Fekal mikrobiotatransplantasjon for å redusere akkumulering av uremiske toksiner ved nyresykdom: nåværende forståelse og fremtidsperspektiver

Sammendrag: I løpet av de siste tiårene har tarmmikrobiomet dukket opp som en nøkkelspiller inyresykdom. Dysbiose-relaterte uremiske toksiner sammen med pro-inflammatoriske mediatorer er hovedfaktorene i enforverret nyrefunksjon. Toksisiteten til uremiske forbindelser er godt dokumentert i en mengde patofysiologiske mekanismer inyresykdom, slik som kardiovaskulær skade (CVI), metabolsk dysfunksjon og betennelse. Akkumulering av data om den skadelige effekten av uremiske stoffer ved nyresykdom støttet utviklingen av mange strategier for å gjenopprette eubiose. Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) spredte seg som en oppmuntrende behandling for forskjellige dysbiose-assosierte lidelser. I dette scenariet indikerer blomstrende studier at fekal transplantasjon kan representere en ny behandling for å redusere akkumulering av uremiske toksiner. Her presenterer vi state-of-the-art angående bruk av FMT på nyresykdom for å gjenopprette eubiose og reversere retensjonen av uremiske toksiner.

Nøkkelord: fekal mikrobiotatransplantasjon; PBUTer;Kronisk nyre sykdom; akutt nyreskade; nyretransplantasjon; uremiske toksiner; muntlig FMT

Nøkkelbidrag: Uremiske toksiner er de viktigste bidragsyterne til utviklingen av uremiske komplikasjoner under akutte eller kroniskenedsatt nyrefunksjon, og de skader flere fysiologiske funksjoner. Basert på dette beviset, ansettelse av FMT fornyresykdomkan representere en lovende strategi for PBUT-reduksjon.

KLIKK HER FOR Å KJENE CISTANCHE TILSKUDD FOR NYRESYKDOM

1. Tarmmikrobiomet i helse og nyresykdom

Det sunne tarmmikrobielle økosystemet består av billioner av mikroorganismer som spiller en sentral funksjon for å opprettholde homeostase ved å påvirke metabolsk, oksidativ og kognitiv status og immunforsvar mot patogeninfeksjoner. Hvert individ viser en unik mikrobiell profil tidlig i livet avhengig av svangerskapsdato, fødselstype, melkefôringsmetoder, kjønn og kjønn. I voksen alder forblir denne sunne innfødte mikrobiotaen relativt stabil, til tross for flere faktorer, inkludert kroppsmasseindeks (BMI), trening, kostholdsvaner, farmakologiske terapier (f.eks. antibiotika) og aldring som kan endre sammensetningen [1]. I følge store studier er høyere mikrobiell mangfold og rikdom i phyla, slekter og familier assosiert med sunnere og fordelaktig tarmstatus [2,3]. Mer spesifikt har overfloden av noen enterotyper som Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus eller Streptococcus thermophilus blitt mye beskrevet for å være gunstig for en effektiv immunrespons [4,5]. Videre er det funnet bakterier som tilhører Clostridiaceae, Bifidobacteriaceae og Bacteroidaceae familier i mikrobielle samfunn av hundreåringer, noe som tyder på at dette fenomenet kan redusere aldersrelatert immunsystemdysfunksjon [6].

I dette scenariet representerer dysbiose både en strukturell og en funksjonell endring av mikrobiomet som er nært forbundet med en spesifikk sykdom. Det er viktig at den sammenlignende metagenomiske analysen viser forskjellene i tarmmikrobiomprofiler mellom patologiske og ikke-patologiske tilstander. For eksempel er kroniske sykdommer (dvs. revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), diabetes, etc.) preget av lavere mikrobiell mangfold og rikdom, høyere nivåer av skadelige bakterier og et unormalt Firmicutes/Bacteroidetes-forhold [7–9] . På den annen side tyder disse studiene også på at det oppstår forskjeller i en mikrobiomprofil mellom sykdommer.

