Fysisk og mental tretthet ved Parkinsons sykdom, epidemiologi, patofysiologi og behandling

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Jau-Shin Lou

Oregon helse& Science University, Portland, Oregon, USA

Abstrakt

Utmattelseer en av de vanligste ikke-motoriske plagene påParkinsons sykdom(PD) pasienter og er assosiert med redusert aktivitet og dårligere livskvalitet.Utmattelsekan oppleves som en tilstand av å være sliten eller sliten (subjektiv fatigue) eller som en prosess med å bli sliten eller utmattet (fatigability). Subjektiv mental og fysisk tretthet blir evaluert ved hjelp av selvrapporteringsspørreskjemaer som Multidimensional Fatigue Inventory. Fysisk utmattelse studeres i laboratoriemiljøer ved bruk av fysiske treningsprotokoller og transkraniell magnetisk stimulering. Mental utmattelse blir evaluert ved å måle oppmerksomhet over tid ved å bruke et reaksjonstidsparadigme kalt Attention Network Test (ANT). PD-pasienter rapporterer mer subjektiv fysisk og mental tretthet enn kontroller på en rekke tretthetsspørreskjemaer. PD-pasienter har økt fysisk utmattelse ved kraftgenerering og fingertapping. Levodopa og modafinil forbedrer fysisk utmattelse hos pasienter med PD. Metylfenidat er nyttig for å behandle subjektiv fysisk tretthet. PD-personer har større mental utmattelse enn kontrollpersoner og viser unormal ytelse i alle tre oppmerksomhetsnettverk i ANT. Målretting mot terapierUtmattelseer et stort problem iParkinsons sykdom(PD) og representerer en av de vanligste ikke-motoriske plagene hos PD-pasienter.[1] Det er også vanlig ved tilstander som multippel sklerose, depresjon, nevromuskulære sykdommer, nyresvikt, lungesykdom, kardiovaskulær sykdom og kreft.Utmattelseer også vanlig hos friske eldre mennesker; opptil 18 prosent av normale friske kontroller i en studie klaget over tretthet.[1] Leger klarer ofte ikke å identifisere tretthet som et symptom hos PD-personer. Shulman et al.[2] evaluerte prospektivt den diagnostiske nøyaktigheten når det gjelder å gjenkjenne tretthet, depresjon, angst og søvnforstyrrelser for nevrologer som behandlet 101 PD-pasienter. Resultatene deres viste at under rutinemessige kontorbesøk, klarte ikke nevrologer å identifisere tilstedeværelsen av tretthet, depresjon og angst mer enn halvparten av tiden. Fordiutmattelsekan påvirke livskvaliteten, er det viktig for leger å være mer oppmerksomme på disse ikke-motoriske symptomene hos PD-pasienter.

anti-tretthet ogParkinsons sykdom urt: cistanche

1. DefinereUtmattelse

En av de store utfordringene i å studere fatigue er mangelen på en allment akseptert definisjon av fatigue. Leger og pasienter bruker ofte begrepet "tretthet" uten å definere det. Faktisk er det ingen lærebokdefinisjon av fatigue. Harrisons lærebok i indremedisin beskriver kronisk utmattelsessyndrom som ''en lidelse preget av svekkende tretthet og flere assosierte fysiske, konstitusjonelle og nevropsykologiske plager'' uten å definere tretthet.[3] I praksis er det ingen medisinske kriterier for utmattelse. "Tretthet" kan ha betydninger som spenner fra mental depresjon til nevromuskulær svakhet. Å definere fatigue har ikke blitt forsøkt tilfredsstillende i litteraturen. Å etablere en fungerende definisjon av fatigue er det første viktige trinnet i å forske på fatigue. En hindring for å definere tretthet er at ordet "tretthet" brukes til å beskrive enten en egenskap eller en tilstand som er mer eller mindre kronisk, mens en tilstand er en relativt midlertidig tilstand. I tretthetsforskningen refererer begrepet "subjektiv tretthet" vanligvis til den generelle følelsen av tretthet eller vanskeligheter med å starte fysisk eller mental aktivitet som en person opplever over flere dager til uker. Dette blir ofte vurdert av spørreskjemaer fylt ut av forsøkspersonen. Begrepet "tretthet" refererer til vanskeligheter med å opprettholde den fysiske eller mentale aktiviteten på ønsket nivå. Leger er kjent med tretthetstesten som brukes til å undersøke en pasient som mistenkes å ha myasthenia gravis. I tretthetstesten ber undersøkeren pasienten om å trekke sammen en muskel (for eksempel deltoideusmuskelen) gjentatte ganger og evaluerer om kraften som genereres avtar etter noen få repetisjoner. Muskeltesten vurderes å være "utmattelig" hvis undersøkeren oppdager en nedgang i kraften som genereres. Tretthet oppstår i løpet av kort tid; derfor kan det måles kvantitativt i laboratoriemiljø. Det er viktig å merke seg at subjektiv tretthet og tretthet ikke nødvendigvis er korrelert. Med andre ord, selv om en pasient klager over at de er «trøtt hele tiden», kan de prestere godt på mål for utmattelse. Forskere må være forsiktige med å korrekt definere og tolke funn av subjektiv tretthet og tretthet.

En annen viktig differensiering er 'fysisk' versus 'mental' subjektiv tretthet og tretthet. Subjektiv fysisk tretthet refererer til mengden innsats et forsøksperson føler at han eller hun trenger for å fullføre visse aktiviteter, for eksempel å utføre manuelt arbeid, gå, jogge, løpe eller løfte vekter, som krever skjelettmuskler for å generere kraft. Fysisk tretthet er typen tretthet som er forårsaket av motoriske oppgaver som kraftgenerering. Subjektiv mental tretthet refererer til innsatsen et subjekt føler at han eller hun må legge ned for å ta hensyn til oppgaver. Mental utmattelse er graden av oppmerksomhet et individ kan opprettholde når det kreves for å opprettholde oppmerksomhet eller konsentrasjon i en viss tidsperiode. Subjektiv mental og fysisk tretthet er ikke alltid korrelert med hverandre.[4] Så vidt forfatteren vet, har ingen studier undersøkt sammenhengen mellom mental og fysisk utmattelse.

2. Bruk av spørreskjemaer for å vurdere fysisk og mental utmattelse

Subjektiv fatigue vurderes oftest ved hjelp av spørreskjemaer. Både endimensjonale og multidimensjonale spørreskjemaer har blitt brukt for å vurdere tilstedeværelsen og forekomsten av subjektiv tretthet hos pasienter med PD. Endimensjonale instrumenter gir en enkelt poengsum for å indikere alvorlighetsgraden av subjektiv tretthet. Flerdimensjonale utmattelsesinstrumenter inneholder flere underskalaer som vanligvis er basert på faktoranalyse.[5] Spørreskjemaene diskutert i de følgende avsnittene brukes ofte til å vurdere subjektiv tretthet ved PD.

2.1 Endimensjonale spørreskjemaer

Parkinson Fatigue Scale (PFS)[6] er den eneste skalaen utviklet spesielt for PD og validert i PD-populasjonen i Storbritannia. 16-elementet PFS (PFS-16) hadde sin opprinnelse i uttalelser fra PD-pasienter som opplevde tretthet. Den er designet for å vurdere fysisk tretthet og virkningen av slik tretthet på pasientenes daglige funksjon. Skalaen vurderer ikke aspekter ved tretthet som er relatert til kognitive eller emosjonelle trekk. PFS-16 har gode iboende egenskaper, test-retest-pålitelighet, spesifisitet og sensitivitet. En studie for å validere PFS-16 i den amerikanske PD-pasientpopulasjonen er fullført og manuskriptet er under forberedelse (Marsh L, personlig kommunikasjon). Fatigue Severity Scale (FSS)[7] er en endimensjonal, ni-element tretthetsinventar valgt fra et 28-varespørreskjema. Dens interne konsistens, sensitivitet og test-re-test reliabilitet har blitt validert hos pasienter med multippel sklerose. FSS er det mest brukte tretthetsspørreskjemaet i medisin. Den visuelle analoge skalaen (VAS)[8] er en enkel 10-cm lang horisontal linje som representerer alvorlighetsgraden av tretthet som varierer fra 0 prosent til 100 prosent.

