 I en parallelt pågående fase 3-studie vil PROTECT-studien (NCT03762850) undersøke sikkerheten og effekten av 400 mg spartan, sammenlignet med 300 mg irbesartan, hos 404 voksne med biopsi-påvist IgA-nefropati med vedvarende proteinuri til tross for 3 måneder. av RAAS-hemming. En protokollspesifisert interimanalyse av 280 PROTECT-deltakere viste en tredobling av proteinuri fra baseline etter 36 ukers behandling, sammenlignet med irbesartan (p < 0,0001).77 Begge studiene rapporterte at spartan generelt har vært godt tolerert og i samsvar med de observerte sikkerhetsprofil til dags dato. Både DUPLEX- og PROTECT-studier har fullført rekruttering og pågår, med de endelige studieresultatene forventet i 2023. FDA har akseptert og gitt akselerert godkjenning av spartan for behandling av IgA nefropati.78

En annen fase 3 studie atrasentan hos pasienter med IgA nefropati (ALIGN) (NCT04573478) er i gang for å evaluere effekten av atrasentan sammenlignet med placebo hos personer som får maksimalt tolerert RAAS-hemming på endring i UP/C og eGFR i deltakere med IgA nefropati med vedvarende proteinuri på mer enn eller lik 1 g/dag. De utvidede indikasjonene på ERA har blitt undersøkt i en annen fase 2, åpen kurvstudie med atrasentan hos pasienter med proteinuriske glomerulære sykdommer (AFFINITY) (NCT04573920). Det er fire pasientkohorter i hver gruppe (n=20 i hver gruppe), nemlig (1) IgA nefropati med UP/C-forhold mellom 0,5 og 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) Alport syndrom , og (4) DKD på toppen av bakgrunnsbehandling av en RAAS-hemmer og SGLT2-hemmer. En protokollspesifisert interimanalyse av IgAN-kohorten til AFFINITY-studien rapporterte grunnlinjekarakteristikken for denne kohorten på European Renal Association-møtet i 2022. Etter 12 og 24-ukers behandling med atrasentan, var det en gjennomsnittlig 24-h urinproteinreduksjon fra baseline på henholdsvis 50 % og 59 %, uten signifikant vektøkning eller akutt endring i eGFR.79 Til slutt har aprocitentan, en oral aktiv, daglig dosering, ikke-selektiv ERA en pågående fase 3 randomisert klinisk studie (PRECISION) som evaluerer dens effekt og sikkerhet hos pasienter med behandlingsresistent hypertensjon som får flere antihypertensiva (NCT03541174). En pressemelding rapporterte nylig at PRECISION-studien oppnådde sitt primære endepunktsmål på systolisk blodtrykksreduksjon etter 4 uker i både aprocitentan 12,5 mg (p < 0,005) og 25 mg (p < 0,005) gruppen sammenlignet med placebo, og var bra. tolerert.80

9|DISKUSJON

Aktivering av endotelinsystemet gjennom dets ETA- og ETB-reseptorer har vært assosiert med patogenesen og progresjonen av CKD, uavhengig av dets primære etiologi. ERA-er, spesielt selektiv ETA-antagonisme, er oralt tilgjengelige, lovende terapeutiske midler som har blitt undersøkt ved både diabetisk og ikke-diabetisk CKD. Samlet analyse i denne gjennomgangen fra publiserte RCTer av ERAer som rapporterer omnyreutfallhar vist en konsekvent reduksjon i sammensatte nyreendepunkter (dobling av kreatinin eller 50 % reduksjon i eGFR,nyresviktsom krever dialyse eller transplantasjon, eller død pganyresykdom), med konsekvente effekter på reduksjon av albuminuri. Flere pågående store kliniske studier vil bestemme den langsiktige effekten og sikkerheten til ERA ved FSGS og IgA nefropati.

Til tross for dissenyrebeskyttende effekter, vil fremtidig klinisk bruk av ERAer avhenge av deres sikkerhet, spesielt risikoen for væskeretensjon og hjertesvikt. SONAR-studien viste at nøye identifikasjon av pasienter ved bruk av en berikelsesdesign kan minimere, men ikke helt oppheve, risikoen for væskeretensjon. Selv om forekomsten av hjertesvikt ikke var statistisk signifikant, var den numerisk høyere i atrasentangruppen sammenlignet med placebo (5,5 % vs. 3,9 %).

