Utforske farmakologiske behandlinger for kronisk idiopatisk forstoppelse hos voksne: et tilbakeblikk til fremtidenⅡ

3. Kommersielt tilgjengelige legemidler med bevis på effekt på CIC

3.1. Magnesium salter

Farmasøytiske preparater som inneholder magnesium (magnesiumnitrat, magnesiumsulfat, magnesiumoksid, magnesiumhydroksid og magnesiumsitrat) har vært i bruk i østlige og vestlige land siden minst 800-tallet [13]. Imidlertid var bruken av magnesiumsalter mer basert på anekdotiske enn på faktiske vitenskapelige bevis [14]. Noen små pediatriske studier viste at magnesiumhydroksid var like effektivt som makrogol for å lindre symptomer hos barn [15,16], men ingen data var tilgjengelig på voksne CIC-pasienter. Nylig, på grunn av dens sikkerhet, tilgjengelighet og vesentlig lave kostnader (i det minste sammenlignet med andre avføringsmidler), har det vært fornyet interesse for magnesiumsalter.

Klikk for å lindre forstoppelse

To randomiserte kliniske studier på effekten av magnesiumoksid hos voksne CIC-pasienter har nylig dukket opp i litteraturen. I en dobbeltblind randomisert kontrollert studie fikk pasienter magnesiumoksid (0,5 g tid) eller placebo i 28 dager; den første gruppen hadde en signifikant forbedring i total forstoppelsesscore sammenlignet med placebo (70,6 % vs. 25 %, p=0.015), en signifikant generell økning i spontane avføringer (SBM) , 6,07 ± 2,26 vs. 2.86 ± 2.42, p=0.002) og en forbedring av livskvaliteten, samt i tykktarmspassasjetid [17]. I en andre randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie fikk pasientene magnesiumoksid (1,5 g per os), senna (1 g) eller placebo i 28 dager. Analyse av studiedataene viste at en generell bedring i symptomer ble dokumentert hos 68,3 % av pasientene som fikk magnesiumoksid, 69,2 % av de som fikk senna og 11,7 % av de som fikk placebo (p < 0,0001) [18].

Sammenlignet med placebo økte SBM betydelig hos pasienter som tok magnesium og senna (p < {{0}}.001), og det samme ble dokumentert for komplett SBM (p < 0.01). Videre ble det registrert signifikante forbedringer i livskvalitet for senna (p < 0,05) og magnesium (p < 0,001) sammenlignet med placebo. Ingen signifikante bivirkninger ble rapportert for begge avføringsmidlene. Interessant nok, til tross for den lange historien med å behandle CIC med naturlig mineralvann rik på magnesiumsulfat [19], var ingen kontrollerte studier på dette emnet tilgjengelig før nylig. Noen nyere studier har imidlertid vist fordelene med denne behandlingen hos personer med forstoppelse. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble 244 forstoppede kvinner (Roma III-kriterier) randomisert til å drikke 1,5 L naturlig lavmineralvann (kontroller), 0,5 L magnesiumsulfat-rikt naturlig mineralvann (Hépar) pluss 1 L naturlig lavmineralvann, eller 1 L Hépar pluss 0,5 L naturlig lavmineralvann dagligi fire uker [20].

Det ble innhentet informasjon om antall og type avføring (i henhold til Bristol-skalaen), magesmerter, uønskede hendelser og redningsmedisiner. Analyse av resultatene viste at det ikke skjedde noen endringer i tarmparametre etter den første uken. Etter to uker ble forstoppelsen forbedret hos ca. 20 % av kontrollene, i ca. 31 % av Hépar 0.5 L-gruppen, og ca. 38 % i Hépar 1 L-gruppen; begge Hépar-gruppene viste signifikante forskjeller sammenlignet med kontrollene. Hépar 1 L-gruppen viste også en signifikant reduksjon i fekal konsistens og bruk av redningsmedisiner sammenlignet med kontrollene. Sikkerheten til denne tilnærmingen ble vurdert som svært god av etterforskerne, og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert [20]. Disse resultatene ble bekreftet av en påfølgende undersøkelse utført av samme gruppe på 226 pasienter, randomisert til å drikke 1,5 L naturlig lavmineralvann (kontroller), eller 1 L Hépar pluss 0,5 L naturlig lavmineralvann over to uker [ 21].

Igjen ble det ikke reist noen sikkerhetsproblemer, og responstiden for symptomforbedring var en uke. En annen randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av 100 pasienter med CIC (Roma III-kriterier) evaluerte effekten av magnesiumsulfat-rikt mineralvann (Ensinger Schiller Quelle), 1 L per dag, sammenlignet med samme mengde kullsyreholdig kran. vann (som placebo) over seks uker [22]. Det primære endepunktet var endringen i frekvensen av evakueringer/uke mellom baseline og slutten av studien, mens det sekundære endepunktet var endringen i frekvensen av evakueringer/uke mellom baseline og tre uker.

Analyse av resultatene viste at etter seks ukers behandling ble ingen signifikante forskjeller verdsatt mellom de to gruppene; etter tre uker ble det imidlertid funnet signifikante forskjeller i den aktive behandlingsgruppen sammenlignet med placebo (2.02 ± 2.22 vs. 0.88 ± 1.67 avføringer/uke, p=0.005), noe som tyder på at effekten av dette mineralvannet var tidsbegrenset. En annen randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie undersøkte effekten av et annet mineralvann rikt på magnesiumsulfat (Donat) på 106 CIC-pasienter (Rome III-kriterier) over seks uker [23].

Pasientene ble randomisert i fire armer, to som drakk 300 ml Donat/dag eller lavmineralt kullsyrevann (placebo), og to drakk enten 500 ml Donat/dag eller en placebo som ovenfor. Dataanalyse viste ingen signifikant fordel av Donat i 300 ml-armen, som ble lukket etter interimanalysen, mens i 500 ml-armen viste pasienter som drakk Donat signifikante forbedringer ved slutten av studieperioden sammenlignet med placebo i antall fullstendig spontan avføring (p=0.036), avføringskonsistens (p < 0.01), og subjektivt oppfattede obstipasjonssymptomer (p=0.005).

Behandlingen ble ansett som trygg totalt sett av etterforskerne. Til dags dato er bruk av magnesiumoksid i behandling av pasienter med CIC kun nevnt i japanske retningslinjer, med en "sterk" anbefaling [13,24]. Andre magnesiumsalter er nevnt i andre retningslinjer, men med en "svak" anbefaling på grunn av lavt bevisnivå for disse kombinasjonene [13].

3.2. Kolkisin

Colchicin er et naturlig alkaloid med lang historisk bruk i medisin for behandling av inflammatoriske sykdommer, som gikt; dens effekter på gastrointestinal transittakselerasjon har blitt dokumentert i århundrer [25]. En nylig systematisk oversikt bekreftet at kolkisin øker frekvensen av gastrointestinale bivirkninger, spesielt diaré [26]. Sistnevnte faktum, velkjent blant leger, stimulerte interessen til forskere som en potensielt nyttig effekt hos pasienter med CIC.

Etter en foreløpig rapport om dets effekt hos tre alvorlig forstoppede Parkinsonpasienter [27], ble derfor kolkisin testet i en liten ukontrollert/pilotstudie for å behandle CIC-pasienter som var motstandsdyktige mot konvensjonell medisinsk terapi. Verne og kolleger behandlet syv av disse pasientene med kolkisin, 0,6 mg per os tid i to måneder, og dokumenterte en signifikant økning i SBM sammenlignet med baseline (6,4 ± 0,7 vs. 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Deretter ble to randomiserte, placebokontrollerte studier utført på pasienter med alvorlig forstoppelse som ikke responderte på medisinsk behandling. I den første studien ble 16 pasienter randomisert til å få 0,6 mg kolkisin tid eller placebo i en måned [29].

Sammenlignet med placebo og baseline, økte kolkisin signifikant antall ukentlige avføringer (2,7 ± 1,8 vs. 9,9 ± 5,3,p < {{0}},0001) og akselerert tykktarmspassasje (63,1 ± 12,9 vs. 29,1 ± 19,1 t, p < 0,0001). I den andre studien ble 60 pasienter (30 i hver gruppe) randomisert til å få kolkisin (1 mg qid) eller placebo i to måneder [30]. Ved slutten av studieperioden var symptomskåren (Knowles–Eccersley–Scot-score) signifikant redusert for kolkisin sammenlignet med placebo (11,7 ± 4 vs. 18,7 ± 4, p=0.0001).

3.3. Misoprostol

En analog av prostaglandin E1, misoprostol, brukes noen ganger i gastroenterologi som et forebyggende middel mot de negative effektene av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [31]. På grunn av dens effekt på akselererende gastrointestinal transitt [32,33], forårsaker misoprostol ofte diaré, spesielt ved høyere doser, og denne effekten har blitt utnyttet som en mulig behandling for CIC [34]. To små studier ble utført på pasienter med alvorlige symptomer og motstandsdyktig mot annen behandling. Den første var en tre ukers dobbeltblind, randomisert crossover-studie av ni pasienter [35]. Sammenlignet med placebo, økte misoprostol (1200 mcg/dag) signifikant antall ukentlige evakueringer (6,5 ± 1,3 vs. 2,5 ± 0,11, p=0.001), total ukentlig avføringsvekt ( 976,5 ± 289 g vs. 434,6 ± 190,5 g, p=0.001), og tykktarmspassasjetid (66 ± 10,2 t vs. 109,4 ± 8 t, p=0.0005).

Den andre åpne studien varte i fire uker og ble utført på 18 CIC-pasienter med refraktære symptomer, som ble administrert misoprostol (600–2400 mcg/dag) som tilleggsbehandling [36]. Ettersom seks pasienter falt ut av studien på grunn av uønskede hendelser (kramper og ubehag i magen), ble data innhentet fra de resterende 12; hos disse pasientene ble det rapportert en signifikant reduksjon i gjennomsnittsintervallet mellom frekvensen av avføring sammenlignet med baseline (4,8 vs. 11,2 dager, p=0.0004). I en liten undergruppe av pasienter (N=4) i denne studien ble effekten av en enkeltdose (400 mcg/dag) av legemidlet på post-prandial kolonmotorisk aktivitet evaluert og sammenlignet med resultater oppnådd hos fem friske kontroller.

Misoprostol økte den motoriske tykktarmens respons på måltidet betydelig i hele tykktarmen, med en større respons i venstre enn i høyre segmenter av tykktarmen. Til tross for den potensielle nytten av misoprostol for behandling av forstoppede personer, på grunn av dens aborteffekter [37] og det faktum at de fleste pasientene var kvinner, har dette stoffet ikke blitt ytterligere utnyttet i andre randomiserte kontrollerte studier for behandling av CIC.

3.4. Antibiotika

Selv om det er nyere bevis på at tarmmikrobiomet kan være unormalt og spille en viktig klinisk rolle hos CIC-pasienter [38–40], har effekten av ubalansen forårsaket av ulike faktorer (inkludert antibiotikabehandlinger [41]) bare blitt utforsket i en begrenset antall studier. I en liten ukontrollert studie ble åtte kvinner med CIC resistente mot kostfiber gitt ispaghula i fjorten dager, etterfulgt av oral vancomycin (250 mg tid) i ytterligere to uker mens de fortsatte å motta fibertilskuddet [42].

Daglige tarmsymptomer (dagbok) og avføring ble samlet i løpet av de to studieperiodene. Hele tarmpassasjetiden og oral-caecal transittid (pustehydrogentest) etter et standardmåltid ble målt ved slutten av hver periode sammen med gastrointestinale symptomer (visuell analog skala). Administrering av vankomycin økte frekvensen betydelig og forbedret konsistensen av avføring, enkel avføring og mengden avføring pasientene følte at de produserte. Imidlertid viste objektive mål på avføringsvekt og hele eller oro-caecal intestinal transittid ingen signifikante forskjeller.

I en kontrollert pilotstudie ble 30 pasienter med CIC som ikke responderte på kostfibre randomisert til å få oral lincomycin (500 mg) og fibre eller placebo pluss fibre i 10 dager, etterfulgt av en 10-dagers periode i som de kun mottok fibre [43]. I lincomycingruppen økte frekvensen av ukentlige avføringer fra 2,6 til 4,4 (p < 0,02), mens den forble uendret (2,9) i placebogruppen. En annen pilotstudie, randomisert og placebokontrollert, undersøkte effekten av rifaximin (400 mg tid) på tykktarmspassasjen og metanproduksjonen til 23 CIC-pasienter [44].

Etter 14 dagers behandling hadde rifaksiminbehandlede pasienter en signifikant redusert tykktarmtransitt sammenlignet med placebo, mens den ukentlige avføringsfrekvensen (dagbok) og formen (Bristol avføringsskala) hadde en tendens til å forbedre seg, og metanproduksjonen ble redusert. To studier utført av samme gruppe viste at utryddelse av Helicobacter pylori hos pasienter med assosiert CIC kan forbedre forstoppelsessymptomer. I en korttidsstudie gjennomgikk 166 pasienter eradikasjon (vonoprazan pluss amoxicillin/klaritromycin eller amoxicillin/metronidazol, eller amoxicillin/sitafloxacin) og forstoppelsesrelaterte symptomer ble vurdert med rangeringsskalaen for gastrointestinale symptomer [45].

Hos pasienter med vellykket eradikering var skårene signifikant forbedret to måneder etter eradikering, sammenlignet med baseline (8.00 ± 2.8 vs. 6.16 ± 3, p < 0.01), mens skårene hos pasienter med mislykket utryddelse var like før og etter utryddelse. Den samme gruppen gjennomførte en annen slik studie over en langtidsperiode (2 og 12 måneder) [46]. To hundre og syttiåtte Helicobacter pylori-positive pasienter gjennomgikk eradikasjon som i den første studien.

Forstoppelsesrelaterte skårer, målt som ovenfor, viste at vellykket utryddelse av pasienter forbedret seg signifikant sammenlignet med baseline to måneder (7,91 ± 3,15 vs. 6, 07 ± 2,75, p < 0,01) og ett år etter behandling (6,85 ± 3.46, s=0.04). Hos pasienter med forbedret skår to måneder etter behandling ble det observert en forbedring ett år etter behandling. Derimot viste ikke pasienter uten bedring etter to måneder en bedring etter ett år.

3.5. Pyridostigmin

Acetylkolinesterasehemmere, som neostigmin og pyridostigmin, forsinker nedbrytningen av acetylkolin ved synaptisk spalte. Denne økningen i acetylkolin har vist seg å øke tarmmotiliteten, noe som har ført til deres bruk i dysmotilitet i mage-tarmkanalen [47], inkludert CIC. I en ukontrollert pilotstudie ble 10 CIC-pasienter med autonom nevropati behandlet med placebo i fjorten dager og deretter gitt pyridostigmin opp til maksimal tolerert dose (180 til 540 mg/dag) i seks uker [48]. Analyse av resultatene viste at stoffet ble godt tolerert hos de fleste pasienter, men symptomene (alvorlighetsskår for forstoppelse) ble bedre hos bare 40 % av pasientene, og tykktarmspassasjen ble akselerert i bare 30 % av tilfellene. I en annen liten ukontrollert studie ble seks pasienter med CIC initialt gitt 10 mg to ganger pyridostigmin, økt til 30 mg to ganger daglig i flere uker hvis startdosen var ineffektiv [49].

Kun én pasient med forstoppelse viste forbigående fordeler av behandlingen. I en ytterligere randomisert kontrollert undersøkelse ble 30 CIC-forstoppede pasienter med diabetes mellitus (18 type 1, 12 type 2) gitt enten placebo eller pyridostigmin (60 mg tid ved baseline og økt med 60 mg hver tredje dag opp til maksimal tolerert dose eller 120 mg tid, opprettholde denne dosen i en uke) [50].

Pasientene ble evaluert klinisk og ved gastrointestinal og colon transit scintigrafi ved baseline og på de siste tre og syv dager av behandlingen. Analyse av resultatene viste at pyridostigmin forbedret daglig avføringsfrekvens signifikant ({{0}}.95 ± 0.2 vs. 1.5 ± 0.2, p=0 .02), konsistens (Bristol-skala, 2,5 ± 0.3 vs. 3.4 ± 0.2, p < 0.0{{ 33}}5), og enkel avføring (3,5 ± 0,2 vs. 3,8 ± 0,5, p < 0,04). I tillegg akselererte stoffet signifikant kolonpassasje etter 24 timer (1,96 ± 0,18 vs. 2,45 ± 0,20, p < 0,01), men viste ingen signifikante effekter sammenlignet med placebo om gastrisk eller tynntarmspassasje.

En nyere dobbeltblind studie sammenlignet effektene av pyridostigmin og bisacodyl hos CIC-pasienter som er refraktære mot konvensjonelle behandlinger. For dette formålet ble 68 av disse pasientene (34 per gruppe) tilfeldig tildelt pyridostigmin (60 mg tid) eller bisacodyl (5 mg tid) i fire uker [51]. Sammenlignet med baseline, forbedret antall ukentlige avføringer signifikant i både pyridostigmingruppen (1,55 ± 1,28 vs. 5,96 ± 1,84, p=0.005) og bisacodylgruppen (2,26 ± 1,48 vs. ± 1,16, p. 5,16, p.=0.005).

