For å unngå å indusere akutt nyreskade: Eksponering av Thomsen-Friedenreich-antigen på nyretubuli hos en pasient med kapnocytophaga-infeksjon

Takahiro Uchida, Takashi Oda, Dan Inoue, Shuhei Komatsu, Tadasu Kojima, Tomohiro Tomiyasu, Noriko Yoshikawa og Muneharu Yamada

Abstrakt:nyre infeksjonermed neuraminidase-produserende bakterier kan føre tilakutt nyreskade(AKI). Vi rapporterer her en 74-år gammel kvinne som utviklet AKI i løpet avCapnocytophagainfeksjon, en neuraminidaseproduserende bakterie. En nyrebiopsi viste tubulointerstitiell skade ledsaget av spesifikk binding av fluorescenskonjugert peanøttlektin til de tubulære epitelcellene, noe som tyder på eksponering av Thomsen-Friedenreich-antigen (T-antigen) på tubuli. Selv om AKI ofte observeres hos pasienter infisert medCapnocytophaga, lite er kjent om dens etiologi og tilhørende patologi. Denne saken antyder at tubulointerstitiell skade forårsaket av neuraminidaseproduksjon og resulterende T-antigeneksponering er en mekanisme forCapnocytophagainfeksjon-indusert AKI.

Nøkkelord:Akutt nyreskade, Capnocytophaga, Thomsen-Friedenreich antigen, trombotisk mikroangiopati,nyrefunksjon

For mer informasjon vennligst kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

cistanche acteosider behandler nyresykdom Capnocytophaga-infeksjon, klikk her for å få prøven

Introduksjon

Capnocytophagasp. er en gramnegativ stavformet bakterie som finnes i den normale munnfloraen til hunder og katter og er ofte isolert fra pasienter som utvikler infeksjoner etter å ha blitt bitt eller klødd av slike dyr (1). Infeksjoner forårsaket av denne bakterien viser seg ofte som livstruende sepsis med hypotensjon (septisk sjokk) og/eller septisk disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), og dødeligheten for slike pasienter er rapportert høy (2).

Akutt nyreskade(AKI) ses også ofte i løpet avCapnocytophagainfeksjon og noen ganger nødvendiggjør nyreerstatningsterapi. Hypotensjon og DIC regnes som fremtredende årsaker tilCapnocytophagainfeksjonsindusert AKI (2), men forekomsten av trombotisk mikroangiopati (TMA) eller akutt tubulær nekrose er beskrevet i noen rapporter (3, 4). Imidlertid er lite kjent om mekanismene eller patologien forbundet medCapnocytophagainfeksjon-indusert AKI.

Det er ulike årsaker til TMA, inkludert bakterielle infeksjoner. Shigatoksinproduserende Escherichia coli er den mest kjente årsaken til TMA med diaré. Infiserte pasienter utvikler ofte AKI, og slike pasienter får diagnosen hemolytisk uremisk syndrom. I motsetning til dette kan infeksjoner med neuraminidaseproduserende bakterier også forårsake TMA (og andre former for nyreskade) uten diaré, hvor eksponering av Thomsen-Friedenreich-antigen (T-antigen) anses å spille en viktig rolle (5).

Vi rapporterer her en pasient med AKI forårsaket av ennyreinfeksjonmedCapnocytophaga, som er en neuraminidaseproduserende bakterie. Denne pasienten presenterte seg med septisk sjokk og DIC; Imidlertid viste en nyrebiopsi tubulointerstitiell skade med spesifikk binding av fluorescein-isotiocyanat (FITC)-konjugert peanøttlektin til det tubulære epitelet, noe som tyder på at eksponering for T-antigen var involvert i løpet av AKI.

Saksrapport

En {{0}}år gammel kvinne som ble behandlet for diabetes mellitus fikk feber, kvalme og diaré, og ble overført til sykehuset vårt. Hennes baseline nyrefunksjon var normal, dvs. proteinuri ble ikke registrert, og serumkreatininnivået var 0,54 mg/dL. Ved innleggelsen var blodtrykket 76/40 mmHg, og kroppstemperaturen var 34,5 grader. Hun hadde blitt bitt i fingeren av hunden sin tre dager før innleggelsen.

