Eksitotoksisitet-indusert endocytose som et potensielt mål for hjerneslag Nevrobeskyttelse del 2

Forebygging av TrkB-FL-endocytose er relevant for hjerneslag-nevrobeskyttelse invivo: Siden endocytose er et krav for nekrose, har generelle strategier for å nedregulere eller utarme nøkkelproteiner som medierer forskjellige trinn i den endocytiske prosessen blitt utviklet og vist å forstyrre nevrodegenerasjon (Troulinaki og Tavernarakis, 2012).

De siste årene har hjerneslag blitt et vanlig problem, og fordi de nevrologiske skadene forårsaket av hjerneslag vil direkte påvirke hverdagen vår, er hukommelsestap relativt vanlig etter et hjerneslag. Derfor har forholdet mellom nevrobeskyttelse og hukommelse etter hjerneslag også blitt et hett tema.

Først av alt må vi forstå at etter et slag vil nervene i hjernen bli skadet til en viss grad, noe som vil ha en direkte innvirkning på hukommelsen vår. Men hvis vi tar rettidig behandling og forebyggende tiltak, kan vi fortsatt effektivt beskytte nervene våre og forbedre hukommelsen.

Hvordan utføre nevrobeskyttelse? Først må vi trene skikkelig. Ikke bare forbedrer dette vår fysiske tilstand, men det fremmer også nervevekst og restitusjon. For det andre vil det å utvikle gode levevaner, som å opprettholde tilstrekkelig søvn og spise riktig, også være til stor hjelp for nevrobeskyttelsen vår. Til slutt, i løpet av behandlingsperioden, må vi aktivt samarbeide med legens behandling og få rehabiliteringsopplæring raskt, for å effektivt gjenopprette vår nevrologiske funksjon.

I tillegg kan vi også forbedre hukommelsen vår gjennom noen metoder. For eksempel kan vi utvikle gode vaner som å lese, lytte til musikk og spille intellektuelle spill, som kan stimulere hjernen vår og fremme dannelsen og vedlikeholdet av minner. Samtidig kan vi også prøve litt hukommelsestrening, som å resitere ord, tall, geografiske steder osv. Disse metodene kan effektivt forbedre hukommelsesevnen vår.

Selv om hjerneslag vil medføre mye ubehag for livene våre, så lenge vi aktivt samarbeider med behandling og rehabiliteringstrening, og utvikler gode leve- og studievaner, kan vi fortsatt leve et aktivt og sunt liv og beskytte nervene og hukommelsen. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet for å forbedre korttidshukommelsen

Derfor betraktes generisk sannsynlighetsovervekt som en terapeutisk strategi med potensial til å redusere celledød på grunn av akutte hjernefornærmelser. Imidlertid er potensielle forbehold for denne tilnærmingen de pleiotropiske bivirkningene den kan ha med tanke på at essensielle fysiologiske celleprosesser også ville bli hemmet. Som et alternativ foreslår vi bruk av molekyler som kan forstyrre patologisk endocytose av spesifikke neuronale overlevelsesproteiner.
En kandidat å vurdere er NMDAR, internalisert av dens overstimulering. Endocytose av GluN2B-holdige NMDARer har vist seg å mediere eksitotoksisitet ved fortsatt ukjente mekanismer (Wu et al., 2017).
Blokkering av denne clathrin-avhengige endocytiske prosessen ved bruk av et cellepenetrerende peptid (CPP) var i stand til å hemme eksitotoksisitet i dyrkede kortikale nevroner. Denne CPP (Tat-YEKL) inneholder et 11 aa-domene av humant immunsviktvirus type 1 Tatprotein, som tillater vedlagte laster å krysse blod-hjerne-barrieren og plasmamembranen, etterfulgt av 12 aa av GluN2B C-terminalen som tilsvarer AP{{9} } bindemotiv.

Valget av CPP som nevrobeskyttende verktøy for slagterapi virker spesielt hensiktsmessig NEURAL REGENERATION RESEARCH｜Vol 16｜No.2｜February 2021｜301Figur 1｜ Virkningsmekanisme for nevrobeskyttende peptid TFL457 petes med et TrkB-interagerende protein (oransje) som er viktig for eksitotoksisitet-indusert endocytose, og forhindrer dermed sekundær reseptorbehandling og nevronal død.

Interaksjonen av TrkB med dette uidentifiserte proteinet opprettholdes i nærvær av kontrollpeptidet TMyc (lilla sirkel), og nevronal død induseres av eksitotoksisk insult. CPP: Celle-penetrerende peptid; TFL457 ogTMyc: Tat-avledede CPPer; TrkB: tropomyosin-relatert kinase B; TrkB-FL: den katalytisk aktive reseptoren i full lengde.

siden de svært endocytiske nevronene i det iskemiske området gir et forbedret opptak av Tat-avledede peptider (Vaslin et al., 2009) som resulterer i selektiv målretting av potensielle nevroprotektive CPPer til skadede nevroner. I fremtiden vil det være interessant å fastslå om denne CPP har lignende nevrobeskyttende effekter når de brukes in vivo og kan spesifikt hemme pro-dødseffektene av NMDAR-overaktivering mens andre reseptorfunksjoner bevares.

En annen mulig kandidat som skal utforskes som det nevrobeskyttende målet er det kinase D-interagerende substratet på 220 kDa (Kidins220), en nedstrømseffektor av nevrotrofinreseptorer og NMDARer som er essensielle for nevronal levedyktighet. Vi har demonstrert at Kidins220-behandling av calpain i eksitotoksisitet er sekundært til trafikken av dette proteinet til Golgi-apparatet og tidlig aktivering av Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

På senere stadier av den eksitotoksiske prosessen styrer Kidins220-nedreguleringen Rap1-inaktivering assosiert med reduksjon i ERK-aktivitet som kompromitterer nevronal overlevelse. Derfor kan forebygging av eksitotoksisitet-indusert Kidins220-endocytose bli undersøkt som en måte å hemme calpain-prosessering av Rap1-aktiveringskomplekser og dermed forstyrre avstengingen av Kidins220/Rap1/ERK-prosurvival-kaskader.

