Fatigue i inflammatoriske tarmsykdommer Reaserch

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRAKT

Utmattelseer et tyngende, flerdimensjonalt og multifaktorielt symptom som er assosiert med et bredt spekter av kroniske sykdommer, som spesifikt forekommer hos nesten 50 prosent av pasientene med inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Selv om det er vanlig, gitt dets subjektive natur, underkjenner og underbehandler leger ofte dette svekkende symptomet. Det er flere etiologier som kan bidra til tretthet hos pasienter med IBD, inkludert sykdomsaktivitet, anemi, medisiner, psykosomatiske symptomer og endringer i tarm-hjerne-aksen. Dehåndtering av trettheti IBD kan være utfordrende, da det ofte er mangefasettert. I denne gjennomgangen oppsummerer vi de tilgjengelige verktøyene for diagnostisering og måling av fatigue, diskuterer etiologier og gir anbefalinger for håndteringen av dem. Vi identifiserer kunnskapshull for opparbeiding og behandling av tretthet og foreslår en algoritme for å hjelpe leger i evaluering og håndtering av tretthet i denne unike populasjonen. Imidlertid er fremtidig forskning nødvendig for å adressere flere områder med kunnskapsmangel og forbedre håndteringen av fatigue i IBD.

Nøkkelord:anemi; Crohns sykdom; Sykdomsaktivitet; Utmattelse; Inflammatorisk tarmsykdom; Ulcerøs kolitt

INTRODUKSJON

Utmattelseinnebærer mangel på energi eller utmattelse ute av proporsjon med fysisk anstrengelse, med begrensning av daglige aktiviteter, og som ikke lindres av hvile [1]. Tretthet er assosiert med mange kroniske inflammatoriske tilstander, som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), revmatoid artritt og multippel sklerose, og fører til en negativ innvirkning på livskvalitet (QoL). Selv om det er vanlig, blir tretthet ofte underkjent og ubehandlet i IBD-populasjonen, noe som påvirker pasientenes livskvalitet negativt. Helsepersonell uttrykte frustrasjon over å ta opp denne klagen på grunn av en oppfattet kunnskapsmangel for å kunne håndtere den effektivt [2]. Fatigue er dobbelt så vanlig hos pasienter med IBD som hos friske kontroller [3]. Det forekommer hos opptil 50 prosent av pasientene med IBD ved diagnose og er mer vanlig ved Crohns sykdom (CD) (48–62 prosent) enn ved ulcerøs kolitt (UC) (42–47 prosent) [4]. Flere studier har vist at tretthet er assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad [5, 6]. En enkeltsenter-tverrsnittsstudie viste at fatigue har et omvendt forhold til klinisk og endoskopisk remisjon, og at dyp remisjon har lavere forekomst av tretthetsplager sammenlignet med bare klinisk remisjon [7]. I en annen tverrsnittsstudie av 247 pasienter med IBD, var mangel på energi det mest tyngende symptomet, mer enn gastrointestinale plager, som diaré [8].Utmattelseforekommer hos pasienter med IBD i alle aldre og begge kjønn, selv om noen studier tyder på en større belastning hos kvinner [9]. Det er også assosiert med mangel på utdanning utover grunnskolen, deltidsarbeid og andre komorbide forhold [10]. Risikofaktorer, i tillegg til IBD, er underliggende psykiske plager, søvnforstyrrelser og anemi [5, 6]. Som forventet er tretthet assosiert med en skadelig innvirkning på livskvalitet og funksjon, uavhengig av sykdomsaktivitet [11–13]. I en prospektiv studie av 440 pasienter ble det sett en nedgang i arbeidsproduktivitet, dvs. presenteeisme, hos 62,9 prosent av pasientene med IBD og 27,3 prosent av kontrollene (p=0.004). Det var også høyere indirekte medisinske kostnader hos pasienter med IBD enn kontroller (henholdsvis $17 766 per år mot $9179 per år, p \ 0,03) [14]. En annen studie bekreftet denne assosiasjonen av tretthet med presenteeisme og generell aktivitetssvikt hos pasienter med IBD, revmatoid artritt og multippel sklerose etter kontroll for sosiodemografiske faktorer, kognitiv svikt og funksjonshemming [15]. Denne gjennomgangen oppsummerer gjeldende litteratur om fatigue ved IBD, med fokus på hovedårsakene til fatigue ved IBD, spesielt betennelse, anemi, mikronæringsstoffmangel, medisiner, tarm-hjerneakse og psykologiske forstyrrelser (tabell 1). Vi foreslår en systematisk tilnærming til evalueringen oghåndtering av tretthethos pasienter med IBD. Denne artikkelen er basert på tidligere utførte studier og inneholder ingen studier med menneskelige deltakere eller dyr utført av noen av forfatterne.