2.2 Flerdimensjonale spørreskjemaer

Multidimensional Fatigue Inventory (MFI)[5] har 20 elementer som er delt inn i fem dimensjoner av subjektiv tretthet: (i) generell tretthet, slik som ''Jeg føler meg i form''; (ii) fysisk tretthet, som ''Fysisk føler jeg meg bare i stand til å gjøre litt''; (iii) mental tretthet, slik som ''Det krever mye innsats å konsentrere seg om ting''; (iv) redusert motivasjon, slik som ''Jeg har mange planer''; og (v) redusert aktivitet, slik som ''Jeg føler meg veldig aktiv''. MFIen har god intern konsistens, inter-rater-pålitelighet og intra-rater-pålitelighet. Flere studier av fatigue ved PD har brukt MFI. Piper Fatigue Scale[9] består av 41 VAS som representerer de tidsmessige, intensitets-, affektive og sensoriske dimensjonene av subjektiv tretthet. Den inkluderer 22 kjennetegn ved tretthet i fire forskjellige dimensjoner: (i) atferd/alvorlighet; (ii) effektiv mening; (iii) sensorisk; og (iv) kognitiv/humør.[10] Gyldigheten og påliteligheten til Piper Fatigue Scale har blitt godt etablert hos kreftpersoner[9,11] så vel som hos personer med hjerteinfarkt[12] og HIV-infeksjon.[13] Forfatteren foretrekker å bruke MFI ved vurdering av subjektiv tretthet hos PD-personer fordi det er et flerdimensjonalt spørreskjema som derfor lar forskere undersøke om subjektiv fysisk eller mental tretthet spiller en viktigere rolle i forsøkspersoners tretthetsrapportering. I tillegg til forfatterens arbeid, har MFI blitt brukt i flere nyere studier av subjektiv tretthet ved PD.[14-22] På grunn av sin økende fremtredende plass i tretthetsforskning, bør MFI valideres i PD i nær fremtid. Ved å bruke MFI kan forskere analysere forskjeller i måten tretthet oppleves av forskjellige pasienter. Det er et kraftig verktøy for å kvantifisere subjektiv fysisk og mental tretthet, som lar forskere undersøke mekanismene og potensielle behandlinger for subjektiv fysisk og mental tretthet uavhengig.

3. Subjektiv tretthet ved Parkinsons sykdom (PD)

Friedman og Friedman[23] brukte spørreskjemaer for å undersøke subjektiv tretthet ved PD. De administrerte fire forskjellige spørreskjemaer til 58 påfølgende PD-pasienter fra klinikken for bevegelsesforstyrrelser og til 58 alders- og kjønnsmatchede kontrollpersoner: (i) et 30-element-spørreskjema modifisert litt fra det som ble brukt av Krupp et al.[7 ] ved multippel sklerose; (ii) den geriatriske depresjonsskalaen; (iii) en VAS for tretthet; og (iv) en VAS for depresjon. Disse etterforskerne fant at PD-pasienter var mer trette og deprimerte enn alderstilpassede kontroller, og at 67 prosent av PD-pasienter rapporterte at deres tretthet var ''forskjellig i kvalitet eller alvorlighetsgrad enn trettheten opplevde før'' PD. Mest interessant viste disse etterforskerne at selv om subjektiv tretthet korrelerte med depresjon, korrelerte den ikke med sykdommens alvorlighetsgrad målt på Hoehn og Yahr-skalaen. Videre hadde mange ikke-deprimerte pasienter betydelige plager om tretthet. Selv om {{10}}item-spørreskjemaet inneholdt elementer om generell tretthet, fysisk tretthet og mental tretthet, analyserte ikke etterforskerne dataene kategorisk. Derfor påviste de ikke om PD-pasienter hadde mer subjektiv mental eller fysisk utmattelse. Omtrent 44 prosent av 233 pasienter med PD og 18 prosent av 100 friske eldre kontrollpersoner rapporterte tretthet i en spørreskjemaundersøkelse av en lokalsamfunnsbasert PD-populasjon i Norge.[1] Gjennomsnittlig (–SD) Mini-Mental State Examination score var 24,4 – 6,9 for hele gruppen og gjennomsnittlig Hoehn og Yahr-stadie var 2,9 – 1 for de med fatigue og 2,5 – 0,9 for de uten fatigue. Studien oppnådde skårene for subjektiv tretthet ved å kombinere resultatene fra vurderingsskalaen for lavenergi i Nottingham Health Profile (NHP)[24] med resultatene oppnådd fra en 7-punktskala utviklet for å evaluere tretthet. Etterforskerne fant at subjektiv tretthet var signifikant assosiert med depresjon, men ikke med alvorlighetsgrad av PD, bruk av sovemedisin eller demens. I likhet med Friedman og Friedman, [23] forsøkte ikke disse etterforskerne å kategorisere tretthet. I en spørreskjemastudie som brukte MFI for å undersøke om PD-personer opplever mer subjektiv fysisk eller mental tretthet sammen med Center for Epidemiological Studies-Depression Scale (CES-D) for å undersøke sammenhengen mellom subjektiv tretthet og depresjon, Lou et al.[4 ] viste at PD-pasienter (gjennomsnittlig Hoehn- og Yahr-score=2.1) rapporterte mer fatigue enn normale kontroller på alle de fem dimensjonene av fatigue i MFI (figur 1). 23 av 32 PD-pasienter (71,9 prosent) hadde unormal subjektiv fysisk eller mental tretthet.

The severity of physical fatigue did not correlate with the severity of mental fatigue. Depression correlated with all dimensions of fatigue except physical fatigue in the MFI. Disease severity, as measured by modified Hoehn and Yahr staging, did not correlate with any of the measures. The investigators concluded that subjective physical fatigue and mental fatigue are independent symptoms in PD that need to be assessed and treated separately. Subjective fatigue in PD subjects is commonly accompanied by other non-motor symptoms such as depression, anxiety, and sleep disturbance.[4,25] Shulman et al.[25] evaluated 99 nondemented PD patients (mean Hoehn and Yahr score = 2.3 – 0.8 SD) using the Beck Anxiety Inventory, the Beck Depression Inventory, the FSS, and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). These investigators found that 88% of the subjects had at least one non-motor symptom: 40% had fatigue, 36% had depression, 33% had anxiety, and 47% had sleep disturbance (PSQI >5). 59 prosent av pasientene hadde to eller flere ikke-motoriske symptomer og nesten 25 prosent hadde fire eller flere. To studier som undersøkte den naturlige historien til subjektiv tretthet ved PD har vist motstridende resultater. I en amerikansk studie sendte Friedman og Friedman tretthetsspørreskjemaer til 26 ikke-demente pasienter fra deres opprinnelige kohort 9 år senere. [26] De fant at subjektiv tretthet ble mer alvorlig over tid. I tillegg forble de pasientene som rapporterte tretthet ved baseline tretthet, mens de som ikke rapporterte fatigue ved baseline sjelden utviklet tretthet. Derimot rapporterte en norsk studie[27] at forekomsten av subjektiv tretthet ved PD økte over tid. Studien fulgte 233 PD-pasienter i 8 år. Fatigue ble målt på en kombinasjon av en syv-punkts skala og deler av Nottingham Health Profile (NHP) ved baseline og etter 4 og 8 år. Gjennomsnittlig (–SD) Hoehn og Yahr-skåre var 3,1 – 1,1 for pasienter med fatigue og 2,6 – 1.0 for pasienter uten fatigue.

Hos pasienter som ble fulgt gjennom hele den 8-årige studieperioden, økte subjektiv tretthet fra 35,7 prosent ved baseline til 42,9 prosent etter 4 år og til 55,7 prosent etter 8 år. Korrelasjonsanalyse viste at subjektiv tretthet var relatert til sykdomsprogresjon, depresjon og overdreven søvnighet på dagtid (EDS). Omtrent en tredjedel av pasientene i denne studien som rapporterte utmattelse, hadde ingen depresjon. Mer enn halvparten (56 prosent) av pasientene som rapporterte subjektiv tretthet ved baseline hadde vedvarende tretthet gjennom hele studieperioden. Etterforskerne konkluderte imidlertid med at komorbide faktorer som depresjon og overdreven søvnighet på dagtid ikke er tilstrekkelig til å forklare subjektiv tretthet ved PD. PD-pasienter med større subjektiv utmattelse har redusert fysisk aktivitet, dårligere fysisk funksjon[28] og lavere livskvalitet.[29] Med den økende bevisstheten om at tretthet er et vanlig og invalidiserende symptom hos PD-pasienter, har et element i fatigue blitt lagt til den nylig ferdigstilte Movement Disorders Society-sponsede revisjonen av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS).[30] Skalaen vil bli validert i nær fremtid. Oppsummert rapporterer pasienter med PD mer subjektiv fysisk og mental tretthet enn vanlige kontroller. De rapporterer også at trettheten deres er forskjellig fra trettheten de opplevde før de hadde PD og er vanligvis vedvarende gjennom sykdomsprogresjonen. Subjektiv tretthet er korrelert med depresjon, angst og søvnforstyrrelser og påvirker livskvaliteten. Flere studier av den naturlige historien til subjektiv tretthet vil være viktig for å avgjøre om den er avhengig av sykdomsprogresjon, opplevde symptomer og andre komorbiditetsfaktorer som søvnforstyrrelser og depresjon.

Figur 1.Pasienter med Parkinsons sykdom rapporterer mer fatigue enn normale kontrollpersoner på Multidimensional Fatigue Inventory (MFI). (a) Sammenligning av totale MFI-skårer for pasienter og kontrollpersoner. Pasientene skåret høyere enn kontrollene, noe som indikerer mer tretthet. (b) Sammenligninger av subscores for de fem dimensjonene til MFI (generell tretthet, fysisk tretthet, redusert aktivitet, redusert motivasjon og mental tretthet) for pasienter og kontrollpersoner. Pasientene var mer trette på alle dimensjoner (gjengitt fra Lou et al., [4] med tillatelse). SE=standardfeil; * p < 0.001,="" **="" p=""><>

4. Måling av fysisk utmattelse: Fingerbanking og kraftgenerering

Det første trinnet i å forstå patofysiologien til fysisk tretthet er å måle trettheten forbundet med fysisk aktivitet (som kraftgenerering eller en motorisk oppgave). Forskere har definert fysisk tretthet som ''manglende evne til å opprettholde motorisk ytelse på ønsket nivå.''[31] Tretthet kan vurderes i en laboratoriesetting ved å bruke en motorisk oppgave eller kraftgenerering.

4.1 Fingertrykking: en motorisk oppgave for å måle fysisk utmattelse

Fingertrykking er en motorisk oppgave som vanligvis brukes til å evaluere alvorlighetsgraden av PD og effekten av terapi. Klinisk blir forsøkspersonen bedt om å bruke pekefingeren til å banke på tommelen, og bankehastigheten blir evaluert som et mål på bradykinesi. Tappehastigheten kan reduseres i løpet av sekunder, et tegn på utmattelse. I terapeutiske forsøk blir fingertapping evaluert ved hjelp av en mekanisk tapper som har to nøkler 20 cm fra hverandre festet til en disk. Tappehastighet oppnås ved å legge sammen tallene til de to tellerne. Denne metoden er nyttig for kliniske studier, men er begrenset fordi den ikke måler endringen i tappehastighet over tid. Et elektronisk tastatur utstyrt med digital grensesnittteknologi for musikkinstrumenter er et kraftigere verktøy for å studere fingertapping. Forfatterens laboratorium har brukt denne teknikken for å måle fysisk utmattelse objektivt ved PD. [32] I denne oppgaven blir forsøkspersonen bedt om å trykke to taster 20 cm fra hverandre så raskt som mulig i 30 sekunder. Datamaskinen registrerer tiden og varigheten av hvert tastetrykk. Ved å bruke disse dataene er vi i stand til å måle øyeblikkelig tappefrekvens, hviletid (varigheten en finger trykker på en tast) og bevegelsestid (tiden fra du slipper en tast til begynnelsen av neste tastetrykk) for å undersøke hvordan tretthet utvikler seg i løpet av en 30-andre periode.

4.2 Tving generering for å måle fysisk utmatting

To kraftgenereringsprotokoller brukes ofte i laboratoriet for å vurdere fysisk utmattelse: protokollen for kontinuerlig maksimal kraftøvelse og den intermitterende protokollen for submaksimal kraftøvelse. [33] I protokollen for kontinuerlig maksimal kraftøvelse genererer forsøkspersonen en vedvarende maksimal frivillig sammentrekning (MVC) av en muskel (for eksempel extensor carpi radialis) i en periode (for eksempel 30 sekunder) og kraftnivået registreres kontinuerlig. Under en vedvarende MVC avtar kraften og tretthet utvikles over korte tidsperioder (<60 seconds).="" the="" maximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" lifting="" heavy="" objects.="" the="" area="" under="" the="" force-time="" curve="" (auc)="" is="" calculated="" by="" a="" computer.="" fatigability="" is="" measured="" by="" the="" decay="" of="" the="" maximal="" force="" during="" continuous="" exercise.="" fatigue="" or="" fatigability="" index,="" a="" quantitative="" measure="" of="" fatigability,="" is="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" the="" measured="" auc="" and="" the="" hypothetical="" auc="" (i.e.="" what="" would="" have="" been="" measured="" if="" maximal="" force="" was="" maintained="" without="" fatigue="" throughout="" muscle="" activation).[33]="" in="" the="" intermittent="" submaximal="" force="" protocol,="" subjects="" generate="" submaximal="" contractions="" intermittently="" (usually="" 50%="" of="" mvc="" with="" three="" to="" five="" repetitions="" every="" minute).="" performance="" can="" be="" maintained="" at="" the="" target="" intensity="" for="" long="" periods="" (10–30="" minutes).[33]="" the="" submaximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" walking="" or="" cycling.="" in="" an="" intermittent="" submaximal="" exercise="" protocol,="" we="" first="" measure="" the="" baseline="" mvc="" (bmvc)="" in="" the="" muscles="" of="" interest,="" such="" as="" wrist="" extensors.="" bmvc="" is="" the="" contraction="" of="" the="" greatest="" force="" out="" of="" three="" trials="" in="" which="" a="" subject="" performs="" mvc.="" once="" the="" bmvc="" is="" determined,="" the="" subject="" sustains="" a="" contraction="" of="" 50%="" mvc="" for="" 7="" seconds="" and="" rests="" for="" 3="" seconds="" repeatedly="" (i.e.="" the="" duty="" cycle="" is="" 70%).="" the="" subject="" attempts="" to="" perform="" an="" interval="" mvc="" (imvc)="" every="" three="" cycles.="" this="" series="" is="" repeated="" until="" the="" subject="" is="" unable="" to="" generate="" an="" imvc="" above="" 60%="" of="" the="" bmvc.="" we="" use="" the="" slope="" of="" the="" imvcs="" to="" measure="" the="" fatigability="" associated="" with="" intermittent="" submaximal="" force="">

