Vurdere forholdet mellom høysensitivt C-reaktivt protein og nyrefunksjon ved å bruke mendelsk randomisering i den japanske fellesskapsbaserte J-MICC-studien

RESULTATER

Tabell 1 viser det grunnleggendekjennetegn ved CRP- og eGFR-datasett. Gjennomsnittsalderen til deltakerne var ikke signifikant forskjellig mellom CRP-datasettet (55,5; standardavvik [SD], 9,6) og eGFR-datasettet (55,1; SD, 9,2), og nesten halvparten av forsøkspersonene var kvinner i begge datasettene (CRP: 64,7 % og eGFR: 53,4 %). Median- og interkvartilområde [IQR] for hs-CRP-nivåer og eGFR var 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) og 77.2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Assosiasjoner mellom instrumentelle variabler og baseline hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (henholdsvis 14.8 og 22.5), som indikerte at to IV-er oppfylte et kriterium for relevansantagelse. Fire SNP-er i IVCRP og tre SNP-er i IVAsian forklarte henholdsvis 3,4 % og 3,9 % av variasjonen i hs-CRP.

Konvensjonell analyse for assosiasjonen mellom hs-CRP og eGFR

Før MR-analysen utførte vi den konvensjonelle statistiske analysen for tverrsnittssammenhengen mellom hs-CRP og eGFR. Blant 1 598 deltakere som var tilgjengelige på både hs-CRP og eGFR, var ln(hs-CRP) sterkt assosiert med ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; 95 % konfidensintervall [CI], −0,024 til −0,007; P=3.26 × 10−4 ), etter justering for kjønn, alder og studiesteder. Spredningsplottet for assosiasjonen mellom ln(hs-CRP) og ln(eGFR) er vist i figur 2.

To-prøve

MR-analyse Ved bruk av IVCRP var genetisk bestemt hs-CRP ikke signifikant assosiert med eGFR i IVW-metoden (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs-CRP)=0.000; 95 % CI, −0.019 til 0.020; P {{10}}.97) (Figur 1, svarte blokker). I samsvar med resultatet i IVW-metoden ble det ikke funnet noen årsakssammenheng i WM-metoden (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 % KI, −0.019 til 0,014, P=0.77) og MR-Egger-metoden (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs) -CRP)=-0,008; 95 % CI, -0,058 til 0,042; P=0.75). Avskjæringen estimert i MR-Egger-metoden var sannsynligvis null (estimat, 0,003; 95 % KI, -0,011 til 0,016; P=0.71). Spredningsplottet ved bruk av IVCRP er gitt som eFigur 3A

Figur 1. Resultatene av en to-prøve MR-studie med to forskjellige IV-er (IVCRP og IVAsian). Effektstørrelser på årsakssammenhengen mellom hs-CRP (X) og eGFR (Y) ble estimert i tre forskjellige MR-metoder. Estimater på eGFR vises per 1 enhetsøkning av log(hs-CRP). Røde blokker og heltrukne linjer indikerer estimatene og 95 % CI ved bruk av IVAsian, mens svarte blokker og solide linjer indikerer estimatene og 95 % CI ved bruk av IVCRP. CI, konfidensintervall; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet; hs-CRP, høyfølsomt C-reaktivt protein; IV, instrumentell variabel; MR, Mendelsk randomisering.

DISKUSJON

Vi vurderte årsakssammenheng mellom genetisk betinget betennelse og nyrefunksjon ved å bruke MR-tilnærminger i en japansk befolkning. I denne studien brukte vi fire og tre SNP-er som forskjellige genetiske instrumenter (IVCRP og IVAsian). Ingen av de to instrumentelle variablene for hs-CRP var assosiert med eGFR-nivåer i en to-prøve MR-analyse. Disse resultatene antydet ingen signifikant årsakssammenheng mellom hs-CRP og eGFR i denne populasjonen.

Vi fant at IVCRP ikke var signifikant assosiert med eGFR, noe som indikerer ingen årsakssammenheng mellom genetisk betinget betennelse og nyrefunksjon. I denne studien brukte vi fire SNP-er (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) i CRP-genet som instrumentelle variabler. En tidligere studie rapporterte at disse fire SNP-ene ble valgt som et sett med taggende SNP-er i CRP-genet.17 En av de tidligere MR-studiene i kaukasiere rapporterte at genetisk bestemt CRP ikke var signifikant assosiert med kreatininbasert eGFR (=0 0,004; 95 % KI, -0,01 til 0,02). Interessant nok brukte denne forrige studien samme SNP-sett (IVCRP) som i denne studien, og effektstørrelsen til IV på eGFR var lik den som ble observert i denne studien. Derfor er denne ubetydelige assosiasjonen mellom genetisk bestemte CRP-nivåer og eGFR sannsynligvis konsistent på tvers av forskjellige etniske grupper.

SNP-ene i IVCRP ble opprinnelig valgt blant individer av europeisk avstamning. Dessuten er det velkjent at CRP-nivået i den asiatiske befolkningen var lavere enn for kaukasiere.31 Derfor prøvde vi å utvikle IV spesifikke for asiatiske mennesker og valgte tre CRP-assosierte SNP-er (rs3093068, rs7553007 og rs7310409) i tidligere GWAS i asiatiske populasjoner.18–20 Det ble imidlertid ikke funnet bevis for at IVAsian var assosiert med eGFR i studiepopulasjonen.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), var resultatene sannsynligvis empirisk verifiserbare for relevansantagelser. Tatt i betraktning at vi tok i bruk de beste signifikant assosierte SNP-ene som IV-er av CRP, som ikke var assosiert med nyrefunksjoner, kan bidragene fra genetisk bestemt CRP til risikoen for nyresykdom være relativt begrenset sammenlignet med de mange risikofaktorene for denne komplekse sykdommen.32 ,33

En annen nøkkelantakelse for MR-analyse er forutsetningen om utelukkelsesbegrensning.34 Denne metodologiske gjennomgangen ga flere scenarier som bryter med denne antakelsen (f.eks. utilstrekkelig definisjon av fenotype og tidsvarierende eksponering). For scenarier med utilstrekkelig fenotypedefinisjon og målefeil brukte vi hs-CRP-nivåer som en eksponeringsvariabel. Dette er en klar definisjon av eksponering og kan føre til mindre målefeil sammenlignet med spørreskjemabasert fenotyping. For et scenario for tilstedeværelse av LD, ekskluderte vi nøye én av SNP-ene i LD, noe som ser ut til å ha løst problemet tilstrekkelig. Scenariene med tidsvarierende eksponering og omvendt årsakssammenheng er nært beslektet og er vanligvis bekymringsfulle for retrospektive case-kontrollstudier, der data om eksponeringen samles inn etter diagnose av utfallene. Som ovenfor adresserte vi disse problemene tilstrekkelig, eller analysen vår har ingen vesentlig mulighet til å møte disse scenariene. I tillegg til disse scenariene kan horisontal pleiotropi bryte med forutsetningen om utelukkelsesbegrensning. IVAsian besto av SNP-er ikke bare i CRP-genet, men i HNF1A. Selv om tidligere studier antydet at SNP i HNF1A kan ha andre pleiotropier, indikerer 35–37 sensitivitetsanalyser (MR-Egger og WM-metoder) i denne studien at IVW-estimatet ikke var partisk av den gjennomsnittlige horisontale pleiotropiske effekten (kjent som retningsbestemt pleiotropi).

Hovedstyrken til denne studien er at vi brukte IV spesifikke for asiatiske populasjoner. Gitt at CRP-nivået er forskjellig i hver populasjon, kan konstruksjonen av IVAsian gi en meningsfull tilnærming til årsaksinferens i den asiatiske befolkningen. Denne studien har også begrensninger som skal diskuteres. Først opprettet vi IVAsian i denne studien, men undersøkte sammenhengen bare i en japansk befolkning. Derfor er det fortsatt uklart om dette resultatet er konsistent på tvers av asiatiske grupper. Ytterligere studier er nødvendig for å undersøke denne sammenhengen i andre asiatiske populasjoner. For det andre var antallet SNP-er brukt i IV-er lite. Begge de to IV-ene oppfylte relevansantagelsen for IV i MR, men var relativt svake. Gitt den relativt lave variasjonen av CRP-nivåer i blodet og eksistensen av flere andre determinanter for CRP i menneskelige miljøer, slik som bakterielle infeksjoner eller andre inflammatoriske sykdommer som ikke stammer fra arvelige CRP-nivåer, kan bidraget fra genetisk bestemte CRP-nivåer i blodet være begrenset i utvikling av nyresykdom hos mennesker. Potensielt, jo større antall SNP-er i IV, jo større er den forklarte variasjonen av eksponeringen. Tvert imot, med en økning av SNP-er i IV, vil de pleiotrope effektene også øke. I en fersk artikkel antydet en forsker at det ikke var behov for å ekskludere SNP-er med pleiotropiske effekter.37,38 I denne studien prioriterte vi imidlertid å velge SNP-er innenfor CRP-genet fremfor forklaringsraten (dvs. antall SNP-er i IV. ). I den fremtidige studien vil valg av IV være viktigere. For det tredje var prøvestørrelsen på studien relativt stor i asiatiske populasjoner, men denne prøvestørrelsen kan føre til begrenset kraft for to-prøver MR (eMaterials 1). Derfor må resultatet valideres i et større datasett. I tillegg er det vanskelig å konkludere med ingen kausalitet mellom hs-CRP og eGFR fordi den estimerte koeffisienten i den konvensjonelle analysen ble inkludert i konfidensintervallene til MR-metodene. Avslutningsvis undersøkte de foreliggende MR-analysene årsakssammenhengen mellom hs-CRP og nyrefunksjon. Våre to utvalg MR-analyser med to forskjellige IV-er støttet ikke en årsakseffekt av hs-CRP på eGFR i denne populasjonen.