I løpet av det siste tiåret har den gjensidige krysstalen mellom tarmmikrobiomet og menneskelig sykdom lokket økende hensyn til en rekke tarm- og ekstratarmsykdommer, som kroniske inflammatoriske sykdommer, metabolsk dysfunksjon, nevrologisk lidelse og kardiovaskulær sykdom [10]. I sammenheng med nyresykdom, må det fortsatt avklares om tarmdysbiose representerer en årsak eller en konsekvens siden det ble oppdaget en skadelig syklus mellom uremi og tarmmikrobiom [11]. En stor mengde data etablerte at endringen i mikrobiomarrangementet representerer en konsekvens avnyreskadeog driver sterkt dens eksacerbasjon på grunn av akkumulering av mangfoldige bakterieavledede toksiner [11,12].

I det hele tatt er det uremiske tarmsamfunnet typisk preget av en høy andel Actinobacteria, Bacteroides og Firmicutes, som sjelden beskrives ved friske tilstander [13]. I følge mange metagenomiske studier viser CKD-pasienter endringer i uttrykket av 16S rRNA assosiert med Enterobacteriaceae-familien (f.eks. Enterobacter, Klebsiella og Escherichia-slekter), noe som indikerer at de gramnegative proteobakteriene representerer en grunnleggende bestanddel av uremisk flflora [13, 14]. Overfloden av urease, som er urikase ledsaget av tryptofanase-tyrosin fenol-lyase-positive bakterier (f.eks. Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceaeae, og duceaemic) ble gjenkjent som, dubium og pseaemic. til dens proteolytiske aktivitet ved å produsere uremiske toksiner [15,16]. I tillegg har økt vekst av Bacteroidaceae og Clostridiaceae vært assosiert med systemisk betennelse [17]. På den annen side reflekterer den sterke reduksjonen i den relative andelen av både Lactobacilli og Actinobacteria phylum sammen med den lavere proliferasjonen av Prevotellaceae og Bacteroidacee familier en nedgang i produksjonen av kortkjedede fettsyrer (SCFAs) [17,18]. Bemerkelsesverdig er det også vist at forskjeller i tarmmikrobiomprofiler ikke bare forekommer mellom CKD-stadier, men også mellomnyresykdommerpreget av ulike fenotypemønstre. For eksempel ble det vist at hemodialyse (HD) pasienter viser en misforhold i Gammaproteobacteria og Firmicutes sammenlignet med pre-dialyse pasienter [13,19]. Videre ser det ut til at IgA nefropati (IgAN) er preget av den høye mengden av mange mikrobielle grupper, inkludert Streptococcus og Paraprevotella [20,21]. Interessant nok indikerte flere studier at berikelsen av Escherichia-Shigella er økt idiabetesrelatert nyreskade[22]. På den annen side var overveksten av Anaerosporobacter og Blautia assosiert med metabolske dysfunksjoner ved diabetisk nefropati (DN) [23,24]. Interessant nok har nyere bevis indikert at tarmdysbiose også forekommer iakutt nyreskade(AKI) [25]. For eksempel Andrianova et al. demonstrert av en in vivo-studie at endringer i mikrobiomsammensetningen skjedde etter nyreiskemi/reperfusjonsskade (IRI), og flere bakterier inkludert Rothia og Staphylococcus var knyttet til den høye skadegraden [26]. I tråd med denne forskningen viste Yang og deres medarbeidere at den AKI-relaterte mikrofloraen bidro til forverring av nyreskade, betennelse og tarmpermeabilitet når de ble transplantert i bakteriefrie dyr [27]. Til slutt fremhevet nyere data involvering av dysbiose og uremiske toksiner etter solid organtransplantasjon, inkludertnyretransplantasjon. I detalj oppdaget 16S-analysen av nyretransplanterte pasienter en dyp forstyrrelse av mikrobiell mangfold assosiert med anrikning av uremiske toksiner som produserer Proteobacteria og Enterobacteriaceae [28,29]. Basert på disse bevisene, kan strategier som tar sikte på å gjenopprette eubiotika og nivåene av mikrobiom-relaterte metabolitter representere en lovende terapi fornyresykdom. En endring i mikrobiomsammensetningen er imidlertid ikke nødvendigvis negativ; mikrobiomsammensetningen kan modifiseres og tilpasses ved intervensjoner som middelhavsdietten, kosttilskudd (probiotika, prebiotika og Ω-3 fettsyrer) eller trening som påvirker den inflammatoriske tilstanden, noe som kan bremse utviklingen av CKD [30–32].