Laboratorietestresultatene hennes er oppsummert i tabell. En blodanalyse viste en hemolytisk reaksjon. Det var fremtredende trombocytopeni (blodplateantall: 1,3×104 /μL) ledsaget av abnormiteter i blodkoagulasjonssystemet, noe som tyder på DIC. Hun hadde også alvorlig AKI (serumkreatinin: 3,34 mg/dL; blodurea-nitrogen: 45,5 mg/dL) og leverskade. En betydelig økning i C-reaktivt protein og prokalsitonin ble notert, mens nivåene av immunglobuliner (Igs) og komplementer var normale. Hennes antinukleære antistofftiter var bare litt økt. En urinanalyse kunne ikke utføres fordi hun var anurisk. En avføringskultur oppdaget kun normal flora.

Pasientens kliniske forløp er vist i fig. 1. Hun ble diagnostisert med septisk sjokk og DIC og startet umiddelbart antibiotikabehandling med meropenem og klindamycin, samt administrering av vasopressorer, trombomodulin alfa og blodplatetransfusjon. Imidlertid utviklet hun purpura fulminans i ansiktet og fingrene og viste ytterligere progresjon av AKI. Nyreerstatningsterapi (initielt kontinuerlig hemodiafiltrering etterfulgt av intermitterende hemodialyse) ble således utført fra dag 2 av sykehusinnleggelsen. Flere dager senere,Capnocytophagasp. ble isolert fra blodkulturen hennes, og antibiotika ble endret til ampicillin/sulbaktam.

Hennes allmenntilstand ble deretter bedre, og nyreerstatningsterapi ble avsluttet 12 dager etter oppstart; men hennes nyresvikt (serumkreatinin, 1,1 mg/dL; estimert glomerulær filtrasjonshastighet, 37,9 ml/min/1,73 m 2 ) og massiv proteinuri (2-3 gram per dag) fortsatte. Selv om schistocytter ikke ble påvist i et blodutstryk, ble hemolytiske reaksjoner observert gjentatte ganger ved en rutinemessig blodundersøkelse. En urinanalyse viste bare mindre isomorf hematuri (1-4 røde blodlegemer/høyeffektfelt), men okkult urinblod var positivt, noe som tyder på muligheten for et falskt positivt resultat.

Lysmikroskopianalyse av snitt fra en nyrebiopsi utført perkutant ca. 2 måneder etter sykdomsdebut viste 15 glomeruli uten tegn til diabetisk nefropati. Fire glomeruli var globalt sklerotisk, og en av de resterende glomeruli var segmentelt sklerotisk. I tillegg ble den betydelige tubulointerstitielle skaden observert (fig. 2A), og avsetningen av hemosiderin ble observert i noen tubulære epitelceller (fig. 2B). De ikke-sklerotiske glomeruli viste ikke proliferative endringer eller fortykkelse av de glomerulære kapillærveggene (fig. 2C). Verken kapillaritt eller tromber ble observert i de peritubulære kapillærene (fig. 2D). Immunfarging viste ingen Ig- eller komplementavsetning i glomeruli, og elektronmikroskopi viste ingen elektrontette avleiringer eller tegn på TMA, slik som glomerulær endotelhevelse, utvidelse av subendotelrommet eller doble konturer av den glomerulære basalmembranen (fig. 2E). I kontrast ble fokal IgM-avsetning observert på tubulære epitelceller (fig. 3A). Videre ble det funnet at FITC-konjugert peanøttlektin spesifikt binder seg til de tubulære epitelcellene (fig. 3B, C), mens det ikke var noen spesifikk binding av FITC-konjugert peanøttlektin på tubulære epitelceller i det normale kontrollnyrevevet (fig. 3D).

Gitt ovennevnte funn, ble det stilt en patologisk diagnose av akutt tubulær skade med eksponering for T-antigen. Pasienten ble deretter behandlet konservativt med en angiotensin II-reseptorblokker. To år etter nyrebiopsien var serumkreatininnivået hennes 1,32 mg/dL (estimert glomerulær filtrasjonshastighet, 30,4 mL/min/1,73 m2), og proteinutskillelseshastigheten var 0,5 g/dag, med ingen sedimentavvik ved en urinundersøkelse.

Diskusjon

Pasienter med Capnocytophaga-infeksjon utvikler ofte AKI, men den tilhørende mekanismen og patologien er ikke godt undersøkt. Det har vært et tidligere tilfelle av AKI forårsaket avCapnocytophagabakteriemi hvor me-anxiolyse, samt tubulær nekrose, ble observert (4). Denne saken var komplisert med septisk sjokk og DIC, som begge kan ha påvirket nyrepatologien; så vidt vi vet, er dette imidlertid det første tilfellet av en pasient som viser tubulointerstitiell skade ledsaget av eksponering av T-antigen på nyrevevet.

Pasienter infisert med neuraminidase-produserende bakterier kan utvikle TMA. Det anses i denne settingen at T-antigenet, som er skjult under normale forhold av neuraminsyre, eksponeres av neuraminidaseaktivitet. Predannede IgM-antistoffer fra den infiserte verten binder seg deretter til det eksponerte T-antigenet på overflaten av røde blodceller, blodplater og endotelceller, og initierer derved en kaskade av hendelser som fører til TMA (5). Streptococcus pneumoniae-infeksjon er en velkjent årsak til slik TMA, som angivelig ofte er assosiert med sepsis/bakteremi (6). Imidlertid er det flere patogener som har neuraminidaseaktivitet, og interessant nok,Capnocytophagasp. er en slik type bakterier (7, 8).

S. pyogenes er en annen neuraminidaseproduserende bakterie som kan forårsake TMA via lignende mekanismer (9). Faktisk møtte vi nylig et interessant tilfelle av en pasient med S. pyogenes-infeksjon, der samtidighet av TMA med positiv tubulær FITC-konjugert peanøttlektinfarging og post-streptokokk akutt glomerulonefritt med positiv glomerulær farging av nefrittassosiert plasminreseptor, en plasminreseptor, streptokokkprotein og relatert plasminaktivitet (10) ble observert (manuskript under utarbeidelse). T-antigen eksponering-indusert TMA kan dermed oppstå sammen med andre former for nyreskade.

Peanøttlektin har vist seg å ha høy affinitet for T-antigen, så eksponering av T-antigener kan vurderes ved å bruke merket peanøttlektin som en sonde. Ved å bruke biotin-merket peanøttlektin og FITC-konjugert streptavidin som prober, Shimizu et al. demonstrerte eksponering av T-antigen i glomeruli samt tubuli hos en pasient med S. pyogenes-assosiert hemolytisk uremisk syndrom (9). I kontrast, ved å bruke FITC-merket peanøttlektin som en sonde, Alon et al. viste tilstedeværelse av T-antigeneksponering kun i det tubulære epitelet til en pasient med S. pneumoniae-assosiert hemolytisk uremisk syndrom, tilsvarende funnene hos den nåværende pasienten (11). Vår pasient viste ikke typiske patologiske funn av TMA; Det ble imidlertid observert en økning i laktatdehydrogenase-nivået, sammen med gjentatte hemolytiske reaksjoner ved en blodundersøkelse, og et mulig falskt positivt resultat av okkult blod fra urin, som alle tydet på TMA. I tillegg ble også avsetning av hemosiderin i tubulære epitelceller, som er et mulig tegn på hemolyse, observert. Schistocytter ble ikke påvist i pasientens blodutstryk, men dette kan skyldes den lave sensitiviteten til denne testen. Dermed er det mulig at TMA-lesjoner faktisk var tilstede, men at de ikke ble oppdaget av den perkutane nålbiopsien. Det er også mulig at tidspunktet da nyrebiopsien ble utført påvirket nyrehistologien, da biopsien til den nåværende pasienten ikke ble utført i det tidlige kliniske forløpet.

En annen viktig sak er behandlingsalternativer. Selv om vi i utgangspunktet diagnostiserte pasienten med septisk sjokk og DIC, kunne ikke muligheten for trombotisk trombocytopenisk purpura utelukkes helt. Imidlertid, ettersom sekundær TMA indusert av infeksjon var mer sannsynlig, utførte vi ikke plasmaferese. I stedet anså vi blodplatetransfusjon som nødvendig fordi pasienten viste alvorlig trombocytopeni (1,3×104 /μL) ved innleggelse, mens vi måtte utføre invasive prosedyrer, som innføring av sentralt venekateter. Ved behandling av pasienter medCapnocyanophage infeksjon, kan det være mer fordelaktig å velge vaskede blodprodukter for transfusjon, da transfusjon av blodprodukter som inneholder plasma kan være skadelig på grunn av tilstedeværelsen av donor-IgM-antistoffer mot T-antigenet. Ytterligere studier av slike tilfeller for å undersøke sikrere og mer effektive behandlinger vil være nødvendig i fremtiden.

Flere begrensninger knyttet til denne studien bør nevnes. Vi innhentet ikke nøkkellaboratoriedata i den akutte sykdomsfasen, slik som en disintegrin-lignende og metalloproteinase med trombospondin type 1 motiv 13 (ADAMTS13) aktivitet, blodplateassosiert IgG-nivå, haptoglobinnivå og Coombs-testresultatene. Det bør også understrekes at vi ikke var i stand til å etablere en definitiv diagnose av TMA på grunn av mangelen på disse dataene. Imidlertid målte vi disse faktorene omtrent tre år etter sykdomsdebut, og det var ingen nedgang i ADAMTS13-aktiviteten, og nivået av blodplate-assosiert IgG var innenfor referanseområdet. Mens Coombs-testen var positiv, var pasienten ikke anemisk på det tidspunktet. Coombs-testen er ofte positiv hos pasienter med S. pneumoniae-infeksjonsindusert TMA (9). Vi vurderte derfor at Coombs-testen kan ha blitt positiv i forbindelse med Capnocyto-fag-infeksjon, og pasientens Coombs-test har kontinuerlig vært positiv siden den gang. Hemolyse er kjent for å forekomme i forbindelse med DIC, og det er en mulighet for at vår pasient hadde TMA med DIC, og nyreskaden hennes kan ganske enkelt ha vært forårsaket av sepsis-indusert ATN.

Avslutningsvis møtte vi en pasient som utviklet AKI i løpet avCapnocytophagainfeksjon, der en nyrebiopsi viste tubulointerstitiell skade ledsaget av eksponering for T-antigen. Denne saken antyder at tubulointerstitiell skade forårsaket av neuraminidaseproduksjon og resulterende T-antigeneksponering er en mekanisme forCapnocytophagainfeksjon-indusert AKI.

Forfatterne oppgir at de ikke har noen interessekonflikt (COI).

Bekreftelse

Vi takker Sachiko Iwama for hennes eksperttekniske assistanse med de histologiske analysene.

Referanser

1. Tani N, Nakamura K, Sumida K, Suzuki M, Imaoka K, Shimono N. Et immunkompetent tilfelle avCapnocytophagacanimorsus-infeksjon komplisert av sekundær trombotisk mikroangiopati og disseminert intravaskulær koagulasjon. Intern Med 58: 3479- 3482, 2019.

2. Mulder AH, Gerlag PG, Verhoef LH, van den Wall Bake AW. Hemolytisk uremisk syndrom ettercapnocytophagacanimorsus (DF-2) septikemi. Clin Nephrol 55: 167-170, 2001.

3. Finn M, Dale B, Isles C. Pass på hunden! Et syndrom som ligner trombotisk trombocytopenisk purpura assosiert med Capnocytophaga canimorsus septikemi. Nephrol Dial Transplant 11: 1839-1840, 1996.

4. Tobe TJ, Franssen CF, Zijlstra JG, de Jong PE, Stegeman CA. Et hemolytisk uremisk syndrom pgaCapnocytophagacanimorsus bakteriemi etter et hundebitt. Am J Kidney Dis 33: e5, 1999.

5. von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Positiv Coombs-test ved pneumokokk-assosiert hemolytisk uremisk syndrom. En gjennomgang av litteraturen. Nephron 82: 183-184, 1999.

6. Veesenmeyer AF, Edmonson MB. Trender i amerikanske sykehusopphold for Streptococcus pneumonia-assosiert hemolytisk uremisk syndrom. Pediatr Infect Dis J 32: 731-735, 2013.

7. Moncla BJ, Braham P, Hillier SL. Sialidase (neuraminidase) aktivitet blant gram-negative anaerobe og kapnofile bakterier. J Clin Microbiol 28: 422-425, 1990.

8. Mally M, Shin H, Paroz C, Landmann R, Cornelis GR.Capnocytophagacanimorsus: et menneskelig patogen som spiser på overflaten av epitelceller og fagocytter. PLoS Pathog 4: e1000164, 2008.

9. Shimizu M, Yokoyama T, Sakashita N, et al. Thomsen-Friedenreich-antigeneksponering som årsak til Streptococcus pyogenes-assosiert hemolytisk-uremisk syndrom. Clin Nephrol 78: 328-331, 2012.

10. Uchida T, Oda T. Glomerulær avsetning av nefritis-assosiert plasminreseptor (NAPlr) og relatert plasminaktivitet: Nøkkeldiagnostiske biomarkører for bakteriell infeksjonsrelatert glomerunnefritt. Int J Mol Sci 21: 2595, 2020.

11. Alon U, Adler SP, Chan JC. Hemolytisk-uremisk syndrom assosiert med Streptococcus pneumoni. Rapportering av case og gjennomgang av litteratur. Am J Dis Child 138: 496-499, 1984.