5. Patofysiologi av fysisk utmattelse ved PD: Transkraniell magnetisk stimulering

Transcranial magnetic stimulation (TMS) has been a very useful tool for researchers investigating the pathophysiology of fatigability in PD. TMS is a safe and well-established method for stimulating the motor cortex in awake human subjects.[34] During TMS, a coil is held on the top of the head and an electric pulse is discharged. This pulse flows through the coil and generates a time-varying magnetic field, which in turn induces a current in the brain and excites neurons.[34] Because TMS is noninvasive and painless, it has been used extensively to study corticomotoneuron excitability in humans.[35] In single-pulse TMS, a single stimulation is delivered through a coil over the motor cortex and the motor-evoked potentials (MEPs) are recorded from the muscles of interest. In a typical TMS study, the researchers first determine the threshold required to activate a muscle. The threshold is typically defined as the stimulation intensity (the percentage of the TMS machine's maximal output) required to evoke an MEP of >50 mV registrert fra målmuskelen i fem av de ti forsøkene. En økning i kortiko-motorneuron-eksitabilitet er definert som en reduksjon i terskelen eller en økning i MEP-amplitude når den samme stimuleringsintensiteten brukes. Hos normale forsøkspersoner er intermitterende submaksimal trening ledsaget av tilrettelegging etter trening under trening[36] og depresjon etter trening etter at tretthet har utviklet seg. Tilrettelegging etter trening refererer til økningen i TMS-fremkalt MEP-amplitude i forhold til baseline under trening før tretthet utvikler seg, mens depresjon etter trening refererer til reduksjonen i MEP-amplitude i forhold til baseline etter tretthet. Både tilrettelegging etter trening og depresjon etter trening er mest sannsynlig mediert av kortikale mekanismer. [36,37] PD-pasienter i 'off-state' har mer uttalt tilrettelegging etter trening og fraværende depresjon etter trening sammenlignet med normale kontroller,[ 38] ifølge en TMS-studie utført i ni PD-personer (gjennomsnittlig Hoehn og Yahr-score=2.2 – 0.7 SD) og åtte kontroller. Forskerne brukte en intermitterende submaksimal treningsprotokoll med MEP-er registrert fra den hvilende ekstensor carpi radialis-muskelen før (grunnlinje), under og etter utmattende trening.

Resultatene viste at PD-pasienter i 'off-state' hadde økte absolutte MEP-amplituder sammenlignet med kontroller. Effekten var tilstede i alle tre treningsperiodene. En liten dose levodopa/karbidopa (100/25 mg) reduserte MEP-amplitudene hos PD-pasienter, men ikke hos kontroller (figur 2). Tilrettelegging etter trening var mer uttalt hos PD-pasienter før levodopa enn hos kontroller, men depresjon etter trening var ikke signifikant forskjellig mellom pasienter og kontroller. Absolutt MEP-amplitude viste en negativ korrelasjon med fysisk utmattelse (målt ved protokollen for kontinuerlig trening) hos PD-pasienter før levodopa. Forskerne konkluderte med at dopamin kan spille en rolle i forverret fysisk utmattelse ved PD fordi levodopa normaliserte unormal kortikomotoneuronal eksitabilitet hos disse pasientene. [38] De underliggende mekanismene for økt MEP-amplitude og mer uttalt tilrettelegging etter trening ved PD er ikke klare. En mulig forklaring er en kortikal kompensatorisk mekanisme for dopaminmangel forårsaket av substantia nigra degenerasjon. Studier har antydet at kompenserende mekanismer for nigral degenerasjon kan strekke seg utover basalgangliene og involvere hjernebarken. [27] Basert på den nåværende basalgangliamodellen, [28] fører dopaminmangel i substantia nigra til en reduksjon i den thalamokortikale eksitatoriske inngangen til de premotoriske og supplerende motoriske områdene, som igjen fører til redusert eksitatorisk input til den primære motoriske cortex. Den økte MEP-amplituden og mer uttalt tilrettelegging etter trening hos PD-pasienter, som indikerer økt kortiko-motoneuronal eksitabilitet, kan representere en kompenserende mekanisme for de reduserte eksitatoriske inputene fra de premotoriske og supplerende motoriske områdene. Denne forestillingen støttes av en funksjonell magnetisk resonansavbildningsstudie som viste at bevegelsesrelatert nevronal aktivitet er økt i den dorsale premotoriske cortex. [29] En longitudinell studie som for tiden pågår i forfatterens laboratorium, undersøker hvordan sykdomsprogresjon påvirker kortiko-motoneuronal eksitabilitet og fysisk utmattelse. Forfatteren har antatt at etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan de kompenserende mekanismene svikte (mindre økning i MEP-amplitude) og pasienter vil ha større fysisk utmattelse.

Fig. 2.Levodopa normaliserer kortiko-motorisk eksitabilitet hos pasienter med Parkinsons sykdom. Amplituden for absolutte motorfremkalte potensialer (MEP) før, under og etter trening hos (a) en pasient med Parkinsons sykdom og (b) en normal kontrollperson før og etter administrering av levodopa. Legg merke til forskjellen i skalaer på y-aksen i figurene (a) og (b) [utgitt på nytt fra Lou et al.,[38] copyright 2003, med tillatelse fra Elsevier].

6. Behandling av fysisk tretthet og tretthet ved PD

For å undersøke effekten av levodopa på utmattelse hos PD-personer, utførte forfatteren og medarbeidere en dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie på PD-pasienter (gjennomsnittlig Hoehn og Yahr-score=2.3 – {{5 }}.6 SD) som ikke hadde tatt sine vanlige PD-medisiner på minst 12 timer.[32] Studien målte tretthet assosiert med fingertapping og intermitterende kraftgenerering. Fingertrykking og kraftgenerering ble gjentatt 1 time etter administrering av levodopa/karbidopa (10{{30}}/25 mg) eller placebo. Resultatene viste at hellingen på oppholdstid ble redusert med levodopa/karbidopa (p=0.004), men ikke med placebo. Frekvensen av IMVC-kraftreduksjon ble også redusert med levodopa (p=0.01), men ikke med placebo. Forfatteren og medarbeidere konkluderte med at levodopa/karbidopa reduserte fysisk tretthet mens PD-pasientene var i en "av"-tilstand, og at fysisk tretthet ved PD i det minste delvis er relatert til dopaminmangel. En studie utført i forfatterens laboratorium har vist at modafinil, et legemiddel som vanligvis brukes til å behandle narkolepsi, er effektivt for å redusere subjektiv fysisk tretthet og utmattelse hos PD-pasienter når de tar sine vanlige PD-medisiner. [39] Vi randomiserte 19 PD-pasienter (gjennomsnittlig UPDRS-score=34 – 13 SD) som rapporterte betydelig tretthet på MFI til modafinil eller placebo på en dobbeltblind måte. Pasientene forble på sine vanlige medisiner og tok modafinil (100 mg to ganger daglig) eller placebo i 2 måneder. Vi brukte fingertapping og intermitterende kraftgenerering for å evaluere fysisk tretthet og MFI for å måle subjektiv tretthet. Pasientene fullførte også Epworth Sleepiness Scale (ESS), CES-D og det multidimensjonale McGill Quality of Life-spørreskjemaet. Det var ingen signifikante forskjeller ved baseline og etter 1 måned i fingertapping, MFI-score og ESS-score mellom modafinil- og placebogruppene. Ved måned 2 hadde modafinil-gruppen en høyere tappefrekvens (p < 0,05),="" kortere="" oppholdstid="" (p="">< 0,05)="" og="" mindre="" tretthet="" ved="" fingertapping,="" og="" hadde="" en="" tendens="" til="" å="" ha="" lavere="" ess-score="" (p="">< 0,12)="" enn="" placebo="">