3.6. Trimebutin

Trimebutinmaleat er et spasmolytisk medikament som virker på mage-tarmkanalen gjennom en agonisteffekt på perifere mu-, kappa- og delta-opioidreseptorer, frigjøring av gastrointestinale peptider (motilin) ​​og modulering av frigjøring av andre peptider (gastrin,glukagon og vasoaktivt intestinalt peptid) [52].

Legemidlet er effektivt for å stimulere tykktarmsmotilitet hos forsøksdyr [53]. Effekten av trimebutin hos pasienter med CIC ble analysert i en dobbeltblind crossover-studie med 24 pasienter. Fekal frekvens, kolonpassasjetid og elektromyografisk aktivitet av tykktarmen ble evaluert ved baseline og etter å ha fått trimebutin (200 mg per dag) eller placebo i én måned [54].

Sammenlignet med placebo, (a) var avføringsfrekvensen ikke forskjellig etter trimebutinbehandling, selv om begge økte avføringsfrekvensen betydelig, noe som tyder på en placeboeffekt på denne variabelen; (b) transitttiden i tykktarmen ble signifikant redusert (fra 105 ± 19 til 60 ± 11 timer) bare hos pasienter med forsinket transitt; (c) trimebutin, igjen hos pasienter med forsinket transitt, økte signifikant antallet post-prandiale forplantningsutbrudd (fra 2,1 +/− 0,3 støt/t til 3.5 +/− 0,6 støt/ h), hendelser assosiert med kolontransport av innhold og avføringsstimuli [55].

Naturlig urtemedisin for å lindre forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slekt av parasittiske planter som tilhører familien Orobanchaceae. Disse plantene er kjent for sine medisinske egenskaper og har blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin (TCM) i århundrer. Cistanche-arter finnes hovedsakelig i tørre og ørkenområder i Kina, Mongolia og andre deler av Sentral-Asia. Cistanche-planter er preget av deres kjøttfulle, gulaktige stilker og er høyt verdsatt for deres potensielle helsemessige fordeler. I TCM antas Cistanche å ha styrkende egenskaper og brukes ofte til å gi næring til nyrene, øke vitaliteten og støtte seksuell funksjon. Det brukes også til å løse problemer knyttet til aldring, tretthet og generell velvære. Mens Cistanche har en lang historie med bruk i tradisjonell medisin, er vitenskapelig forskning på dens effekt og sikkerhet pågående og begrenset. Imidlertid er det kjent å inneholde forskjellige bioaktive forbindelser som fenyletanoidglykosider, iridoider, lignaner og polysakkarider, som kan bidra til dens medisinske effekter.

Wecistanche sincistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er utviklet med ørkencistanche som råmateriale, som alle har en god effekt på å lindre forstoppelse. Den spesifikke mekanismen er som følger: Cistanche antas å ha potensielle fordeler for å lindre forstoppelse basert på tradisjonell bruk og visse forbindelser den inneholder. Mens vitenskapelig forskning spesifikt på Cistanches effekt på forstoppelse er begrenset, antas det å ha flere mekanismer som kan bidra til potensialet til å lindre forstoppelse. Avføringseffekt:Cistanchehar lenge vært brukt i tradisjonell kinesisk medisin som et middel mot forstoppelse. Det antas å ha en mild avføringseffekt, som kan bidra til å fremme avføring og indusere forstoppelse. Denne effekten kan tilskrives forskjellige forbindelser som finnes i Cistanche, for eksempel fenyletanoidglykosider og polysakkarider. Fukting av tarmene: Basert på tradisjonell bruk anses Cistanche å ha fuktighetsgivende egenskaper, spesielt rettet mot tarmen. Å fremme hydrering og smøring av tarmene kan bidra til å myke verktøy og lette passasjen, og dermed lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan noen ganger være assosiert med betennelse i fordøyelseskanalen. Cistanche inneholder visse forbindelser, inkludert fenyletanoidglykosider og lignaner, som antas å ha anti-inflammatoriske egenskaper. Ved å redusere betennelse i tarmen, kan det bidra til å forbedre regelmessig tarmbevegelse og lindre forstoppelse.