Den økende kunnskapen om den skadelige effekten av dysbiose inyresykdomhar støttet utviklingen av flere målrettede strategier for å gjenopprette nivået av uremiske toksiner. I første omgang hadde de terapeutiske intervensjonene basert på biotiske kosttilskudd som mål å forhindre generering av PBUTer ved å rebalansere gastrointestinal flora-likevekt. Imidlertid hindrer et stort antall sammenblandingselementer, som administrasjonsperioden, bakteriemengde og stammevalg, resultattolkningen og metodestandardiseringen. I dette scenariet kan manipulering av mikrobiota av FMT representere en ny behandling for å redusere uremisk toksisitet hos pasienter med CKD. Derfor fremhever denne omfattende gjennomgangen den nåværende kunnskapen om rollen til fekal transplantasjon i sammenheng mednyresykdom, som gir ny innsikt i den FMT-baserte strategien for å korrigere nivåene av uremiske toksiner.

2. Tarm-Nyre-aksen

Når den glomerulære filtrasjonshastigheten avtar, akkumuleres en betydelig mengde nitrogenholdige toksiske katabolitter (dvs. urea og urater) i blodet til CKD-pasienter [33]. På denne bakgrunnen støttes fjerningen av disse giftstoffene av tarmen, noe som resulterer i retensjon i tarmlumen. Som et resultat fremmer det uremiske miljøet en vedvarende dysbiose preget av ubalanse av proteolytiske bakterier til skade for de sakkarolytiske samfunnene. Følgelig øker den sterke ureaseaktiviteten sammen med intensiv proteolytisk fermentering omdannelsen av urea og aminosyrer (f.eks. tyrosin, tryptofan) i giftige forbindelser, kalt uremiske toksiner [11]. Flere studier viste at retensjon av slike forbindelser sterkt påvirker integriteten til tarmslimhinnen ved å utløse en lekk tarm og lokal betennelse. I tråd med dette beviset ble en markert svekkelse av epitelforbindelser inkludert CLDN, OCLN og Zonula occludens- 1 observert innenfor tarmbarrieren til flere dyremodeller av CKD [34–36]. I tillegg forårsaker translokasjonen av et stort antall toksiner i sirkulasjonen sammen med utløsningen av immunresponsgrenen systemisk hyperinflammasjon og utøver multiorganskader [37] (Figur 1).

Figur 1. Den skadelige effekten av mikrobiota-avledet uremisk toksinakkumulering relatert til nyresykdom.

2.1. Uremiske toksiner ved CKD

Uremiske toksiner er de viktigste bidragsyterne til utviklingen av uremiske komplikasjoner under akutt eller kronisk nedsatt nyrefunksjon, og de skader flere fysiologiske funksjoner. I henhold til deres molekylvekt og egenskaper blir de vanligvis kategorisert i små oppløste stoffer (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with normal nyrefunksjon, renal eliminering utgjør 30–80 prosent av total fjerning, mens under nyreskade kan fjerningen av slike forbindelser bli betydelig endret. Den siste kategorien uremiske toksiner (PBUT) inkluderer relativt lavmolekylære molekyler som har spesifikke ioniske eller hydrofobe egenskaper som de binder sterkt til albumin i blodet [39,40]. Hos pasienter med normal nyrefunksjon elimineres de vanligvis av organiske aniontransportører (OAT) i de proksimale tubuli [41]. Selv om konvensjonell hemodialyse er hovedteknikken som brukes for reduksjon av uremiske toksiner, har det blitt vist at den er mest effektiv for å eliminere små vannløselige forbindelser, mens fjerningen av mellomvektsforbindelser og PBUT-er er svært begrenset (reduksjonshastighet<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Tabell 1. Sammendrag av mikrobielt produserte uremiske toksiner, klasse, forløper, egenskap og relatert toksisk effekt.