Ved måned 2 rapporterte modafinilgruppen også signifikant mindre fysisk tretthet enn kontrollgruppen (p < 0.01).="" vi="" konkluderte="" med="" at="" modafinil="" reduserer="" tretthet="" assosiert="" med="" fingertapping="" og="" kraftgenerering="" ved="" pd="" når="" pasienter="" er="" på="" sitt="" vanlige="" pd-regime.="" to="" andre="" studier[40,41]="" har="" undersøkt="" effektiviteten="" av="" modafinil="" ved="" søvnighet="" hos="" pd-pasienter="" (gjennomsnittlig="" motorisk="" updrs-score="26.7" –="" 9.8="" sd;[41]="" betyr="" hoehn-="" og="" yahr-score="" {{="" 10}}.0="" –="" 0,5="" sd[40]).="" begge="" disse="" studiene="" brukte="" fss="" som="" et="" sekundært="" resultatmål="" og="" viste="" at="" modafinil="" ikke="" er="" effektivt="" for="" å="" redusere="" subjektiv="" tretthet="" ved="" pd.="" ingen="" av="" disse="" studiene="" undersøkte="" effekten="" av="" modafinil="" på="" fysisk="" tretthet.="" en="" randomisert="" kontrollert="" studie="" har="" vist="" at="" metylfenidat="" forbedrer="" subjektiv="" tretthet="" ved="" pd.="" [14]="" metylfenidat="" hemmer="" dopamin-="" og="" noradrenalin-reopptak="" ved="" presynaptiske="" terminaler="" og="" øker="" de="" ekstracellulære="" nivåene="" av="" begge="" nevrotransmittere.="" [42]="" i="" denne="" studien="" ble="" 36="" pasienter="" randomisert="" til="" enten="" metylfenidat="" (10="" mg="" tre="" ganger="" daglig="" i="" 6="" uker)="" eller="" placebo.="" [14]="" metylfenidatgruppen="" (gjennomsnittlig="" hoehn-="" og="" yahr-skåre="2.38" –="" 0.3="" sd),="" men="" ikke="" placebogruppen="" (gjennomsnittlig="" hoehn-="" og="" yahr-score="2.58" –="" 0.5="" sd),="" viste="" en="" signifikant="" forbedring="" i="" fss="" skårer="" og="" generelt="" utmattelsesunderscore="" og="" totalskårer="" for="" mfi.="" studien="" undersøkte="" ikke="" effekten="" av="" metylfenidat="" på="" fysisk="" tretthet.="" oppsummert="" har="" flere="" studier="" undersøkt="" ulike="" legemidler="" som="" behandling="" for="" fatigue="" og="" fatigability="" ved="" pd.="" levodopa="" forbedrer="" fysisk="" utmattelse="" ved="" pd="" når="" pasienter="" er="" i="" "av"-tilstand.="" modafinil="" kan="" være="" effektivt="" for="" å="" redusere="" fysisk="" utmattelse="" når="" pd-pasienter="" tar="" sine="" vanlige="" pd-medisiner.="" metylfenidat="" er="" også="" effektivt="" for="" å="" redusere="" subjektiv="">

7. Måling av mental tretthet: Vurdere tretthet i mental (kognitiv) funksjon ved hjelp av Attention Network Test

Ingen definisjon for mental tretthet er foreløpig tilgjengelig. Parallelt med definisjonen av fysisk tretthet, som er ''forringelse av ytelsen av motoriske oppgaver over en lengre periode'',[30] foreslår forfatteren å definere mental tretthet som ''forringelse i utførelsen av oppmerksomhetsoppgaver over en lengre periode. periode''. Oppmerksomhet refererer til den fokuserte aktiveringen av hjernebarken som forbedrer informasjonsbehandlingen.[43] Fordi oppmerksomhet ofte undersøkes ved hjelp av et reaksjonstid (RT) paradigme, [43] kan mental tretthet vurderes kvantitativt ved å måle RT eller feilrater over en lengre tidsperiode i et RT-paradigme. En økning i RT eller feilrater over tid vil indikere mental utmattelse. Oppmerksomhet omfatter tre anatomisk definerte hjernenettverk: varslingsnettverket, det orienterende nettverket og det utøvende nettverket.[44] Disse tre oppmerksomhetsnettverkene har vært relatert til spesifikke kortikale steder og nevrotransmittere. Varslingsnettverket innebærer muligheten til å opprettholde varslingstilstanden. Det involverer kortikal projeksjon av noradrenalinsystemet fra locus coeruleus til parietal og frontal cortex. [45] Det orienterende nettverket innebærer valg av informasjon fra sensoriske input. Det involverer kortikal projeksjon av det kolinerge systemet fra nucleus basalis til den temporal-parietale overgangen, den øvre parietallappen og frontale øyefelt. [46]

Det utøvende nettverket innebærer selvregulering av erkjennelser og konfliktløsning. Det involverer projeksjon av det dopaminerge systemet fra substantia nigra til den fremre cingulate cortex og laterale prefrontale corticale regioner. [47] Attention Network Test (ANT) er utviklet for å gi et atferdsmål på effektiviteten til de tre oppmerksomhetsnettverkene innenfor en enkelt oppgave (figur 3).[48] ANT er designet for å gi en samlet evaluering av oppmerksomhetsnettverket med et minimum antall forsøk. Den måler RT i 12 forskjellige eksperimentelle forhold (tre forskjellige måltyper ganger fire forskjellige signalforhold). ANT bruker forskjeller i RT avledet fra de forskjellige eksperimentelle forholdene for å måle varslings-, orienterings- og utøvende nettverk. Denne testen gir utfallsmål som indikerer effektiviteten til nettverkene som utfører varslings-, orienterings- og eksekutivfunksjonene (konfliktløsning). ANT har blitt brukt som en atferdstest for å evaluere ytelsen til normale barn,[49,50] barn med kromosom 22q11.2 delesjonssyndrom,[51,52] voksne med borderline personlighetsforstyrrelse[53] og pasienter med schizofreni. [53] Fordi PD-pasienter har mangler i alle de tre nevrotransmittersystemene (noradrenerge, kolinerge og dopaminerge)[54,55] som spiller avgjørende roller i oppmerksomhetsnettverkene, brukte vi ANT (figur 3) for å undersøke oppmerksomhetsnettverk i PD og for å undersøke hvis ANT er nyttig for å måle mental utmattelse ved PD. [56]

Fig. 3.Skjematisk av Attention Network Test. I hver prøve vises et fikseringskryss i midten av skjermen hele tiden. Avhengig av cue-tilstanden, vises ingen cue eller en cue (senter cue, double cue eller romlig cue) i 100 ms. Etter 400 ms presenteres målet (den midterste pilen), flankere av streker eller venstre og høyre doble piler (nøytrale, kongruente eller inkongruente flankere) til deltakeren svarer med et knappetrykk, men ikke lenger enn 1700 ms. Etter at deltakeren har svart, forsvinner målet og flankene umiddelbart og en post-target fikseringsperiode fortsetter i en variabel varighet (total tid=3500 ms) [tilpasset fra Fan et al.[48] med tillatelse]. RT=reaksjonstid.

Vi administrerte ANT til 16 PD-pasienter og ni kontroller. PD-pasienter ble evaluert ved to separate besøk med (PDmed) eller uten (PDnomed) sine vanlige PD-medisiner. Pasientenes vanlige PD-medisiner inkluderte forskjellige kombinasjoner av levodopa/karbidopa, dopaminreseptoragonister og antikolinergika. Vi brukte en bærbar datamaskin med en 15-tommers skjerm for å administrere ANT. Vår versjon av ANT består av en 24-prøveøvelsesblokk og ni 96-prøveblokker (48 betingelser: 4 signaltyper · 2 målplasseringer · 2 målretninger · 3 måltyper, med to repetisjoner i hver blokkere). ANT brukte forskjeller i median RT avledet fra de forskjellige signal- og målforholdene for å måle varslings-, orienterings- og utøvende nettverk for å beregne følgende effekter. Varslingseffekt=RTno cue – RTdouble cue (ingen av disse forholdene ga informasjon om den romlige plasseringen av målet; subtraksjonen ga et mål på varsling) Orienteringseffekt=RTsenter cue – RTspatial cue (i begge forhold pasienten ble varslet, men bare det romlige signalet ga romlig informasjon om hvor han skulle orientere seg) Utøvende effekt=RTinkongruent – ​​RTkongruent (fem piler ble vist i begge tilstandene; pasientene bestemte om den midterste pilen pekte i samme eller annen retning som de andre fire).

Resultatene våre[56] viste at PD-pasienter, både på og uten medisinering, hadde lengre gjennomsnittlig RT (p < 0.001)="" og="" høyere="" feilrater="" (p="">< 0,001)="" enn="" kontrollemner.="" både="" pdmed-="" og="" pdnomed-pasienter="" utviklet="" mer="" mental="" tretthet="" enn="" kontrollene="" i="" ant-testen="" med="" ni="" blokker="" (p="">< 0,001).="" resultatene="" våre="" viste="" også="" at="" varslings-,="" orienterings-="" og="" eksekutiveffektene="" er="" unormale="" ved="" pd.="" ingen="" studier="" har="" forsøkt="" å="" behandle="" mental="" tretthet="" ved="" pd.="" fordi="" pd-pasienter="" har="" mangler="" i="" alle="" de="" tre="" nevrotransmitterne="" (noradrenalin,="" acetylkolin="" og="" dopamin)="" som="" spiller="" kritiske="" roller="" i="" oppmerksomhetsnettverkene,="" og="" ant="" viste="" at="" pd-pasienter="" har="" unormale="" varslings-,="" orienterings-="" og="" eksekutive="" effekter,="" har="" legemidler="" som="" interagerer="" med="" disse="" tre="" nevrotransmitterne.="" potensialet="" for="" å="" forbedre="" mental="" utmattelse="" hos="" pd-pasienter.="" oppsummert="" er="" mental="" tretthet="" et="" nytt="" forskningsområde="" der="" det="" er="" mye="" å="" utforske.="" forfatteren="" har="" vist="" at="" ant-testen="" er="" et="" kraftig="" verktøy="" for="" å="" kvantifisere="" mental="" utmattelse="" ved="" pd.="" pd-pasienter="" har="" større="" mental="" utmattelse="" enn="" kontroller.="" pd-pasienter="" har="" også="" unormale="" ant-skårer.="" det="" er="" ukjent="" om="" mental="" tretthet="" korrelerer="" med="" subjektiv="" mental="" eller="" fysisk="" tretthet="" eller="" fysisk="" tretthet.="" terapier="" rettet="" mot="" forbedring="" i="" individuelle="" oppmerksomhetsnettverk="" kan="" bidra="" til="" å="" forbedre="" mental="">

8. Søke etter gullstandarder for å vurdere subjektiv tretthet og tretthet– en stor utfordring i tretthetsforskning

Flere forvirrende faktorer gjør det vanskelig å utvikle gullstandarder for vurdering av tretthet og tretthet. Den første forvirrende faktoren er de forskjellige konstruksjonene av forskjellige spørreskjemaer. Mange forskjellige spørreskjemaer er utviklet for å vurdere subjektiv tretthet. Imidlertid har forskjellige spørreskjemaer forskjellige konstruksjoner. De måler ulike aspekter av subjektiv tretthet med forskjellige fraseringer, noe som gjør sammenligninger mellom studier vanskelig. For eksempel ble PFS-16 utformet for å måle de fysiske aspektene av subjektiv tretthet og dens innvirkning på daglig aktivitet utelukkende.[6] 29-elementet FSS inneholder elementer relatert til både subjektiv fysisk (''Tretthet forstyrrer min fysiske funksjon'') og mental tretthet (''Når jeg er sliten, har jeg problemer med å konsentrere meg'').[8] Piper Fatigue Scale inkluderer 22 kjennetegn ved tretthet i fire forskjellige dimensjoner: (i) atferd/alvorlighet; (ii) effektiv mening; (iii) sensorisk; og (iv) kognitiv/humør.[10] Fordi hvert spørreskjema er konstruert forskjellig, kan administrering av alle tre til en gruppe personer gi tre forskjellige skårer i tretthetsgrad. Den andre forvirrende faktoren er variasjonen mellom fagene i vurderingen av individers tretthet. Fordi et tretthetsspørreskjema måler tretthet subjektivt, kan de samme skårene gitt av to personer som bruker samme spørreskjema ha svært forskjellige betydninger. For eksempel kan en maratonløper gi en poengsum på ''Jeg er veldig sliten'' når hun blir fortvilet etter å ha løpt 2 miles sammenlignet med 5 miles 1 år tidligere. Derimot kan en sengeliggende pasient med kongestiv hjertesvikt gi en score på ''Jeg er ikke trøtt i det hele tatt'' på en dag da han kan reise seg og gå rundt i rommet. Forskjeller i fysisk form kan være en årsak til at tretthetsspørreskjemaer sjelden korrelerer med mål på tretthet. Dekondisjonering som følge av sykdomsprogresjon kan være en annen grunn til at PD-pasienter rapporterer mer tretthet enn kontroller. Mer dyptgående studier av fatigue i PD burde bidra til å svare på dette spørsmålet, men kontroll for fysisk form er fortsatt et problem i utmattelsesforskning. Den tredje forvirrende faktoren er respons-shift bias. [57] Et skift i respons oppstår når en subjekt redefinerer følelsen av tretthet over tid basert på en ny opplevelse. [58]

Ettersom symptomene på tretthet blir mer alvorlige, kan en pasient forlate sin tidligere opplevelse av å føle seg ''ikke trøtt i det hele tatt'', slik at den forrige responsen ''litt trøtt'' blir den nye ''ikke trøtt i det hele tatt''. '. På samme måte kan en tidligere ''Jeg er veldig trøtt'' bli den nye ''Jeg er moderat trøtt''. Den fjerde forstyrrende faktoren er mangelen på korrelasjon mellom subjektiv tretthet og tretthet. Alvorlighetsgraden av subjektiv tretthet korrelerer ikke nødvendigvis med tretthetsgraden hos et individ. En pasient med mer alvorlig subjektiv tretthet kan ha mindre tretthet enn en annen pasient som rapporterte mindre tretthet. Subjektiv tretthet måles med spørreskjemaer. For øyeblikket tilgjengelige spørreskjemaer vurderer ofte alvorlighetsgraden av tretthet over dager eller uker. FSS ber for eksempel pasienter om å fylle ut spørreskjemaet basert på deres erfaringer den siste uken. MFI vurderer pasientens følelser rundt tretthet de siste 2 ukene. Derimot måles fysisk og mental tretthet i et laboratorium ved hjelp av oppgaver som varierer i varighet fra<1 minute="" (such="" as="" finger="" tapping="" or="" maximal="" force="" generation)="" to="" tens="" of="" minutes="" (such="" as="" the="" ant="" and="" intermittent="" submaximal="" force="" generation).="" because="" fatigability="" is="" measured="" over="" minutes,="" it="" may="" fluctuate="" during="" the="" day.="" furthermore,="" measurement="" of="" fatigability="" depends="" on="" patients'="" determination="" to="" put="" out="" their="" maximal="" effort.="" therefore,="" a="" patient="" who="" generates="" a="" higher="" maximal="" force="" with="" maximal="" effort="" may="" develop="" more="" fatigability="" than="" another="" patient="" who="" does="" not="" generate="" 'real'="" maximal="" force="" because="" of="" lack="" of="" effort.="" for="" these="" reasons,="" subjective="" evaluation="" of="" fatigue="" based="" on="" experience="" over="" days="" therefore="" may="" not="" correlate="" with="" fatigability="" measured="" over="" minutes.="" developing="" gold="" standards="" to="" assess="" the="" severity="" of="" subjective="" fatigue="" and="" fatigability="" is="" one="" of="" the="" major="" challenges="" in="" fatigue="" research.="" work="" to="" validate="" questionnaires="" and="" develop="" commonly="" accepted="" protocols="" for="" studying="" fatigability="" is="" the="" first="" step="" in="" developing="" gold="" standards.="" when="" doing="" this,="" researchers="" should="" be="" cognizant="" of="" the="" limiting="" factors="" outlined="" in="" this="">

9. KonklusjonPasienter med PD rapporterer mer subjektiv fysisk og mental tretthet enn vanlige kontroller.

Trettheten deres er forskjellig fra den de opplevde før de hadde PD, er vanligvis vedvarende gjennom sykdomsprogresjonen, og er korrelert med depresjon, angst og søvnforstyrrelser. TMS-studier har vist at endringer i kortikal eksitabilitet under utmattende øvelser kan være dopamin-mediert. Levodopa og modafinil er effektive for å redusere fysisk tretthet, og metylfenidat reduserer subjektiv fysisk tretthet. Mental fatigability er et nytt forskningsområde og kan måles ved hjelp av ANT. PD-pasienter har større mental tretthet og unormale oppmerksomhetsnettverksscore sammenlignet med kontroller. Fremtidig forskning bør fokusere på naturhistorien til, patofysiologien til og forholdet mellom subjektiv tretthet og tretthet ved PD. En bedre forståelse av disse områdene er nødvendig for å utvikle effektive behandlinger. Flytskjemaet i figur 4 oppsummerer hvordan fatigue kan tilnærmes systematisk. Vi må undersøke flere spørsmål i fremtiden. Hva er forholdet mellom subjektiv tretthet og tretthet (målt ved kraftgenereringsoppgaver eller oppmerksomhetsoppgaver)? Hvilke faktorer predikerer utviklingen av subjektiv tretthet og tretthet ved PD? Er depresjon en faktor? Forfatterens data har vist at depresjon korrelerer med alvorlighetsgraden av subjektiv mental tretthet, men ikke med alvorlighetsgraden av fysisk tretthet. Kan genetiske faktorer spille en rolle i tretthet eller tretthet? Spiller fysisk dekondisjonering en rolle i tretthet eller tretthet ved PD? Hva er årsakene til utmattelse og utmattelse ved PD? Forfatterens data tyder på at dopaminmangel spiller en delvis rolle i fysisk utmattelse. Hvordan kan de negative effektene av dopaminerge midler på kognitiv funksjon og mental tretthet minimeres? Nesten alle dopaminerge midler som forbedrer motorisk funksjon (og dermed reduserer fysisk tretthet) forverrer kognitive funksjoner og har potensial til å øke subjektiv mental tretthet eller tretthet. Vil behandling av depresjon forbedre subjektiv fysisk eller mental tretthet eller tretthet? Vil trening redusere subjektiv tretthet eller tretthet?

Dette er vårt produkt for anti-fatigue! Klikk på bildet for mer informasjon!

Referanser

1. Karlsen K, Larsen JP, Tandberg E, et al. Fatigue hos pasienter med Parkinsons sykdom. Mov Disord 1999 Mar; 14: 237-41

2. Shulman LM, Taback R, Rabinstein AA, et al. Ikke-erkjennelse av depresjon og andre ikke-motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom. Parkinsonism Relat Disord 2002 8. jan; 193-7

3. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. Harrisons prinsipper for indremedisin. 17. utg. New York: McGraw Hill Medical, 2008

4. Lou JS, Kearns G, Oken B, et al. Forverret fysisk tretthet og mental tretthet ved Parkinsons sykdom. Mov Disord 2001 Mar; 16: 190-6

5. Smets EMA, Grassen B, Bonke B, et al. Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psykometriske kvaliteter til et instrument for å vurdere fatigue. J Psychosom Res 1995 apr; 39 (3): 315-25

6. Brown RG, Dittner A, Findley L, et al. Parkinson Fatigue Scale. Parkinsonism Related Disord 2005; 11: 49-55

7. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, et al. Fatigue Severity Scale: Anvendelse til pasienter med multippel sklerose og systemisk lupus erythematosus. Arch Neurol 1989 okt; 46: 1121-3

8. Krupp LB, Avarez LA, Larocca NG, et al. Fatigue ved multippel sklerose. Arch Neurol 1988; 45: 435-7

9. Piper PF, Dibble SL, Dodd MJ, et al. Den reviderte Piper Fatigue Scale: psykometrisk evaluering hos kvinner med brystkreft. Oncol Nurs Forum 1998; 25: 677-84

10. Piper PF, Lindsey AM, Dodd MJ, et al. Utviklingen av et instrument for å måle den subjektive dimensjonen av tretthet. I: Funk SG, Tornquist EM, Champagne MT, et al., redaktører. Nøkkelaspekter ved komfort: håndtering av smerte, tretthet og kvalme. New York: Springer, 1989: 199-208

11. Dean GE, Spears L, Ferrell BR, et al. Fatigue hos pasienter med kreft som får interferon-alfa. Kreftpraksis 1995; 3: 164-72

12. Varvaro FF, Sereika SM, Zullo TG, et al. Fatigue hos kvinner med hjerteinfarkt. Health Care Women Int 1996; 17: 593-602

13. Grady C, Anderson R, Chase GA. Fatigue hos HIV-infiserte menn som får interleukin i undersøkelsen-2. Nurs Res 1998; 47: 227-34

14. Mendonca DA, Menezes K, Jog MS. Metylfenidat forbedrer utmattelsesscore ved Parkinsons sykdom: en randomisert kontrollert studie. Mov Disord 2007 okt; 22 (14): 2070-6

15. Havlikova E, van Dijk JP, Rosenberger J, et al. Tretthet ved Parkinsons sykdom er ikke relatert til overdreven søvnighet eller søvnkvalitet. J Neurol Sci 2008; 270: 107-13

16. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Effekten av eksterne rytmiske signaler (auditive og visuelle) på gange under en funksjonell oppgave i hjemmene til personer med Parkinsons sykdom. Arch Phys Med Rehabil 2005 mai; 86: 999-1006

17. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Påvirkning av fatigue på livskvalitet hos pasienter med Parkinsons sykdom. Eur J Neurol 2008; 15: 475-80

18. Rochester L, Hetherington V, Jones D, et al. Ivareta oppgaven: interferenseffekter av funksjonelle oppgaver på gange ved Parkinsons sykdom og rollene som kognisjon, depresjon, tretthet og balanse. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 1578-85

19. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Kliniske og psykososiale faktorer assosiert med fatigue hos pasienter med Parkinsons sykdom. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 187-92

20. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Effekt av dopaminagonister på tretthet og somnolens ved Parkinsons sykdom. Mov Disord 2006; 21: 1257-61

21. Rochester L, Jones D, Hetherington V, et al. Gang- og gangrelaterte aktiviteter og tretthet ved Parkinsons sykdom: hva er forholdet? Disabil Rehabil 2006; 28: 1365-71

22. Zenzola A, Masi G, De Mari M, et al. Fatigue ved Parkinsons sykdom. Neurol Sci 2003; 24: 225-6

23. Friedman J, Friedman H. Fatigue i Parkinsons sykdom. Neurology 1993 okt; 43: 2016-8

24. Hunt SM, McKenna SP, McEwen J, et al. The Nottingham Health Profile: subjektiv helsestatus og medisinske konsultasjoner. Soc Sci Med 1981 mai; 15A: 221-9

25. Shulman LM, Taback RL, Bean J, et al. Komorbiditet av de ikke-motoriske symptomene på Parkinsons sykdom. Mov Disord 2001 mai; 16 (3): 507-10

26. Friedman JH, Friedman H. Fatigue i Parkinsons sykdom: en ni-års oppfølging. Mov Disord 2001; 16: 1120-2

27. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Er tretthet et selvstendig og vedvarende symptom hos pasienter med Parkinsons sykdom? Neurology 2004; 63: 1908-11

28. Garber CE, Friedman JH. Effekter av tretthet på fysisk aktivitet og funksjon hos pasienter med Parkinsons sykdom. Nevrologi 2003 apr; 60: 1119-24

29. Herlofson K, Larsen JP. Påvirkning av fatigue på helserelatert livskvalitet hos pasienter med Parkinsons sykdom. Acta Neurol Scand 2003 Jan; 107 (1): 1-6

30. Goetz CG, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society-sponset revisjon av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): prosess, format og klinisk testplan. Mov Disord 2007 Jan; 22 (1): 41-7

31. Vollestad NK. Måling av menneskelig muskeltretthet. J Neurosci Methods 1997; 74: 219-27

32. Lou JS, Kearns G, Benice T, et al. Levodopa forbedrer fysisk tretthet ved Parkinsons sykdom: en dobbeltblind, placebokontrollert crossover-studie. Mov Disord 2003 okt; 18 (10): 1108-14

33. Lou JS. Nærmer seg tretthet ved nevromuskulære sykdommer. Phys Med Rehabil Clin N Am 2005 Nov; 16: 1063-79

34. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Ikke-invasiv magnetisk stimulering av den menneskelige motoriske cortex. Lancet 1985 mai; 1: 1106-7

35. Rothwell JC, Hallett M, Berardelli A, et al. Magnetisk stimulering: motoriske fremkalte potensialer. International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurol Suppl 1999; 52: 97-103

36. Brasil-Neto JP, Cohen LG, Hallett M. Sentral tretthet som avslørt ved reduksjon av motorisk fremkalte potensialer etter trening. Muskelnerve 1994 jul; 17: 713-9

37. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE, et al. Parkinsons sykdom og depresjon: en kritisk revurdering. Brain 1989 apr; 109 (Pt 2): 279-92

38. Lou JS, Benice T, Kearns G, et al. Levodopa normaliserer treningsrelaterte kortiko-motoneuron eksitabilitetsabnormiteter ved Parkinsons sykdom. Clin Neurophysiol 2003 mai; 114 (5): 930-7

39. Lou JS, Dimitrova DM, Johnson SC, et al. Modafinil reduserer tretthet ved PD: en dobbeltblind, placebokontrollert pilotstudie [abstrakt]. Ann Neurol 2007; 62 (S11): S8

40. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, et al. Randomisert studie av modafinil for behandling av subjektiv søvnighet på dagtid hos pasienter med Parkinsons sykdom. Mov Disord 2003; 18: 287-93

41. Ondo WG, Fayle R, Atassi F, et al. Modafinil for somnolens på dagtid ved Parkinsons sykdom: dobbeltblind, placebokontrollert parallell studie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1636-9

42. Challman TD, Lipsky JJ. Metylfenidat: dets farmakologi og bruksområder. Mayo Clin Proc 2000; 75: 711-21

43. Oken BS, Salinsky MC, Elsas SM. Årvåkenhet, årvåkenhet eller vedvarende oppmerksomhet: fysiologisk grunnlag og måling. Clin Neurophys 2006; 117 (9): 1885-901

44. Posner MI, Petersen SE. Den menneskelige hjernes oppmerksomhetssystem. Annu Rev Neurosci 1990 Des; 13: 25-42

45. Marrocco RT, Davidson MC. Nevrokjemi av oppmerksomhet. I: Parasuraman R, redaktør. Den oppmerksomme hjernen. Cambridge (MA): MIT, 1998: 35-50

46. ​​Corbetta M, Shulman GL. Kontroll av målrettet og stimulusdrevet oppmerksomhet i hjernen. Nat Rev Neurosci 2002 Mar; 3 (3): 201-15

47. Benes FM. Nye prinsipper for endret nevrale kretsløp i schizofreni. Brain Res Brain Res Rev 2000 Mar; 31 (2-3): 251-69

48. Fan J, McCandliss BD, Sommer T, et al. Testing av effektiviteten og uavhengigheten til oppmerksomhetsnettverk. J Cogn Neurosci 2002 apr; 14 (3): 340-7

49. Mezzacappa E. Alarmerende, orienterende og utøvende oppmerksomhet: utviklingsmessige og sosiodemografiske egenskaper i et epidemiologisk utvalg av små, urbane barn. Child Devel 2004 sep–okt; 75 (5): 1373-86

50. Rueda R, Fan J, McCandliss BD, et al. Utvikling av oppmerksomhetsnettverk i barndommen. Neuropsychologia 2004; 42 (8): 1029-40

51. Bish JP, Ferrante SM, McDonald-McGinn D, et al. Maladaptiv konfliktovervåking som bevis for eksekutiv dysfunksjon hos barn med kromosom 22q11.2 delesjonssyndrom. Dev Sci 2005 Jan; 8 (1): 36-43

52. Sobin C, Kiley-Brabeck K, Daniels S, et al. Nettverk av oppmerksomhet hos barn med 22q11 delesjonssyndrom. Dev Neuropsychol 2004; 26 (2): 611-26

53. Wang K, Fan J, Dong Y, et al. Selektiv svekkelse av oppmerksomhetsnettverk for orientering og utøvende kontroll ved schizofreni. Schizophr Res 2005 okt; 78 (2-3): 235-41

54. Mann DM, Yates PO. Patologisk grunnlag for nevrotransmitterforandringer ved Parkinsons sykdom. Neuropathol Appl Neurobiol 1983; 9 (1): 3-19

55. Gasper P, Gray F. Demens i idiopatisk Parkinsons sykdom: en nevropatologisk studie av 32 tilfeller. Acta Neuropathol 1984; 64 (1): 43-52

56. Lou JS, Dimitrova DM, Arnold GC, et al., Exacerbated objektiv mental fatigue in PD [abstract no. 950438]. International Congress of Movement Disorder Society; 2008 juni 22-26; Chicago (IL)

57. Breetvelt IS, Van Dam FS. Underrapportering av kreftpasienter: tilfelle av responsskifte. Soc Sci Med 1991; 32 (9): 981-7

58. Sprangers MA. Respons-shift bias: en utfordring for vurdering av pasientens livskvalitet i kliniske kreftstudier. Cancer Treat Rev 1996; 22 Suppl. A: 55-62

59. Lou JS. Fatigue i amyotrofisk lateral sklerose. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008; 19 (3): 533-43