TAKK

Forfatterne vil gjerne takke Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi og andre medlemmer av Laboratory for Genotyping Development, Center for Genomic Medicine, RIKEN, for hjelp med genotypingen. Forfatterne er takknemlige til Yoko Mitsuda og Keiko Shibata ved Institutt for forebyggende medisin, Nagoya University Graduate School of Medicine, for deres tekniske assistanse, og også takknemlige overfor Dr. Hideo Tanaka ved Kishiwada City Public Health Center og Dr. Nobuyuki Hamajima ved Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine for å ta seg av J-MICC-studien som tidligere hovedetterforskere.

Komiteens medlemmer av dette konsortiet (J-MICC Study Group): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 og Hiroto Narimatsu19 (tilknytninger i forfatterlisten, bortsett fra 19Cancer Control Cancer Division og Kanagawa Cancer Division Center, , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Finansiering: Denne studien ble støttet av Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [stipendnummer: 17015018] og Innovative områder [tilskuddsnummer: 221S0001] og av JSPS KAKENHI Grants [tilskuddsnumre: 16H06277, 15H02524, 19K21461 og 19K10659] fra det japanske departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi. Denne studien ble delvis støttet av finansiering for BioBank Japan-prosjektet fra Japan Agency for Medical Research and Development siden april 2015, og departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi fra april 2003 til mars 2015.

Forfatterbidrag (navn må oppgis som initialer): Forfatternes ansvar var som følger - KW overvåket denne samarbeidende kohortstudien; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW og J-MICC Study Group utførte forskningen på hvert studiested; RF organiserte data fra hver studie; AH og MN organiserte data for genetisk analyse; RF konseptualiserte og analyserte data; RF skrev originalutkast; AH, TN, KM, TC og KW gjennomgikk manuskriptet kritisk for viktig intellektuelt innhold; RF hadde hovedansvaret for endelig innhold; og alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet. Interessekonflikter: Dr Nakatochi rapporterer om tilskudd fra Boehringer Ingelheim utenfor det innsendte arbeidet.

VEDLEGG A. SUPPLERENDE DATA

Tilleggsdata relatert til denne artikkelen finner du på https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERANSER

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetisk variasjon, C-reaktive proteinnivåer og forekomst av diabetes. Diabetes. 2007; 56:872-878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivt protein og risikoen for å utvikle hypertensjon. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Betennelse, aspirin og risiko for hjerte- og karsykdommer hos tilsynelatende friske menn. N Engl J Med. 1997;336:973-979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Betennelsesrelaterte mekanismer i prediksjon, progresjon og utfall av kronisk nyresykdom. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumalbumin og høysensitivt C-reaktivt protein er uavhengige risikofaktorer for kronisk nyresykdom hos middelaldrende japanske individer: sirkulasjonsrisikoen i samfunnstudier. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Forholdet mellom C-reaktivt protein til kronisk nyresykdom hos afroamerikanere: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolsk syndrom, C-reaktivt protein og kronisk nyresykdom hos ikke-diabetiske, ikke-hypertensive voksne. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Aterosklerose - en inflammatorisk sykdom. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivt protein forverrer epitel-mesenkymal overgang gjennom Wnt= -catenin og ERK-signalering ved streptozocin-indusert diabetisk nefropati. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effekt av vitamin D-tilskudd på nivået av sirkulerende høyfølsomt C-reaktivt protein: en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Næringsstoffer. 2014;6:2206–2216.