Tabell 1: Etiologier til utmattelse

EVALUERING AV TRITTHET

Nårutmattelseer et skadelig symptom, vil en pasient generelt rapportere det til legen. Imidlertid kan det være begynnende tidlig og forbli ukjent. Selv om data mangler, vil et viktig første trinn i evalueringen være å screene rutinemessig for tretthet ved å spørre pasienten om de føler eller nylig har følt seg trett. Flere skalaer, utviklet for å vurdere tretthet ved kroniske sykdommer, er tilgjengelige for pasienter med IBD, som oppsummert i fig.1. Multidimensional fatigue inventory (MFI), et 20-varespørreskjema, måler fatigue i fem dimensjoner, nemlig generell, fysisk, motivasjon, aktivitet og mental [16]. MFI-20 er spesieltnyttig fordi den kan brukes til å vurdere respons på endringer etter terapeutiske intervensjoner. Denne skalaen, selv om den ofte brukes for å måle fatigue ved IBD, har ikke blitt validert ved IBD [2]. Tilsvarende har Multidimensional Assessment Fatigue (MAF)-skalaen, utviklet for å studere pasienter med revmatoid artritt, 16 elementer for å måle utmattelse i fire dimensjoner, nemlig alvorlighetsgrad, plager, grad av forstyrrelse av dagliglivets aktiviteter og tidspunkt for utmattelse [17]. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) er en 13-spørsmålsunderskala av FACIT-målingssystemet (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) som fokuserer på generell tretthet, men som ikke tar hensyn til fysisk , mental og aktivitet som MFI. FACIT-F er imidlertid validert for å måle tretthet ved kroniske sykdommer inkludert IBD, med god intern konsistens, reproduserbarhet og sensitivitet [18]. I Fatigue Questionnaire (FQ) vurderer pasientene seg selv mellom {{0}} og 3; 0 og 3 indikerer henholdsvis bedre enn vanlig og mye dårligere enn vanlig på hver av de 11 punktene som gjelder fysisk og mental tretthet [19]. IBD-fatigue (IBD-F) pasientens egenvurderingsskala vurderer hyppigheten og alvorlighetsgraden av tretthet samt pasientens erfaring. Denne skalaen har god pålitelighet [2] samt korrelasjon med MFI- og MAF-skalaene [20]. Det er mangel på konsensus om hvilken skala som er best å bruke for å måle fatigue i IBD-populasjonen [21]. Av de nevnte skalaene er IBD-F den eneste skalaen som er spesifikk for pasienter med IBD. Studier har vist at IBD-F korrelerer med MFI- og MAF-instrumentene. Pasienter med IBD foretrekker å bruke IBD-F-skalaen [2]. Mangelen på ensartede skalaer i tretthet i IBD-forskning begrenser vår evne til å gjøre sammenligninger og generaliseringer. I tillegg finnes det spørsmål om tretthet blant målte domener evaluert av kvalitetsvurderingsverktøy, for eksempel IBD-spørreskjemaet (IBDQ) [22] og Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Disse pasientrapporterte utfallsinstrumentene (PRO) var en del av FDA-veiledningen til industrien angående anbefalte utfallsmålinger i kliniske studier av IBD siden 2016 [24]. På samme måte er EuroQol-5D (EQ-5D) et 5-vareverktøy for å bestemme QoL og er validert for bruk i IBD [25]. Spørsmål om tretthet utgjør imidlertid bare 1 av 32 spørsmål i IBDQ, og 4 av 36 spørsmål i SF-36 [23]. Fordi studier rapporterer en generell forbedring i score eller listeresultater for domener (dvs. vitalitet) i stedet for tretthet spesifikt, er det vanskelig å komme til konklusjoner angående oppløsningen av tretthetssymptomer basert på publiserte data. Disse verktøyene brukes primært i kliniske forskningsstudier for kvalitetsvurdering og er ikke vanlige i rutinemessig klinisk praksis.

Figur 1Validerte spørreskjemaer for vurdering av fatigue ved IBD

TRØTTHET I IBD: ETIOLOGIER OG LEDELSE

Pro-inflammatorisk tilstand

Tretthet er velkjent for å forekomme ved kroniske inflammatoriske sykdommer, som multippel sklerose (MS) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Tilsvarende forekommer det hos pasienter med kreft [26, 27]. Tretthet antas å være mediert av inflammatoriske cytokiner [28] og et aktivert Th1-immunsystem [29], primært gjennom hjerne-tarm-aksen. Hjerne-tarm-aksen er den toveis vei mellom sentralnervesystemet og det enteriske nervesystemet, mediert av HPA-aksen. Pro-inflammatoriske cytokiner, som svar på miljømessig eller klinisk stress, aktiverer HPA-aksen gjennom sekresjoner av kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) fra hypothalamus. CRF stimulerer deretter det adrenokortikotrope hormonet (ACTH) fra hypofysen, som deretter stimulerer frigjøringen av kortisol, et stresshormon, fra binyrene [30]. Kortisol har systemiske effekter og kan påvirke hjernen, noe som resulterer i tretthet [30].