Nåværende strategier for å forhindre væskeretensjon inkluderer fornuftig bruk av diuretika, som reduserte kroppsvekten hos deltakere som fikk avosentan i ASCEND-studien,81 og nøye utvalg av pasienter med lav risiko for hjertesvikt. I SONAR-studien ble deltakere med relativt lav risiko for hjertesvikt valgt ut,11 og påfølgende ERA-studier har fokusert på ikke-diabetiske CKD-populasjoner som FSGS og IgA nefropati som har en tendens til å være yngre, mindre komorbid og derfor har lavere risiko for hjertesvikt.76–78 En annen strategi vil være å legge til en SGLT2-hemmer, som er kjent for å ha mild vanndrivende effekt. Post hoc-analyser fra SONAR tyder på at deltakere som fikk kombinert atrasentan og SGLT2-hemmer hadde en lavere vektøkning og en større prosentandel av albuminuri-reduksjon sammenlignet med atrasentan alene i løpet av 6-ukers berikelsesperiode, noe som tyder på en potensiell rolle for denne kombinasjonsterapien .82 Vi venter spent på resultatene av Zibotentan og Dapagliflozin for behandling av CKD (ZENITH-CKD) fase 2 studie (NCT04724837) som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til kombinert ERA- og SGLT2-hemmerbehandling for behandling av ikke-diabetisk CKD.

På den annen side tolereres sparsentan (PROTECT og DUPLEX-studie) og atrasentan (AFFINITY) godt hos pasienter med FSGS og IgA nefropati. I motsetning til diabetikerpopulasjonen, er individer med IgAN og FSGS sannsynligvis yngre med lavere kardiovaskulær risiko. Til tross for det forventes mer granulære data om væskeretensjon og vektøkning når disse studiene er fullført og publisert i nær fremtid. I en hypertensjonsstudie av deltakere med normal eller nesten normalnyrefunksjon, ser forekomsten av perifert ødem ut til å være lavere med den ikke-selektive ETA/ETB-antagonisten aprocitentan (1,2%). være potensielle synergistiske effekter av å kombinere ERA med kaliumsparende diuretika, spesielt i ikke-selektive ETA/ETB-antagonister siden kaliumsparende diuretika som amilorid hemmer den epiteliale natriumkanalen i oppsamlingsrørene, som er ansvarlig for væskeretensjon aktivert av ETB-antagonisme. Dette krever imidlertid ytterligere robust testing i en tilstrekkelig drevet RCT.

Vi bør erkjenne begrensningene til dataene pånyrebeskyttelse, som vi tolker med forsiktighet siden de fleste forsøk er kortvarige med en median varighet på 16 uker. Selv om effekten på albuminuri er konsistent på tvers av alle forsøk, er effekten på eGFR ikke konsistent på tvers av alle syv forsøk. Bare SONAR- og ENABLE-studiene gir langtidsdata om nyreendepunkter, og dataene om nyresvikt i ENABLE-studien er hentet fra rapportering av alvorlige bivirkninger. DUPLEX-, PROTECT- og ALIGN-studiene vil gi viktige langtidsdata om proteinuri-reduksjon og eGFR-nedgang for bedre å bestemmenyrebeskyttende effekter av ERA

Totalt sett er det en spennende periode for oppdagelsen av nye terapeutiske strategier for å forsinke progressiv CKD. Det er sterke kliniske data som viser den anti-albuminuriske effekten og lovendelangsiktig nyrebeskyttendeeffekter av ERA-er, spesielt selektive ERA-er når de legges til standard-of-care, noe som gjør det til en attraktiv behandling for beggediabetisk og ikke-diabetisk CKD.

REFERANSER

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, et al. Kronisk nyresykdom er en viktig risikofaktor for alvorlig covid-19: en oppfordring til handling fra ERA EDTA.Nephrol-skivetransplantasjon. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Global, regional og nasjonal byrde av kronisk nyresykdom, 1990-2017: en systematisk analyse for den globale sykdomsbyrden 2017.Lancet. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C, et al. Global, regional og nasjonal forventet levealder, dødelighet av alle årsaker og årsaksspesifikk dødelighet for 249 dødsårsaker, 1980–2015: en systematisk analyse for den globale sykdomsbyrden-studien 2015.Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renobeskyttende effekt av angiotensin-reseptorantagonisten irbesartan hos pasienter med nefropati på grunn av type 2 diabetes.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Effekter av losartan på nyre- og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes og nefropati.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Effekt av blodtrykkssenkende og antihypertensiv medikamentklasse på progresjon av hypertensiv nyresykdom: resultater fra AASK-studien.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin hos pasienter med kronisk nyresykdom.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop