Utforsker løftet om biomarkører for akutt nyreskadeⅢ

3. Biomarkørgjennombrudd: utforske kliniske anvendelser

AKI-biomarkører finner gradvis sin plass i presise kliniske applikasjoner for å hjelpe klinikere med å identifisere spesifikke risikogrupper, veilede behandling og forutsi prognose og progresjon til CKD. Selv om de ennå ikke er inkludert i definisjonen av AKI, er flere deteksjonsmetoder tilgjengelige for tiden, og det er gjort betydelige fremskritt på ulike felt. I denne delen utforsker vi hvordan implementeringen av biomarkører kan endre klinisk praksis mot en mer personlig tilnærming. Biomarkører har potensial til å identifisere pasienter før funksjonstap oppstår, og åpner døren for forebyggende og tilpassede behandlinger for AKI. Risikomodeller kan også spille en viktig rolle i å forutsi sykehus- og langtidskomplikasjoner og dødelighet, veilede utviklingen av kortsiktige persontilpassede oppfølgingsplaner etter sykehusutskrivning, og bidra til langsiktig risikostyring. Her gir vi et omfattende sammendrag av kliniske anvendelser og pågående randomiserte kliniske studier.

Klikk til Cistanche for nyresykdom

3.1. Akutt nyreskade etter hjertekirurgi

Forekomsten av AKI hos innlagte hjertekirurgiske pasienter er 14 % til 30 %, noe som forverrer den generelle prognosen, øker risikoen for død, forlenger liggetiden og øker den medisinske belastningen. Derfor er behovet for tidlig skadeoppdagelse kritisk. En økning i SCr eller en reduksjon i urinproduksjon indikerer at skaden har gått inn i et avansert stadium. Translational Research in Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) har som mål å utforske rollen til postoperative biomarkører i å forutsi kortsiktige utfall, som akutt nyreskade, behov for dialyse og økt risiko, i sammenheng med hjertekirurgi. lengden på sykehusoppholdet, og langsiktige utfall som total dødelighet og progresjon til CKD.

I 2013 ble 1199 pasienter fra 6 forskjellige sentre testet for 5 urinbiomarkører (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP og albumin) innen 3 dager etter hjertekirurgi, med en median følge -up of Tiden er 3 år. Disse biomarkørene ble funnet å være uavhengig assosiert med en 2-3.2-dobbelt økt risiko for død hos pasienter med klinisk AKI og ble målt ved den høyeste persentilen av kombinasjonen. IL-18 og KIM-1 var også uavhengig assosiert med dødelighet hos pasienter uten klinisk AKI. Konsentrasjoner av de fem urinbiomarkørene var også assosiert med lengre AKI-varighet, varighet over 7 dager og en 5-dobling i 3-årsdødelighet. Det bør understrekes at hematuri, proteinuri, leukocyttesterase og nitritt kan påvirke konsentrasjonen av urinbiomarkører i peilepinnetesting. Denne effekten var tydelig i post hoc-analyser som involverte fire spesifikke biomarkører (NGAL, IL-8, KIM-1 og L-FABP), der de nevnte faktorene bidro til falske negative resultater. I dette tilfellet reflekterer ikke disse biomarkørene nøyaktig rørformet skade.

I samme kohort ble plasma NGAL målt preoperativt og 3 dager postoperativt hos 1191 pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi, med en median oppfølging på 3 år. Preoperative plasma NGAL-nivåer har også blitt funnet å forutsi dødelighet 3 år etter hjertekirurgi, noe som tyder på prognostisk verdi. Samtidig mister postoperativ NGAL denne korrelasjonen når den korreleres med SCr, noe som fremhever den distinkte patofysiologien til urin- og plasma-NGAL som diskutert tidligere.

Deretter undersøkte foreningen perioperative plasma MCP-1-nivåer hos 972 pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi. Pasienter med høyere preoperative MCP-1-nivåer har høyere risiko for å utvikle AKI, lengre varighet av AKI og høyere dødelighet på sykehus. I dette tilfellet kan preoperative nivåer forutsi hvilke pasienter som er i fare for å utvikle AKI, og dermed veilede leger til å stratifisere høyrisikopasienter som krever tidligere forebyggende tiltak og intervensjoner. Preoperativ urin 1-M ble også lagt til listen over biomarkører som ble funnet å være assosiert med høyere risiko for postoperativ AKI samt CKD-progresjon og total dødelighet.

I samme TRIBE-AKI-kohort hadde 1444 voksne som gjennomgikk hjertekirurgi plasma VEGF og PGF og den anti-angiogene markøren VEGFR1 målt før og innen 6 timer etter operasjonen. Evalueringen viste at høyere pro-angiogene markører etter operasjon var assosiert med lavere forekomst og varighet av AKI og redusert 1-årsdødelighet. Derimot er forhøyede VEGFR1-nivåer etter operasjon assosiert med økt risiko for AKI. Spesielt oversteg kombinerte angiogenese-relaterte markører, inkludert kombinasjonen av tre av disse biomarkørene kraften til de individuelle resultatene. Disse funnene kan ikke ekstrapoleres til pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), der høyere nivåer av VEGF og PGF er assosiert med uønskede utfall i henholdsvis diabetisk nefropati og kardiovaskulære hendelser. Denne forskjellen gjenspeiler de forskjellige fysiologiske responsene på angiogenese ved akutt skade, og den resulterende reparasjonsresponsen, sammenlignet med CKD, resulterer ofte i fibrose.

3.2. Forekomst av kardiorenalt syndrom og hepatorenalt syndrom under akutt sykehusinnleggelse

Å identifisere årsaken til AKI er en betydelig utfordring hos pasienter med cirrhose, som ofte har flere komorbiditeter og er mottakelige for smittsomme komplikasjoner og potensielle bivirkninger av behandlinger som diuretika. Årsakene til AKI inkluderer prerenal azotemi, akutt tubulær skade (ATI) og hepatorenalt syndrom (HRS). Rask og nøyaktig diagnose er avgjørende fordi AKI betydelig øker risikoen for død hos disse pasientene og behandlingstilnærminger varierer.

Selv om retningslinjer for behandling anbefaler to påfølgende dager med intravenøs albumintesting som starter med en daglig dose på 1 g/kg kroppsvekt for å gjenopprette effektivt arterielt blodvolum hos cirrhotiske pasienter med AKI, kan det hende at administrasjon av store mengder albumin ikke alltid er fordelaktig og kan indusere Lungeødem. Videre er dagens definisjoner av hepatorenalt syndrom delvis avhengig av plasmakreatinin, hvis tolkning i skrumplever er begrenset av leverskade og redusert muskelmasse og proteininntak. Videre er urinutskillelse av natrium ineffektiv i denne tilstanden.

På det terapeutiske nivået, i CONFIRM-studien, var pasienter med hepatorenalt syndrom med høyere kreatininnivåer mindre responsive på vasokonstriktorer som terlipressin, noe som understreker behovet for tidlig oppstart av denne behandlingen.

Av alle disse grunnene er det et presserende behov for å identifisere gyldige biomarkører for å hjelpe til med å skille diagnosen hepatorenalt syndrom, tubulær skade eller prerenal azotemi. Tidlig forskning på biomarkører fokuserte på deres bruk som verktøy for å identifisere pasienter med nyretubulær skade og bør derfor utelukkes fra vasokompresjonsbehandling. Klinikere kan avgrense sin diagnose ved å inkorporere biomarkører, kombinert med klinisk skjønn og andre argumenter. En studie som kombinerte uNGAL, IL-18, L-FABP og albumin, og definerte spesifikke grenseverdier for hver biomarkør, viste at andelen pasienter med alle biomarkører over grensene som utviklet ATN var 91 %; Antall pasienter uten positive markører var 7 %. Senere flyttet fokuset mer til evnen til å identifisere pasienter med HRS som ville ha nytte av spesifikke terapier og til og med forutsi hvilke pasienter som kan ha ytterligere nytte av slike terapier. I denne sammenhengen inkluderte en studie 162 pasienter med skrumplever og akutt nyreskade og fulgte dem til døden, levertransplantasjon eller 90 dager etter inkludering; 39,5 % av pasientene hadde hepatorenalt syndrom. Merk at uNGAL utelukkende ble målt hos pasienter diagnostisert i henhold til The International Club of Ascites-kriterier som ikke ble bedre etter 48 timers innledende behandling. Selv om uNGAL-nivåer var høyere hos pasienter med mer alvorlig AKI, forble uNGAL-nivåene signifikant forhøyede hos ATN-pasienter sammenlignet med HRS-pasienter uavhengig av AKI-stadium. UNGAL-nivået på 220 ng/mL var den optimale terskelen, med en sensitivitet på 89 % og en spesifisitet på 78 %. Mer interessant, i undergruppen av pasienter som utviklet HRS, hadde pasienter som hadde en fullstendig respons på terlipressin- og albuminbehandling lavere uNGAL-nivåer sammenlignet med pasienter som hadde en delvis eller ingen respons. Videre var uNGAL en uavhengig prediktor for dødelighet på sykehus og 90-dager.

IL-18 har også blitt studert i denne sammenhengen, men ble funnet å være mindre nøyaktig når det gjelder å forutsi ATN. HRS er imidlertid assosiert med høyere dødelighet på sykehus. Bruken av disse biomarkørene kan også gi et ekstra argument i beslutningen mellom nyre-lever kombinasjon alene eller levertransplantasjon.

Kardiorenalt syndrom er en annen klinisk tilstand der beslutninger ikke er like greie, og kardiologer og nefrologer mangler ofte spesifikke argumenter for å balansere behovet for diuretika mot forhøyet kreatinin. Gjeldende behandlinger inkluderer diuretika for å gjenopprette effektivt nyreperfusjonstrykk og øke hemokonsentrasjonen, som er assosiert med redusert dødelighet og hjertesvikt rehospitalisering, selv i innstillingen av forverret nyrefunksjon under sykehusinnleggelse. Siden kliniske parametere alene kanskje ikke er tilstrekkelige til å identifisere respons på behandling, kan biomarkører tjene som en tilleggsfaktor i denne innstillingen og adressere heterogeniteten til patofysiologiske mekanismer ved kardiorenalt syndrom. Urinary NGAL og IL-18 ble funnet å være uavhengig assosiert med progresjon av AKI hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt. Ved å legge til disse biomarkørene sammen med urinangiotensinogen til kliniske modeller forbedret risikostratifiseringen og identifiserte uønskede nyresykdommer Populasjoner med høyest risiko for utfall. Baseline urin L-FABP-nivåer hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt ble også funnet å være en uavhengig prediktor for utvikling av AKI hos disse pasientene. Parikh et al foreslo et paradigme der lave nivåer av urin-NGAL, N-acetyl-BD-glukosidase og KIM-1 støtter fortsettelsen av vanndrivende terapi til tross for forhøyet SCr. Selv om mange biomarkører har blitt studert i denne sammenhengen og har vist seg å korrelere godt med risikoen for hjertesvikt sykehusinnleggelse, AKI og død, er det lite behov for å sammenligne disse biomarkørene og utlede direkte resultater for å fremme bruken av dem i rutine Mye arbeid gjenstår. skal gjøres med anvendelsen i klinisk beslutningstaking.

3.3 Diagnostisering av akutt interstitiell nefritt

Diagnostisering av akutt interstitiell nefritis (AIN) og differensiering fra akutt tubulær nekrose og andre akutte nyresykdommer kan være utfordrende. Ettersom effektive behandlinger eksisterer, er rettidig etablering av diagnosen AIN avgjørende, noe som krever å stoppe årsaksfaktoren eller behandle den underliggende sykdommen. Bruk av biomarkører vil også være til fordel for denne innstillingen, og gi et alternativ til nyrebiopsi i tilfeller der diagnosen er uklar. For å identifisere potensielle biomarkører inkluderte en studie 218 pasienter fra to forskjellige sentre som gjennomgikk nyrebiopsi for akutt nyreskade. Den histologiske diagnosen AIN finnes i 15 % av biopsiene, noe som gjenspeiler den faktiske andelen som årsak til akutt nyreskade. Av de 12 urin- og 10 plasmabiomarkørene som ble testet, var urin-TNF- og IL-9 uavhengig assosiert med AIN, og nivåene deres var høyere i biopsier som viste mer alvorlige AIN-histologiske lesjoner (som mikrovaskulitt eller lymfadenitt). ). celler og eosinofil infiltrasjon) var høyere hos pasienter. Det er verdt å merke seg at det ble opprettet to modeller: en som sammenligner disse biomarkørene med klinikerens vurdering og en annen som sammenligner dem med en modell som består av kliniske variabler som vanligvis er assosiert med AIN. Å legge til disse biomarkørene til begge modellene forbedret deres evne til å forutsi diagnose betydelig, og forbedret klinikerens AUC fra 0.62 til {{10}}.84 og den kliniske modellen fra 0.69 til 0.84. Dette er et eksempel på hvordan biomarkører kan inkorporeres i kliniske eller andre biologiske modeller, og dermed øke nytten. Videre ble CXCL9 nylig identifisert som en biomarkør for AIN. I en urinproteomisk analyse av 88 AKI-pasienter var det den høyeste proteinbiomarkøren blant 180 urinproteiner assosiert med AIN, hvorav 35 % ble bekreftet ved nyrebiopsi. Urin CXCL9 korrelerer også med alvorlighetsgraden av histologiske lesjoner. Dette samsvarer med at CXCL9 er et kjemokin som, ved å binde seg til CXCR-3, hvis uttrykk induseres av IFN-, leder aktiverte T-lymfocytter til betennelsessteder, hovedsakelig i den renale tubulære regionen. Å legge til CXCL9 til modellen ovenfor forbedrer ytelsen til modellen ytterligere. Til slutt ble kombinasjonen av CXCL9 med TNF- og IL-9 funnet å ha den høyeste diagnostiske nøyaktigheten. Tubulointerstitiell nefritt med uveittsyndrom er et annet eksempel på en tubulointerstitiell sykdom som perfekt eksemplifiserer en klinisk setting der en biomarkør er inkludert i klassifiseringskriteriene og kan til og med hjelpe klinikere med å unngå nyrebiopsi. Bevis for tubulointerstitiell nefritt kan påvises ved nyrebiopsi forhøyet urin beta2-mikroglobulin, unormal urinanalyse eller forhøyet serumkreatinin.

3.4 Kontrastmiddelrelatert AKI

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) og innen 90 dager Død(MAKE-D). Urinkreatininkorrigert IL-18, MCP-1 og YKL-40 var også assosiert med høyere MAKE-D. I tillegg var plasma KIM-1 signifikant forhøyet hos pasienter med kontrastmiddelrelatert AKI, definert som en økning i serumkreatinin på mer enn eller lik 25 % eller større enn eller lik 0,5 mg/dL fra baseline 3 til 5 dager etter kontrastmiddelinjeksjon.

3.5 Biomarkører av Aki etter nyretransplantasjon

Biomarkører spiller også en rolle innen nyretransplantasjon, hvor de kan bistå i beslutninger om donorvalg og nyretransplantasjonsovervåking. De har også potensial til å forbedre prediksjon av risiko for overlevelse av graft, som vist i en nylig studie av 709 stabile nyretransplanterte mottakere. Urin- og plasmanivåer av NGAL og calprotectin ble målt minst 2 måneder postoperativt, og oppfølgingen ble utvidet til 58 måneder. Studier har vist at plasma NGAL uavhengig forutsier tap av nyre allograft.

I post-transplantasjonsinnstillingen er et annet verdifullt verktøy for å evaluere nyretransplantasjoner donor-avledet cellefritt DNA (dd-cfDNA), siden halveringstiden for frigjøring til blodet i tilfelle transplantatskade varierer fra 30 til 120 minutter. . Det som virker klinisk relevant er dens høye negative prediktive verdi, som hjelper klinikere med å unngå invasive biopsier hos høyrisikopasienter. I en retrospektiv observasjonsstudie av 317 nyretransplanterte med bevart allograftfunksjon, ble pasienter med høy dd-cf DNA (Større enn eller lik 1%) sammenlignet med de med lav dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Videre ble urin CXCL9 og CXCL10 integrert med eGFR, donorspesifikke antistoffer og polyomaviremi i kliniske modeller, og fant at urin CXCL9 og CXCL10 effektivt kunne forutsi transplantasjonsavvisning. Denne integrasjonen resulterte i en betydelig reduksjon i antall protokollbiopsier, spesielt når den predikerte risikoen for avvisning var mindre enn 10 %, med 59 protokollbiopsier unngått per 100 pasienter. Det som skiller disse biomarkørene fra andre ikke-invasive markører, som cellefrie DNA- eller mRNA-markører, er tilgjengeligheten og enkelheten til måleteknologien. På den annen side viste en fersk metaanalyse at biomarkørstudier i nyretransplantasjon mangler validering, streng design og sammenligning med standard graftovervåking, og fremhever dermed behovet for mer innsats på dette området.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistancheer en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle ulike helsetilstander, inkludertnyresykdom. Det er avledet fra de tørkede stilkene avCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i cistanche erfenyletanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist seg å ha gunstige effekter på nyrehelsen.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, refererer til en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan resultere i en opphopning av avfallsstoffer og giftstoffer i kroppen, noe som fører til ulike symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan hjelpe til med å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har cistanche blitt funnet å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsstoffer fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre byrden på nyrene og forhindre oppbygging av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av ubalanse mellom produksjonen av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i utviklingen av nyresykdom. De hjelper til med å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter derved nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som finnes i cistanche har vært spesielt effektive for å fjerne frie radikaler og hemme lipidperoksidasjon.

I tillegg har cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches antiinflammatoriske egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemmer aktiveringen av obligatoriske betennelsesveier, og lindrer dermed betennelse i nyrene.

Videre har cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunsystemet dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, slik som T-celler og makrofager. Denne immunreguleringen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har cistanche blitt funnet å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene bidrar til å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist seg å ha beskyttende effekter på leveren, hjertet og blodårene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche med å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. Dens aktive komponenter har vanndrivende, antioksidanter, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , har cistanche gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til behandling av nyresykdom.