Flere studier har vist at tretthet er assosiert med klinisk aktiv IBD. I en enkeltsenter-tverrsnittsstudie ble det oppdaget at 48,7 prosent av de 187 pasientene med IBD led av tretthet. Etter justering for alder og kjønn var fatigue omvendt assosiert med klinisk og endoskopisk men ikke histologisk remisjon [7]. I en større studie av den inflammatoriske tarmsykdommen i Sør-Øst-Norge (IBSEN)-kohorten, av de 440 pasientene med IBD som hadde sykdommen i minst 20 år og fullførte FQ, med klinisk aktiv sykdom hadde høyere utmattelsesscore enn de med inaktiv sykdom (UC 17.1 versus 12.4, p \ 0.001, og CD 17.5 versus 13.3, p \ 0.001) [6]. I en studie av pasienter med IBD i klinisk remisjon var antallet T-hukommelsesceller og nøytrofiler signifikant høyere (henholdsvis p=0.005 og 0.033), mens antallet av monocytter var lavere (p=0 .011) hos de med fatigue (n=55) sammenlignet med de uten fatigue (n=29), målt ved CIS-fatigue-skalaen. I tillegg var nivåene av inflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor-alfa (TNFa), interferon-c (IFNc), interleukin-12 (IL-12) og IL-10 signifikant høyere og IL-6 lavere, noe som tyder på forskjeller i immunologisk aktivitet mellom de to gruppene [29]. Videre avslørte longitudinelle data over 2 år fra Mani Toba IBD-kohorten (n=312) at tretthet var sterkt assosiert med betennelse [5]. I en studie av 67 barn med IBD hadde de med den laveste insulinlignende vekstfaktor I (IGF-1) z-poengkvartilen signifikant større tretthet (p=0.02), i tillegg til høyere nivåer av IL-10, IL- 17A, IL-6 og IFNc [31] som impliserer inflammatoriske veier i utmattelsespatogenese. Disse studiene bestemte imidlertid ikke endoskopisk eller biokjemisk remisjon, noe som gjorde det vanskelig å bestemme den underliggende IBD-relaterte betennelsesbyrden nøyaktig. I en studie (n=288), der fatigue ble vurdert under aktiv sykdom og under dyp remisjon, hadde de i dyp remisjon ingen signifikant forskjell i immunmarkører, dvs. calprotectin, C-reactive protein (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}}, og IL-12, mellom de med fatigue og de uten fatigue [9]. Ved hvilende sykdom kan det derfor hende at betennelse ikke har en signifikant rolle i patogenesen av tretthet. Aktiv IBD med forhøyede cytokiner, som TNFa og IFNc, samt forhøyet fekalt kalprotektin, korrelerer imidlertid med alvorlighetsgraden av tretthet [5, 6, 9, 29, 32–34].

Betennelse er assosiert med en større katabolsk tilstand og en økning i hvileenergiforbruk, noe som kan bidra til tretthet. I en studie av 75 voksne pasienter med CD hadde de med aktiv sykdom høyere hvileenergiforbruk (REE) enn de i remisjon (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Videre kan pro-inflammatoriske cytokiner føre til anoreksi og en reduksjon i kaloriinntak [36], dysregulering av HPA-aksen [37], og fremme angst og depressive symptomer gjennom tarm-hjerne-aksen hos mottakelige personer [38], som kan bli oppfattet som tretthet.

Mens de fleste studier noterer en sammenheng mellom betennelse og tretthet, er det heterogenitet blant publiserte studier. I en studie av Villoria et al., blant 202 pasienter med IBD i klinisk remisjon, var det ingen korrelasjon mellom nivåer av CRP, IL-5, IL-8 og IL-12 og tretthet skårer, selv om tretthet var utbredt i 54 prosent av kohorten. I denne studien ble imidlertid ikke endoskopisk betennelse og calprotectin gitt. Gjennomsnittlig CRP i alle tre gruppene (ingen, mild og alvorlig tretthet) var normal og med stort standardavvik [39]. En andre prospektiv studie av 544 pasienter med IBD fant at tretthet var assosiert med angst, depresjon og søvnforstyrrelser, men ikke assosiert med sykdomsaktivitet. Denne studien definerte imidlertid aktiv sykdom i CD som en Harvey-Brad shaw-indeksscore på mer enn 4 poeng. Dette skåringssystemet er basert på faktorer inkludert magesmerter, magemasse og komplikasjoner som artralgi. Den tar ikke hensyn til objektive mål på aktive sykdommer, slik som CRP, fecal calprotectin, endoskopiske markører, av betennelse [40].

Kontroll av betennelse

IBD-terapi og kontroll av betennelse er konsekvent assosiert med forbedring av tretthet. I post hoc-analyser av ulike randomiserte studier, er behandling av CD med infliksimab, adalimumab, certolizumab eller ustekinumab i forhold til placebo assosiert med forbedring av tretthet, målt ved IBDQ, SF-36, EQ-5D , og FACIT [41–44] og tilsvarende hos pasienter med UC, ved behandling med infliksimab, adalimumab, golimumab, vedolizumab eller tofacitinib [45–49]. Forbedring av tretthet er også sett hos pasienter med UC som ble behandlet med ikke-biologiske terapier, som immunmodulatorer og 5-aminosalisylater (ASA) [50]. Slimhinnetilheling er assosiert med bedring i tretthet [51]. Derfor kan pasienter med pågående utmattelsessymptomer i klinisk remisjon, men ikke endoskopisk remisjon, også ha nytte av behandling titrert til dette målet. Nylig har Cannabis sativa-bruk blant pasienter med IBD også blitt mer utbredt med statlig legalisering eller avkriminalisering [52]. Det er minst 70 kjente cannabinoider, som er de aktive ingrediensene i planten, og som virker på det endocannabinoide systemet (ECS) [53]. ECS har en rolle i hele mage-tarmkanalen, og regulerer matinntak, kvalme og brekninger, magesekresjon, motilitet, tarmbetennelse og celleproliferasjon [54]. Cannabis har forbedret IBD-relaterte symptomer, som magesmerter, diaré og anoreksi [55, 56]. En studie som vurderte cannabidiol i symptomatisk behandling av UC fant at tretthet var en vanlig bivirkning [57]. Ingen studier har evaluert effekten av cannabis eller cannabisderivater på tretthet blant pasienter med IBD.

Anemi

Anemi forekommer hos opptil 20 prosent av ambulerende pasienter og opptil 68 prosent av sykehuspasienter med IBD [34, 58], og er en viktig årsak til tretthet. Jernmangelanemi (IDA) er den vanligste anemien ved IBD og kan skyldes kroniske gastrointestinale blødninger og redusert næringsinntak [59]. Pågående betennelse, slimhinnesår og slimhinneskjøre pseudopolypper kan føre til IDA. Jernmangel, uten åpenbar anemi, var ikke assosiert med tretthet i Manitoba-kohorten på 280 pasienter [60]. Vitamin B12 og folatmangel kan også være knyttet til svakhet og tretthet [59]. Folatmangel og resulterende makrocytisk anemi kan oppstå i sammenheng med bruk av metotreksat (MTX) eller malabsorpsjon [61]. B12-mangel og resulterende makrocytisk anemi kan forekomme hos pasienter med ileitis, ileal reseksjon [62] eller tynntarmsbakteriell overvekst (SIBO) [63]. Anemi av kronisk betennelse kan forekomme hos de med pågående betennelse og nedsatt jernabsorpsjon og metabolisme. Hemolyse kan oppstå som en sjelden komplikasjon av IBD, så vel som i forbindelse med IBD-terapier, som sulfasalazin og 5-aminosalisylater [64, 65]. I tillegg er anemi som en komponent av benmargsundertrykkelse assosiert med bruk av azatioprin (AZA) og 6-merkaptopurin (6-MP), spesielt hos de med tiopurin S-metyltransferase (TPMT) mangel eller mellomnivå [66].

Behandling av anemi

Rutinemessig fullstendig blodcelletall (CBC), ferritin og CRP-måling anbefales hver 3. måned hos pasienter med aktiv sykdom og hver 6.–12. måned for de i remisjon. Målinger av folat og vitamin B12 anbefales årlig eller i sammenheng med makrocytose, ifølge European Crohns and Colitis Organization [67]. TPMT-aktivitetsvurdering før og rutinemessig celletallsmåling under immunmodulerende terapi anbefales også [68]. Grunnleggende anemioppmåling inkluderer røde blodlegemeindekser, retikulocytttelling, serumferritin, transferrinmetning og CRP-måling [67]. Videre opparbeiding utføres vanligvis i samråd med en hematolog hvis det er noen forvirring angående etiologien til anemien. Tidlig og aggressiv behandling av jernmangel med parenteralt eller oralt jern anbefales for å forbedre IBD-utfall. Førstnevnte anbefales til de med aktiv IBD for å maksimere systemisk biotilgjengelighet og unngå risikoen for gastrointestinal toksisitet med oralt jern [69]. I en studie med 543 pasienter ble det oppdaget at av de forskjellige tilgjengelige parenterale jernpreparatene, er jernkarboksymaltose mest effektivt og trygt med en responsrate på 79 prosent, og med en bivirkningsrate på 12,0 prosent , og en alvorlig bivirkning (lungeemboli) [70]. Oralt jern foretrekkes hos motiverte pasienter med inaktiv sykdom. Treat-to-target-tilnærmingen kan være nyttig for langsiktig behandling av jernmangel, noe som betyr at jernbehandling bør fortsettes med målet om normalisering av forhåndsbestemte markører som ferritin og jernmetning [71]. Vitamin B12 og folat bør suppleres hvis lagrene oppdages til nedenfor. Folattilskudd på 1 mg/dag er anbefalt dose. Folat anbefales også til pasienter som tar metotreksat eller sulfasalazin og en vanlig komponent i prenatale vitaminer, selv om dosen er mindre ved 400 lg/dag [72, 73]. Den anbefalte dosen av B12 hvis mangel er tilstede er mer enn 1000 lg daglig oralt [72]. Den optimale metoden for vitamin B12-tilskudd er imidlertid parenterale injeksjoner hos de som har fått mer enn 60 cm ileum resektert eller har CD-relatert ileal betennelse som resulterer i forstyrrelse av ileal B12 absorpsjon; B12 1000 lg im månedlig anbefales for profylakse [74].

Andre mikronæringsmangler

Makro- og mikronæringsmangel kan oppstå hos pasienter med IBD som et resultat av flere faktorer, inkludert malabsorpsjon, diaré, selvpålagte diettbegrensninger eller en katabolsk tilstand og kan føre til tretthet [75]. Restriktive dietter medfører risiko for ernæringsmessige mangler [76], for eksempel kan glutenfri mat være mangelfull på kalsium, jern, niacin og tiamin med mindre de er beriket [77]. Pasienter med IBD har utilstrekkelig inntak av kalsium-, folat- og jernholdige matvarer [78]. Mangel på vitamin B6, vitamin B12, folat, ferritin og sink har alle vært knyttet til økt sykdomsaktivitet, mens vitamin D-mangel er funnet hos både sykdomsaktive pasienter og de i klinisk remisjon [32, 78]. Imidlertid har vitamin D-mangel ikke vist seg å ha noen signifikant sammenheng med IBD hos utmattelsespasienter [79]. Å teste for og erstatte det mangelfulle næringsstoffet og sikre en ernæringsmessig fyldig diett, vanligvis i samarbeid med en erfaren kostholdsekspert, kan forbedre symptomene, selv om dataene er begrenset [32].