Toksisiteten til PBUT-er er godt dokumentert i en mengde patofysiologiske mekanismer ved nyresykdom, slik som kardiovaskulær skade (CVI), metabolsk dysfunksjon og betennelse [64,65].

I de siste årene har økende studier bekreftet rollen til PBUTs i kardiovaskulær dysfunksjon og kapillær sjeldnehet. For eksempel, in vivo og in vitro-eksperimenter etablerte at indoler og fenoler spiller en rolle i vaskulær lekkasje ved å fremme apoptose og påvirke integriteten til de adherente kryssene i endotelceller [66,67]. I tillegg indikerte nyere bevis at økt oksidativt stress representerer de mest relevante konsekvensene av endotelskade hos pasienter som viser det høyeste nivået av uremiske toksiner [68]. På hjertenivå ble tarmrelaterte toksiner bestemt til å utløse reaktive oksygenarter (ROS) opprinnelse ved å oppregulere NADPH-oksidaser (NOX) aktivitet [69]. Dette funnet var nært assosiert med gap junction-skade i hjertemuskelceller som resulterte i kardiomyocyttdysfunksjon [70]. I følge flere in vitro-studier modulerer PBUT-er endotelcellenes senescens ved å nedregulere ekspresjonen av klotho som fører til vaskulær hypertrofi via den endoteliale/mesenkymale overgangen [71,72].

Effekten av flere uremiske toksiner på vaskulær dysfunksjon kan også skyldes deres evne til å modulere nedstrømsuttrykket av mange intracellulære miRNA-er i endotelceller [73,74]. Til sammen fremhever disse bevisene at uremiske toksiner kan representere den manglende spilleren mellom endotelskade og uremi-relatert CVI. På den annen side induserte PBUT-er skadelige konsekvenser på systemisk betennelse. For eksempel evaluerte Ito et-kolleger at overekspresjonen av E-selektin ble mediert av PCS via JNK/NF-kB-veier, noe som resulterte i forbedring av leukocyttrulling på endotelceller og organekstravasasjon [75]. Nylig har flere grupper funnet en årsak-virkning-kobling mellom uremiske stoffer og uttrykket av visse pro-inflammatoriske cytokiner [76]. På nyrenivå ble akkumulering av PBUT-er vist å øke ROS-nivåene i renale tubulære epitelceller (TEC) og mesangiale celler ved å oppregulere NOX-aktiviteten [77–80]. Videre ble det vist at endringen av flere cellulære veier inkludert AhRs, NF-kB og p53, som svar på det forhøyede nivået av PBUTs, var assosiert med interstitiell fibrose og aktivering av renin-angiotensin system (RAS) [49,81, 82]. Dessuten representerer klotho-nedregulering kjennetegnet til AKI og CKD og er sterkt korrelert med senescensen til nyreceller [83]. De økende dataene antyder at PBUT-er er involvert i klotho-hypermetylering ved å påvirke uttrykket av flere metyltransferaser, sannsynligvis via en NF-kB-mediert mekanisme [84].