Til slutt har vi allerede vist at interferens av TrkB-FL endocytose er en relevant nevroprotektiv strategi både in vitro og in vivo. Vi har funnet at eksitotoksisitet reduserer overflatenivåene til denne reseptoren og fremmer sekvensielt dens intracellulære prosessering av flere proteaser (Tejeda et al., 2019). Den viktigste mekanismen for TrkB-FL-nedregulering er spaltningen av dens intracellulære juxtamembran-region av calpain (Vidaurre et al., 2012; figur 1).

En sekundær mekanisme for TrkB-FL, men primær for TrkB-T1-regulering, er regulert intramembranproteolyse ved sekvensiell metalloproteinase/-sekretaseaksjon, som produserer utskillelse av disse isoformene av identiske reseptor-ektodomener som vi har vist fungerer som BDNF-fjernere (Tejeda et al., 2016).

Til sammen forårsaker disse mekanismene en dyp endring av BDNF-signalering ved eksitotoksisitet, observert ikke bare ved hjerneslag, men også ved andre nevrologiske lidelser (Tejeda og Diaz-Guerra, 2017).

For å bevare BDNF-regulerte overlevelsesveier har vi designet en Tat-avledet CPP (TFL 457) som inneholder en kort TrkB-FLjuxtamembransekvens (aa 457–471) som vi antok kan være viktig for kontrollen av reseptorstabilitet og funksjonsinexcitotoksisitet.

Den valgte sekvensen er en del av en intracellulær region etablert som viktig for reguleringen av TrkB-FL-plassering og funksjon gjennom interaksjon med et sett med forskjellige proteiner som inkluderer Hrs (Huang et al., 2009).

Vi observerte at peptid TFL457 spesifikt forhindret tidlig TrkB-FL endocytose aktivert av eksitotoksisitet, forskjellig fra en negativ kontroll CPP som inneholder ikke-relaterte sekvenser (TMyc). Vi antok at TFL457 kunne konkurrere med noe protein/er-interaksjon/etablert av sekvens 457–471 i TrkB-FL som ville være nødvendig for å fremme eksitotoksisitet-indusert endocytose.

Siden dette peptidet bare vil påvirke interaksjoner spesifikt etablert av TrkB-FL, vil ikke endocytose av andre overflateproteiner bli påvirket. Ved å holde den ubehandlede reseptoren i celleoverflaten interfererer TFL457 sekundært med TrkB-FL-spalting ved calpain og regulert intramembranproteolyse, og dermed opprettholdes reseptorTyr816-fosforylering og BDNF/TrkB/PLC-signalering.

Resultatet er bevaring av cAMP-respons-elementbindende protein og myocyttforsterker faktor 2-promoteraktiviteter nedstrøms denne kaskaden, som starter en tilbakemeldingsmekanisme som favoriserer økt ekspresjon av kritiske prosurvivalproteiner i nevroner, slik som BDNF eller TrkB-reseptoren i seg selv, noe som resulterer i økt nevronalviabilitet.

Det utviklede nevrobeskyttende peptidet kan være svært relevant for slagterapi siden det i en musemodell av permanent iskemi motvirker TrkB-FL-nedregulering i infarktet og effektivt reduserer infarktstørrelsen med nesten 30 % (Tejeda et al., 2019).

Videre forbedrer TFL457 det nevrologiske resultatet, som vist ved en nedgang på 42 % i det gjennomsnittlige antall utglidninger i en test som evaluerer balanse og motorisk koordinasjon.

Derfor avdekker disse resultatene endocytose av TrkB-FL-indusert av eksitotoksisitet som et nytt og svært relevant mål for slagterapi og åpner nye veier for utvikling av noveldrugs spesifikt rettet mot andre overlevelsesproteiner.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid(CSIC-UAM), Madrid, Spania

Opphavsrettslisensavtale: Opphavsrettslisensavtalen er signert av forfatteren før publisering.

Plagiatsjekk: Sjekket to ganger av iThenticate. Fagfellevurdering: Eksternt fagfellevurdert.

Uttalelse om åpen tilgang: Dette er et tidsskrift med åpen tilgang, og artikler distribueres under vilkårene for Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0-lisensen, som lar andre remikse, finpusse og bygge videre på arbeidet ikke-kommersielt, så lenge som passende kreditt gis og de nye kreasjonene lisensieres under de samme vilkårene.

Åpen fagfellevurdering: Rayudu Gopalakrishna, University of Southern California, USA. Tilleggsfil: Åpne fagfellevurderingsrapport 1.

Referanser

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) Ekstrasynaptiske NMDARer motsetter seg synaptiske NMDARer ved å utløse CREB-avstengning og celledødsveier. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Viktig rolle Hrs i endocytisk resirkulering av TrkB-reseptor i full lengde, men ikke dens isoform TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M, Iglesias T (2019) Eksitotoksisk målretting av Kidins220 til Golgi-apparatet til Rapin går foran calpa. 1-aktiveringskomplekser. Celledød Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhydrolysis of alpha- og beta2-adaptins reduserer clathrin-avhengig endocytose og kan fremme eurodegenerasjon. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD (2004) Endocytose og nedbrytende sortering av NMDA-reseptorer ved konserverte membran-proksimale signaler. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com