Samtidige medisiner

Mindre vanlig kan tretthet være en direkte medisinrelatert bivirkning, f.eks. på grunn av AZA, 6-MP eller MTX i stedet for som en sekundær mekanisme for benmargssuppresjon [32]. I en saksserie på fem pasienter med IBD var seponering av 6-MP assosiert med bedring i tretthet [80]. I tillegg inkluderer vedolizumab og infliksimab begge fatigue som en potensiell bivirkning, som forekommer hos henholdsvis 6 prosent og 9 prosent av pasientene. Mens steroider raskt kontrollerer betennelse og er assosiert med en økning i energi og til og med søvnløshet, kan langvarig bruk forårsake myopati og tretthet. I motsetning til dette kan binyrebarksvikt, manifestert ved alvorlig tretthet, oppstå med rask nedtrapping av steroider [81] og vil berettige bekreftelse med tidlig morgenkortisol og ACTH-måling. Minderhoud et al. fant ingen sammenheng mellom tretthet og klinisk påvisbar binyrebarkinsuffisiens blant en gruppe på 80 godt beskrevne pasienter med IBD [82]. Det vil kreve høyere effektstudier for å avklare om det er en sammenheng mellom tretthet og binyrebarksvikt i denne populasjonen, noe som tyder på at denne undersøkelsesveien bør begrenses til de med høye doser og langvarig steroideksponering. Andre medisiner, som antidepressiva og narkotiske midler, oftere foreskrevet til pasienter med IBD enn den generelle befolkningen, kan være assosiert med sløvhet og somnolens [83]. Faktisk var narkotiske midler assosiert med en betydelig høyere belastning av tretthet hos pasienter med IBD [84]. Cannabisbruk, spesielt av unge pasienter med IBD, er assosiert med depressive symptomer [85] så vel som et motivasjonssyndrom, som kan tolkes som tretthet.

Medisinavstemming

Endret tarmmikrobiom og dens innvirkning på tarm-hjerneaksen

IBD er assosiert med dysbiose og en reduksjon i tarmmikrobiomets mangfold, sammenlignet med friske kontroller. Hos pasienter med IBD er det en funksjonell redusert sammensetning av bakterieoider og Faecalibacterium prausnitzii og en økt forekomst av enteroaggregative Escherichia coli (EAEC) blant mange andre endringer i a/b-diversitet. Økt tarmpermeabilitet fra betennelse gjør at innhold som bakterier og bakterielle metabolitter kan krysse gjennom epitelbarrierene inn i den systemiske sirkulasjonen [86]. Disse kan virke for å stimulere vertens immunsystem, noe som resulterer i systemisk betennelse. Inflammatoriske cytokiner øker permeabiliteten til blod-hjerne-aksen, noe som kan spille en rolle i økt oppfatning av tretthetssymptomer. Bevis for å støtte denne hypotesen kommer fra studier utført på pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (CFS). De med CFS har redusert avføringsbakteriemangfold, på samme måte som de med IBD [87]. Nylig har Borren et al. korrelerte en redusert forekomst av Faecalibacterium spp. til pasienter med IBD med høy fatigue og postulerte at dette påvirker toveis flyt av signaler mellom tarmen og sentralnervesystemet, noe som resulterer i fatigue [87]. Interessant nok viste en nylig systematisk gjennomgang at det var konsistente endringer i mikrobiomet til pasienter som responderte på biologiske midler, inkludert infliksimab, adalimumab, vedolizumab og ustekinumab. Det var en nedgang i overflod av Escherichia og Enterococcus spp. og en økning i slekter av kortkjedede fettsyreproduserende arter [88]. Våre nåværende strategier for mikrobiell manipulasjon inkluderer antimikrobielle midler, fekal bakterioterapi og probiotika. Antimikrobielle midler har spørsmål rundt deres sikkerhet, spesifisitet og holdbarhet [89]. En systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollstudier av probiotika fant kun støtte for en enkelt formulering (VSL#3) i en smal indikasjon for å forhindre tilbakefall av UC. Imidlertid eksisterer ikke denne formuleringen som opprinnelig studert lenger under det handelsnavnet, men har blitt omdøpt til Visibiome [90]. På dette tidspunktet er det mikrobielle endringer assosiert med sykdomsaktivitet og tretthet, men for tiden eksisterer det ingen snevert målrettet strategi for å manipulere mikrobiomet for å håndtere tretthet.

Søvnforstyrrelser og tretthet

Søvnforstyrrelser har blitt implisert som årsaken til forverrede symptomer, inkludert smerte og tretthet ved kroniske inflammatoriske sykdommer. Dårlig søvn har blitt et stort forskningsområde fordi det antas å være en miljøfaktor som er nært knyttet til forverrede IBD-symptomer, nærmere bestemt tretthet [91, 92]. Signifikant tretthet har vist seg å være sterkt korrelert med dårlig søvnkvalitet og søvnighet på dagtid [93]. Populasjonsbaserte søvnkvalitetsstudier anslår at 32 prosent av voksne rapporterer dårlig søvn. Søvnmangel er et enda mer vanlig problem blant pasienter med IBD med en rekke forfattere, inkludert Graff et al. tyder på at hyppigheten av problematisk søvn hos personer med både aktiv og inaktiv IBD er større enn 50 prosent [5, 32, 84, 93–96].

Pasienter med IBD rapporterer utilstrekkelig søvn

Undersøkelsesstudier bekrefter tilstedeværelsen av søvnproblemer hos pasienter med IBD. Et flertall av disse studiene brukte validerte spørreskjemaer for å vurdere subjektiv søvnkvalitet, inkludert Pittsburgh Sleep Quality Index (PQSI), Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS), Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) eller Epworth Sleepiness Scale ( ESS). Data fra disse studiene var konsistente og pasienter med IBD, uavhengig av om sykdommen var rolig eller aktiv, rapporterte dårligere søvn enn friske kontroller [5, 91, 97–104]. Subjektive søvnvurderinger tyder på at det er en sterk sammenheng mellom IBD og søvn. Pasienter med IBD rapporterer dårligere søvn enn friske kontroller, og forsøkspersoner med aktiv IBD rapporterer dårligere søvn enn de i remisjon. Videre har pasienter med IBD dårligere livskvalitetsskårer. I en case-kontroll studie, Ranjbaran et al. fant at forsøkspersoner med IBD identifiserte forlenget søvnlatens, økt fragmentering, bruk av sovehjelpemidler og redusert energi som faktorer assosiert med dårligere generell søvn [91]. En annen prospektiv kohortstudie bekreftet den høyere bruken av søvnmedisiner hos pasienter med IBD [100]. Faktorer som begrenser gjenopprettende søvn identifisert av studiepersoner i disse undersøkelsene inkluderer smerte fra pågående aktiv sykdom og nattlige symptomer. Andre faktorer assosiert med dårlig søvn blant pasienter med IBD inkluderer bruk av steroider, narkotika, anti-TNF-terapi, røyking, kvinnelig sex og depresjon [102, 105, 106]. Pasienter med IBD er sårbare for den økende fedmeepidemien og har også risiko for obstruktiv søvnapné (OSA) [107]. Interessant nok en polysomnografistudie av Keefer et al. fant at 13 prosent av pasientene med IBD hadde OSA [108]. OSA-prevalens er estimert til å være rundt 20 prosent i den totale befolkningen [109].

Studier av polysomnografi

Det er for tiden begrenset søvndata hos pasienter med IBD gjennom objektive parametere. I litteraturen er det to studier som bruker polysomnografi og to studier som bruker håndleddsaktigrafi. Aktigrafi innebærer å samle inn data fra en sensor som bæres på det ikke-dominante håndleddet under søvn. Databaserte algoritmer hjelper til med å analysere søvnkarakteristikker [110]. Selv om polysomnografi fortsatt er gullstandarden for søvnstudier, har håndleddsaktigrafi noen fordeler fordi det kan gjøres i pasientens hjemmemiljø, det er kostnadseffektivt, ikke-invasivt og mindre belastende, og dermed kan data samles inn over lengre tid [110 ]. Keefer og kolleger var de første som utførte en liten prospektiv studie ved å bruke både subjektive (PSQI) og objektive (PSG) mål på søvnforstyrrelser hos friske voksne kontroller, pasienter med IBS og pasienter med IBD [108]. Ved å sammenligne PSQI med PSG, var selvrapporterte timers søvn signifikant korrelert med PSG total søvntid. Personer med IBD hadde dårligere søvnkvalitet ved PQSI-undersøkelse samt polysomnografi sammenlignet med friske kontroller. Interessant nok så ikke pasienter med IBD ut til å skåre annerledes enn pasienter med IBS på objektive eller subjektive søvnparametere. Interessant nok hadde alle disse pasientene den stillestående sykdommen, noe som tyder på at en annen faktor kan være ansvarlig for opplevelsen av dårligere søvn.

Bar-Gil Shitrit et al. fant også lignende forskjeller mellom pasienter med IBD med inaktiv sykdom og friske kontroller i en polysomnografistudie [111]. De utførte polysomnografi over natten på 36 pasienter med inaktiv IBD og 27 friske kontroller. Resultatene viste en lavere prosentandel av rask øyebevegelse (REM) søvn hos personer med IBD sammenlignet med friske kontroller og flere oksygendesaturasjonshendelser som ikke er relatert til OSA. Nylig var det en liten studie som brukte Fitbit Charge HR, en kommersielt tilgjengelig søvnmonitor [106]. Data fra håndleddaktigrafistudier hos pasienter med IBD og polysomnografistudier blant pasienter med IBD ble funnet å ha lengre søvnlatens og lavere søvneffektivitet [97]. I tillegg hadde pasienter med IBD større antall nattlige oppvåkninger [95]. I en studie som bruker Fitbit charge HR, har Sofia et al. fant at søvnfragmentering var assosiert med økte sjanser for å ha klinisk aktiv sykdom [104].

Vitenskapen bak IBD og søvnforstyrrelser

Søvn og det intrikate forholdet mellom søvn og IBD er et stort forskningsområde fordi de nå antas å være en viktig miljøfaktor som kan bidra til sykdomsutbrudd. Det er gode bevis på sammenhengen mellom søvnmangel og aktivering av immunsystemet, og evnen til å sette i gang en immunrespons [112]. I en metaanalyse av eksperimentelle studier av søvnmangel var søvnforstyrrelser assosiert med økninger i CRP og IL -6 [113]. De største studiene som viser en sammenheng mellom endret søvnmønster og inflammatoriske lidelser er hos skiftarbeidere. I en studie hadde mannlige elektrikere (OR 1,7) og mannlige næringsmiddel- og drikkevarearbeidere (OR 1,6) en statistisk signifikant økt tilbøyelighet til å utvikle UC og CD, som ble antatt å være relatert til uregelmessige timer og avbrutt søvnmønster [114]. Pasienter med IBD med dårlig søvn har økte forekomster av tilbakefall av sykdommen, og lavere søvnkvalitetsskår er prediktive for subklinisk histologisk betennelse og sykdomstilfall etter 6 måneder [101]. I en annen studie hadde pasienter med CD i remisjon en dobbelt økt risiko for tilbakefall av sykdom ved 6 måneder; dette ble imidlertid ikke sett hos pasienter med UC [102]. Anan Radhakrishnan et al. fant også en høyere forekomst av UC hos personer med mindre enn 6 timers søvn eller mer enn 9 timers søvn [105]. Det er grunnleggende vitenskapelige data som støtter det observerte forholdet mellom søvnmangel og økte betennelsestilstander. I eksperimentelle modeller av gnagere med kolitt og søvnmangel, forverret søvnmangel graden av dekstransulfat (DSS)-indusert kolitt hos dyr [92]. I tillegg er søvnforhøyelser i pro-inflammatoriske markører (IL-6, TNFa og CRP) som svar på søvnmangel sett i dyre- og menneskemodeller [113, 115–118]. Interessant nok resulterte administrering av IL-6 og TNFa til dyr i undertrykkelse av REM [119]. Hos mennesker økte administrering av endotoksiner TNFa, IL-6-nivåer og ikke-REM-søvn og våkenhet [120].

Dette er vårt produkt for anti-fatigue! Klikk på bildet for mer informasjon!

Behandling av søvnforstyrrelser

Dårlig søvnkvalitet og resulterende tretthet i IBD-populasjonen har implikasjoner for utøvere. Søvnmangel er en modifiserbar risikofaktor, og derfor må vi innlemme søvnvurderinger mer rutinemessig for omsorgen for våre pasienter med IBD. Her beskriver vi en datastøttet strategi for å løse dette problemet hos våre pasienter. Gjennom induksjon av remisjon kan gastroenterologer forbedre søvnkvaliteten betydelig. Tatt i betraktning effekten av betennelse på søvnen, er det intuitivt at man ved å redusere sykdomsaktiviteten kan oppnå en betydelig forbedring av søvnen. Pasienter behandlet med vedolizumab og anti-TNF-medisiner viste signifikant forbedring i søvnundersøkelsesscore med redusert nattlig diaré og mindre magesmerter [121]. Det er også viktig for klinikere å identifisere iatrogene risikofaktorer for søvnsvikt og endre behandlingsregimer. Effektive intervensjoner inkluderer opphør av bruk av steroider og narkotiske midler. I tillegg, gitt sammenhengen mellom søvnkvalitet og psykiatriske komorbiditeter, er det behov for å screene for disse tilstandene og henvise til behandling [91].

Når søvnkvalitet er av bekymring, har kognitiv atferdsterapi (CBT) for søvn vist seg å være effektiv som en førstelinjeintervensjon og kan ha en viktig rolle i omsorgen for pasienter med IBD [98]. Opplæring om riktig søvnhygiene er også viktig [122]. Nylig har cannabis skapt stor interesse som et alternativ for IBD-symptomkontroll. Videre bruker mange pasienter med IBD cannabis som en komplementær terapi for symptomkontroll [52]. Pasienter med IBD rapporterer forbedret søvn med cannabisbruk, selv om denne konklusjonen er basert på noen få små studier. I en studie av unge voksne med IBD, var sykdomsaktivitetsscore for cannabisbrukere lik ikke-brukere; Imidlertid var det en oppfattet positiv innvirkning på søvnkvaliteten rapportert av pasienter med IBD [123]. I en annen placebokontrollert studie rapporterte IBD cannabisbrukere betydelig forbedring i søvn [56]. Melatonin, et naturlig hormon frigjort av pinealkjertelen som svar på mørket, viser noe løfte. Dyremodeller viser en viss reduksjon i inflammatoriske markører [124]. Rotter som hadde indusert kolitt ble senere behandlet med melatonin viste forbedring i kolitt [125, 126]. Gitt begrensede data fra menneskelige forsøk, anbefaler vi imidlertid ikke rutinemessig dette for våre pasienter.

KONKLUSJON

Oppsummert er tretthet et vanlig og underkjent symptom hos pasienter med IBD som påvirker livskvaliteten negativt og kan være en klinisk utfordrende klage å løse fullt ut. Vi har oppsummert dataene for å vise en klar sammenheng mellom tretthet og sykdomsaktivitet, og at det første trinnet i behandlingen av denne plagen er å bruke medisinsk terapi for å oppnå dyp remisjon. I tillegg er det klart at selv i befolkningen med godt kontrollert sykdomsaktivitet er tretthet fortsatt en hyppig klage. Vi har gitt en algoritmisk tilnærming basert på klinisk erfaring (fig. 2), fra et enkelt tertiært henvisningssenter for systematisk opparbeiding av tretthet og behandling hos pasienter med IBD. Det finnes mange forskjellige vurderingsverktøy for å måle fatigue, men de fleste skalaene ble utviklet hos pasienter uten IBD. Definisjonen av fatigue varierer på tvers av noen av disse skalaene, noen refererer til det som ''lav vitalitet'', ''lav-energi'', og derfor er det uklart om alle disse studiene måler det samme endepunktet. I fravær av en forklaring til tross for en uttømmende evaluering blant de i dyp remisjon, tror vi tretthet kan betraktes som en ekstraintestinal manifestasjon av IBD. Foreløpig kan rapporteringsmetodikken for pasientrapporterte utfall (PROs) skjule vedvarende utmattelse til tross for en generell forbedring i score med spesifikke behandlinger. En kohort av pasienter med IBD i dyp remisjon og med plager over tretthet vil være nødvendig for å studere virkningen av de listede intervensjonene for å kunne gi en streng strategi for håndtering av tretthet hos pasienter med IBD

REFERANSER

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Fatigue er omvendt assosiert med endoskopisk, men ikke histologisk remisjon hos IBD-pasienter. ACGs årlige vitenskapelige møte og etterutdanningskurs. PO511. 27. oktober 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Selvrapportert symptombyrde hos personer med inflammatorisk tarmsykdom. J Crohns kolitt. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psykologiske plager, jernmangel, aktiv sykdom og kvinnelig kjønn er uavhengige risikofaktorer for tretthet hos pasienter med ulcerøs kolitt. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Populasjonsbaserte normative data for tretthetsskalaen for inflammatorisk tarmsykdom – IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Kronisk tretthet er assosiert med nedsatt helserelatert livskvalitet ved inflammatorisk tarmsykdom. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Tretthet og helserelatert livskvalitet ved inflammatorisk tarmsykdom: resultater fra en populasjonsbasert studie i Nederland: IBD-South Limburg-kohorten. Inflflamm Tarm Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Tretthet er sterkt assosiert med dårlig helserelatert livskvalitet, funksjonshemming og depresjon hos nydiagnostiserte pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, uavhengig av sykdomsaktivitet. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Presenteeism i inflammatoriske tarmsykdommer: et skjult problem med betydelig økonomisk innvirkning. Inflflamm Tarm Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. Sammenhengen av tretthet, smerte, depresjon og angst med arbeids- og aktivitetssvikt ved immunmedierte inflammatoriske sykdommer. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. De multidimensjonale tretthetsinventarets (MFI) psykometriske kvaliteter til et instrument for å vurdere tretthet. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Korrelerer av tretthet hos eldre voksne med revmatoid artritt. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validering av funksjonell vurdering av kronisk sykdomsterapitretthet (FACIT-F) hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Utvikling av en utmattelsesskala. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Vurdere tretthet ved inflammatorisk tarmsykdom: sammenligning av tre tretthetsskalaer. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Systematisk gjennomgang: tretthet ved inflammatorisk tarmsykdom. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Livskvalitet: et gyldig og pålitelig mål på terapeutisk effekt ved behandling av inflammatorisk tarmsykdom. Canadiske Crohns studiegruppe for tilbakefallsforebygging. Gastroenterologi. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Brukerhåndbok for SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Ulcerøs kolitt: veiledning for endepunkter i kliniske studier for industrien.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitt-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Åpnet 12. august 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Validering av EuroQol spørreskjema hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Nevroendokrine aspekter ved kronisk utmattelsessyndrom. Neuroimmunomodulasjon. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Tretthet og proinflammatorisk cytokinaktivitet hos overlevende brystkreft. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Cytokiner og kronisk utmattelsessyndrom. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Tretthet hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom er assosiert med tydelige forskjeller i immunparametre. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Tarm-hjerneaksen: interaksjoner mellom enterisk mikrobiota, sentrale og enteriske nervesystemer. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopuriner, en tidligere ukjent årsak til tretthet hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. J Crohns kolitt. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Det kliniske forløpet etter glukokortikoidbehandling hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom er knyttet til undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen: en retrospektiv observasjonsstudie. Terap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Den høye forekomsten av tretthet ved stillestående inflammatorisk tarmsykdom er ikke relatert til binyrebarksvikt. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Håndtering av smerte ved inflammatorisk tarmsykdom. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Søvnkvalitet og sameksisterende psykopatologi har en betydelig innvirkning på tretthetsbelastningen hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Aldersvarierende effekter av cannabisbruksfrekvens og forstyrrelse på symptomer på psykose, depresjon og angst hos ungdom og voksne. Avhengighet. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Tarmmikrobiotas effekt på mental helse: tarm-hjerne-aksen. Clin Practice. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Fatigue i IBD: epidemiologi, patofysiologi og ledelse. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Funksjoner av fekale og kolon mikrobiomer assosieres med responser på biologiske terapier for inflammatoriske tarmsykdommer: en systematisk oversikt. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikrobiell manipulasjon som primær terapi for Crohns sykdom. World J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. P&T-fellesskap. ExeGi vinner rettsavgjørelse mot VSL#3 *, permanent forføyning blokkerer falsk reklame til leger, forbrukere. 2019 juni.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Relevansen av søvnabnormiteter for kroniske inflammatoriske tilstander. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Søvnmangel forverrer betennelse og forsinker utvinningen i en musemodell av kolitt. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. En populasjonsbasert studie av tretthet og søvnvansker ved inflammatorisk tarmsykdom. Inflflamm Tarm Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Assosiasjoner mellom kronotype, søvnforstyrrelser og sesongvariasjoner med tretthet og inflammatoriske tarmsykdomssymptomer. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Søvn og fysisk aktivitet målt ved akselerometri ved Crohns sykdom. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Søvnforstyrrelser og inflammatorisk tarmsykdom: en potensiell utløser for sykdomsutbrudd? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Endogene melatoninprofiler ved asymptomatisk inflammatorisk tarmsykdom. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Tretthet og søvnkvalitet hos pasienter med immunmediert inflammatorisk sykdom. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Ekstraintestinale symptomer ved irritabel tarmsyndrom og inflammatoriske tarmsykdommer: natur, alvorlighetsgrad og forhold til gastrointestinale symptomer. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Nedsatt søvnkvalitet ved Crohns sykdom avhenger av sykdomsaktivitet. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Vurdering av sammenhengen mellom søvnkvalitet og sykdomsaktivitet hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Inflflamm Tarm Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Søvnforstyrrelser og risiko for aktiv sykdom hos pasienter med Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Høyt C-re aktivt protein er assosiert med dårlig søvnkvalitet uavhengig av nattlige symptomer hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.