Til slutt fant mange eksperimentelle data en sterk sammenheng mellom uremisk dysbiose og CKD-relatert insulinresistens (IR) [85]. IR er faktisk anerkjent som en viktig klinisk tilstand som påvirker metabolske komplikasjoner, sarkopeni og kardiovaskulær skade i CKD-populasjonen. Dessuten blir endringene i insulinsignalering ved CKD til nyrelipodystrofi, som er preget av adipocyttdysfunksjon [85]. Det er verdt å merke seg at adipocytter stimulert med blod fra CKD-pasienter fikset en IR-fenotype preget av nedsatt glukoseopptak [86]. I tillegg har Stocker-Pinto et al. demonstrerte at en ROS-ubalanse oppsto når adipocyttene ble stimulert med uremiske oppløste stoffer [87]. For å belyse denne mekanismen har Koppe et al. viste at IR sammen med omfordeling av kroppsfett ble oppdaget når friske mus ble behandlet med PCS [59]. Til sammen indikerer disse dataene at PBUT-er ser ut til å være den manglende nøkkelen for å forverre de metabolske komplikasjonene ved uremi. Interessant nok virker noen av de uremiske mediatorene relatert til nedgang i nyrefunksjonen direkte assosiert med kognitiv nedgang. For eksempel ble den forhøyede akkumuleringen av flere små vannløselige oppløste stoffer, inkludert urinsyre, guanidinoforbindelser og asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), funnet å være involvert i nevrotoksisitet [88–90]. I tillegg indikerte mange studier at høyere nivåer av IS og PCS økte nevroinflammasjon, noe som resulterte i kognitiv svekkelse hos pasienter med CKD [91,92]. Dessuten kan indol og kresol forårsake BBB-svekkelse via AhR-aktivering, noe som fører til betennelse og oksidativt stress [92]. Homocystein (Hcy), som produseres gjennom den intestinale metabolske transmetyleringen av metionin til cystein, har vært knyttet til nevronskade i mange nevrologiske sykdommer. Pasienter med CKD som viser forhøyede konsentrasjoner av plasma Hcy er kjent for å lide av kognitiv og motorisk svekkelse [93]. Den foreslåtte mekanismen innebærer overstimulering av N-metyl-D-aspartatreseptorene (NMDAR) [94]. Nevroinflammasjon representerer en annen skadelig faktor ved CKD-assosiert kognitiv svikt siden pro-inflammatoriske mediatorer (IL-1, IL-6, TNF og TGF-) og immunceller forverrer den kognitive nedgangen hos CKD-pasienter [95] . Forstyrrelsen av BBB under betennelse tillater interaksjon av cytokiner med den nevrotrofiske faktoren (BDNF) i sentralnervesystemet (CNS). Nylig ble kynureninbanen funnet å være sterkt implisert i sammenheng med hjernesykdommer. Flere nevroaktive metabolitter kan kataboliseres fra tryptofan, inkludert kynurenin, 3-hydroksykynurenin (3HKYN), pikolinsyre og kinolinsyre (QUIN) [96]. Betennelsestilstanden kan drive oppreguleringen av kynureninbanen, noe som senker syntesekapasiteten til serotonin fra tryptofan. Forhøyede nivåer av pro-oksidativt 3-HKYN i CNS fører til økt neuronal apoptose, på grunn av dets involvering i dannelse av reaktive oksygenarter (ROS), via superoksid- og H2O2-generering [97,98]. QUIN produseres av mikroglia og penetreres av makrofager [99]. Overdreven syntese av QUIN fører til ROS-dannelse via eksitasjon av NMDA-reseptoren [100,101]. Dette øker lipidperoksidasjon, nitrogenoksidnivåer, proteinnedbrytning og cytoskjelettdestabilisering [101].

2.2. Uremiske toksiner i AKI

Sammenlignet med CKD var interessen for uremiske toksiner i AKI i sin spede begynnelse i 2009, og eksistensen av tarm-nyre-krysstale i AKI ble ofte diskutert. I dag er det godt etablert gjennom en rekke dyreforsøk og kliniske studier at akutt nyreskade påvirker mikrobiotasammensetningen negativt [25]. Viktigere er at forholdet mellom AKI og mikrobiota er toveis: på den ene siden kan AKI forårsake dysbiose; på den annen side påvirker det mikrobielle skiftet alvorlighetsgraden av nyreskaden. For å bekrefte denne teorien har Jang et al. viste først at etter IRI-induksjon viste bakteriefrie gnagere den verste kreatinin- og histologiske skaden sammenlignet med kontrollene [102]. Deretter, i sammenheng med renal IRI, kan hypoksi i seg selv endre forholdet mellom aerobe og anaerobe populasjoner [103]. Nylig har Andrianova et al. demonstrert av en in vivo-studie at endringer i mikrobiomsammensetningen skjedde etter IRI [26]. Sammenhengen mellom uremiske toksiner og en AKI-forekomst er blitt styrket av flere studier [94]. Indoler og kresoler er velkjente toksiner, og deres sirkulasjonsnivå har vært forbundet med CVI og dårlige overlevelsesrater ved nyresykdom i sluttstadiet [104,105]. Interessant nok er den økende konsentrasjonen av PBUT-er i AKI korrelert med alvorlighetsgraden, i henhold til RIFLE-kriteriene [106]. Hos AKI-gnagere lindret utarmingen av IS- og PCS-produksjonen nyreskade [107]. Som allerede diskutert, er sammensetningen av tarmmikrobiota av sentral betydning, ikke bare for uremiske toksiner, da den også kan påvirke immunresponser. I tillegg viste bakteriefrie AKI-gnagere høyere aktivering av NK-celler og CD-8 pluss-celler sammenlignet med ikke-sterile kontroller. Mer spesifikt viste den "sterile immuniteten" overspredningen av Th17-populasjonen. Th17-lymfocytt påvirker nyredysfunksjon ved å frigjøre interleukin-17, som utløser en sterk inflammatorisk respons i nyremiljøet [108]. Dessuten kan tarmbarrieren også bli skadet under AKI ettersom konsentrasjonene av uremiske toksiner øker. I tillegg stimulerer sirkulerende endotoksinnivåer en systemisk og inflammatorisk effekt. Mot dette scenariet ble en av de nyeste intervensjonsstudiene med sikte på å modulere AKI ved uremiske toksiner/mikrobionmodulering utført av Dong et al. [109]. Forfatterne viste at antibiotikabehandling var i stand til å lindre alvorlighetsgraden av akutt nyreskade.

Som konklusjon, mens uremiske toksiner kan representere de essensielle faktorene til AKI, er det bare en begrenset mengde data tilgjengelig, ettersom flertallet av funnene er avledet fra eksperimentelle dyremodeller, som har alvorlige begrensninger. Dessuten, til tross for fremskritt med dialyseteknologier, kan den dårlige prognosen for AKI-pasienter være forbundet med mikroflora-relaterte forbindelser, som utøver multiorgandysfunksjon, spesielt i nyrene, hvor akkumuleringen øker den eksisterende tubulære og vaskulære skaden som resulterer i forsinkelse av nyregjenoppretting. Uremiske toksiner er de sentrale aktørene i multiorgannedbrytningen, og de påvirker nyrenes restitusjon negativt etter akutt skade. Derfor krever forskning på den optimale nyreerstatningsterapipatronen som er i stand til å fjerne spesifikke toksiner eller farmakologiske terapier med effekten av bakteriemetabolitter sterkt videre utforskning.

2.3. Uremiske toksiner ved nyretransplantasjon

Nyretransplantasjon representerer en av de mest effektive behandlingene for pasienter med nyresykdom i sluttstadiet siden den forbedrer overlevelsesraten betydelig og forbedrer livskvaliteten. Videre ble implementeringen av immunsuppressive terapier vist å redusere akutte avstøtningsepisoder og øke organoverlevelsen. På den annen side fører det til en økning i komplikasjoner knyttet til redusert immunkompetanse hos transplanterte pasienter, slik som infeksjoner, med påfølgende krav om antimikrobiell behandling.Nyretransplantasjonerer ofte assosiert med smittsomme komplikasjoner, som øker dødeligheten hos mottakerne. I løpet av de foregående årene har det blitt påvist at nyretransplantasjon induserer forstyrrelser i mage-tarmfloraen som kan fungere som nøkkelspillere i transplantasjonsassosierte infeksjoner [110]. Dessuten kan tarmdysbiose påvirke immunsystemet til mottakeren, og nyere bevis har fremhevet en sammenheng mellom endringer i gastrointestinale samfunn og dårlige resultater hos nyretransplanterte [111]. Selv om det gjenstår å avklare om denne tilstanden av tarmdysbiose er strengt relatert tilnyretransplantasjoneller er et vanlig element for alle pasienter med nyresykdom i sluttstadiet, har det blitt rapportert at betydelige forskjeller karakteriserer det mikrobielle mønsteret til mottakere sammenlignet med friske forsøkspersoner [29,111]. Spesielt har det blitt vist at tarmmikrobielle populasjoner av nyretransplanterte er prevalens av Firmicutes, mens en økning i Proteobacteria ble oppdaget innen femten dager etter transplantasjon [29]. Tarmdysbiose representerer en risikofaktor for optimal funksjon av nyretransplantat og kan påvirke resultatet av nyretransplantasjon negativt gjennom endringer i både vertens immunsystem og produksjon av inflammatoriske cytokiner [111]. Tarmdysbiose kan faktisk være assosiert med en svekkelse av den gastrointestinale barriereintegriteten, noe som kan forårsake bakteriell forskyvning inn i den systemiske sirkulasjonen som utløser den pro-inflammatoriske responsen. Disse tilstandene kan forårsake transplantatbetennelse og til slutt transplantatavvisning via den autoreaktive og alloreaktive lymfocytten [111,112]. Mikrobiell metabolisme er avgjørende for å produsere uremiske retensjonsoppløste stoffer, slik som PBUT-er. Toksisiteten til PBUT-er er godt dokumentert i en mengde patofysiologiske mekanismer ved nyresykdom [113–115]. Virkningen av nyretransplantasjon på disse giftstoffene har imidlertid ikke blitt fullstendig undersøkt så langt. Liabeuf et al. rapporterte at IS-mengden er markant lavere hos transplanterte mottakere etter 12 måneder enn hos ikke-transplanterte CKD-individer med tilsvarende estimerte glomerulære filtrasjonshastigheter [116]. I tillegg reduserte nyretransplantasjon sterkt blodnivåene i en stor mengde PBUTer, inkludert fenoler, og i mindre grad indoler [117]. Flere andre uremiske forbindelser som HA, PHS, IAA og kynureniner har også blitt beskrevet som betydelig redusert den første uken etter transplantasjon [118], selv om deres reduksjon ikke ser ut til å være korrelert med forbedring av nevrokognitive funksjoner. Til sammen viste disse resultatene at nyretransplantasjon kan påvirke nivåene av uremiske toksiner siden deres akkumulering i stor grad avtok etter nyretransplantasjon. Dermed kan det spekuleres i at transplantasjonen i seg selv er i stand til å påvirke mikrobiomets mangfold, den lekkende tarmen og følgelig adsorpsjonen av slike toksiner [117]. Denne tilstanden kan være avhengig av immunsuppresjon og profylaktisk antimikrobiell terapi med påfølgende reduksjon og/eller endring av PBUT-produksjonen.

Mikrobiota-avledede metabolitter kan ha en negativ innvirkning på resultatene av graftoverlevelse og funksjon, siden høye nivåer av PCS og IS kan forårsake produksjon av pro-fibrotiske molekyler og inflammatoriske cytokiner fra renale tubulære celler, noe som resulterer i økt tubulointerstitiell fibrose, cellulær skade og nefrotoksisitet [58,119]. Korytowska et al. i 2021 demonstrerte at spytt-IS kan brukes som en ikke-invasiv diagnostisk markør for å gjenkjenne tap/forverring av graftfunksjonen (DoGF) mer enn et år etter nyretransplantasjon [120]. Studien ble utført på 92 nyretransplanterte mottakere, og selv om den har noen begrensninger for den foreslåtte modellen, vurderte denne studien rollen til IS som en potensiell prediktor for DoGF og som en nyttig markør for å forhindre graftsvikt, og utvidet derfor overlevelse og funksjonen til den transplanterte nyren [120]. For enkelte uremiske toksiner er det likevel rapportert om forskjellige og kontrasterende resultater i forhold til de tidligere beskrevet. For eksempel forblir nivåer av middels molekylært uremisk toksin fibroblast vekstfaktor 23 (FGF23) høye selv etter nyretransplantasjon [121]; alternativt øker plasmanivåene av det småmolekylære asymmetriske dimetylarginin (ADMA) umiddelbart etter nyretransplantasjon, og nivåene reduseres i løpet av ukene uten at dette gjenspeiles i en forbedring av nyretransplantatfunksjonen [122]. Forståelsen av de biologiske mekanismene som ligger til grunn for disse funnene er fortsatt delvis, delvis på grunn av det begrensede antallet studier som er utført så langt på dette emnet. Dermed er det klart at disse resultatene fremhever behovet for ytterligere undersøkelse av hvordan uremiske toksiner kan påvirke nyretransplantasjon og omvendt, med sikte på å implementere spesifikke terapeutiske intervensjoner for å forbedre resultatet av nyretransplantasjoner.

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf: pluss 86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop