COVID-19 og nyresykdom Ⅱ

Minimal endring sykdom.

Minimal endring sykdom(MCD) er også rapportert hos pasienter med COVID-19 (37, 46). Den typiske kliniske presentasjonen av MCD inkluderer rask innsettende nefrotisk rekkevidde (>3,5 g/dag) proteinuri, ognyrebiopsiavslører normale glomeruli under lysmikroskopi, men alvorlig podocyttskade ved elektronmikroskopi. Det er uklart hvordan COVID-19 kan forårsake MCD, men siden immundysregulering er en viktig bidragsyter til MCD, er det sannsynlig at immunologiske faktorer er viktige. MCD er den vanligste glomerulære lesjonen assosiert med SARS-CoV-2-vaksinasjon i noen serier (38, 47); Det er imidlertid fortsatt uklart om vaksinasjon var årsakssammenheng i de fleste tilfeller. De fleste pasienter som utvikler MCD under COVID-19 eller etter vaksinasjon har redusert proteinuri etter behandling med glukokortikoider (38, 47). Men siden disse studiene manglet kontroller, er det fortsatt uklart om behandlingen forårsaket oppløsning av proteinuri eller om den ville ha forsvunnet spontant.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR BEHANDLING AV NYRESYKDOM

Membranøs nefropati.

Membranøs nefropati (MN) er en vanlig årsak til primært nefrotisk syndrom hos voksne og har også blitt rapportert å forekomme hos noen pasienter med COVID-19 (37, 48, 49). MN er forårsaket av immunglobulin G (IgG) avsetning i den glomerulære basalmembranen, noe som resulterer i komplementaktivering, som fører til podocyttskade. Selv om omtrent 70 prosent av tilfellene av MN i den generelle befolkningen er forårsaket av autoantistoffer mot M-type fosfolipase A2-reseptoren (50), er disse antistoffene varierende tilstede hos pasienter med COVID-19 og MN (48, 49). De novo MN og residiverende MN er rapportert etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2 (38, 45, 47, 51). Den optimale tilnærmingen til terapi for pasienter med MN under COVID-19 eller etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2 er ukjent.

Glomerulonefritt

Glomerulonefritt viser seg klinisk som økt proteinuri og glomerulær hematuri, og er ofte ledsaget av redusert glomerulær filtrasjon, som reflektert av økt serumkreatinin. Nyrebiopsi avslører glomerulær betennelse og skade (52). Nedenfor oppsummerer vi de vanligste typene glomerulonefritt som oppstår under COVID-19 og/eller etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2.

IgA nefropati.

Immunoglobin A nefropati (IgAN) diagnostiseres ved påvisning av overveiende mesangiale IgA-avleiringer i nyrebiopsier. IgAN er vanligvis kronisk og sakte progressiv glomerulonefritt, men den kan også vise seg som en raskt progressiv GN (53). De fleste tilfeller av IgAN rapportert relatert til COVID-19 har oppstått etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2 og kan også presentere seg som de novo eller som en tilbakefallssykdom (45, 47). Den optimale behandlingen for IgAN som oppstår under COVID-19 eller etter vaksinasjon er uklar, og aggressiv immunsuppresjon har vært forbeholdt sjeldne tilfeller med halvmåneglomerulonefritt og AKI (47).

Systemisk lupus erythematosus.

Nyresykdomer en vanligkomplikasjon av SLE, og SLE kan forårsake en rekke histologiske skademønstre (54). Det har vært rapporter om forverring av lupus nefritt hos pasienter med COVID-19 og flere kasusrapporter om lupus nefritt (de novo eller bluss) etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2 (37, 38, 51, 55 –57). Alvorlighetsgraden av CKD er sterkt assosiert med kliniske utfall hos pasienter med SLE og COVID-19 (58).

Andre glomerulopatier relatert til covid-19

De novo eller residiverende ANCA (antineutrofil cytoplasmatisk antistoff)-assosiert vaskulitt (AAV) med raskt progressiv glomerulonefritt er rapportert både under og etter COVID-19 (38, 59–61). Det har også vært mange kasusrapporter av AAV med glomerulonefritt som oppstår etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2 (38, 47, 51, 62). Pasienter med AAV etter vaksinasjon kan ha antistoffer mot myeloperoksidase, proteinase-3 eller begge antigener. Flere andre former for glomerulær skade er rapportert hos pasienter med COVID-19 og/eller etter vaksinasjon mot SARS-CoV-2, inkludert anti-glomerulær basalmembransykdom (63–66) og trombotisk mikroangiopati (36) 47, 67).

COVID-19 HOS PASIENTER MED NYREFEILT SOM KREVER ERSTATNINGSTERAPI Epidemiologi og risikofaktorer

Pasienter med KFRT har økt risiko for å pådra seg COVID-19 (68). I en analyse av studier publisert innen juni 2020, var den samlede samlede prevalensen for COVID-19 hos KFRT-pasienter fra 12 land 22- ganger høyere enn den gjennomsnittlige globale prevalensen (68). Dette forklares sannsynligvis delvis av det faktum at pasienter som får senterdialyse ikke er i stand til å isolere seg selv og må reise tre eller flere ganger eller mer per uke, ofte ved hjelp av offentlig eller gruppetransport til og fra dialysesentre. Motsatt har pasienter som får KRT hjemme en lavere forekomst av COVID-19 enn de som får KRT i senteret (69). Andre risikofaktorer for covid-19 hos pasienter med KFRT inkluderer å bo i en menighetsbolig, svart rase, latinamerikansk etnisitet, lavere inntekt og å bo i tettere befolkede nabolag (70, 71). KFRT-pasienter har også risiko for infeksjon på grunn av nedsatt medfødt og adaptiv immunitet (72). Siden opptil 50 prosent av pasientene med KFRT utvikler asymptomatisk infeksjon og bare 47 prosent har feber, sammenlignet med 90 prosent i den generelle befolkningen, er det nødvendig med en høy grad av klinisk mistanke om COVID-19 (73).

Tidlig i pandemien trengte omtrent 50 prosent av KFRT-pasienter diagnostisert med COVID-19 sykehusinnleggelse, og dødeligheten var omtrent 20–30 prosent (74). Pasienter som fikk senterhemodialyse hadde 3–4 ganger større sannsynlighet for å bli innlagt på sykehus med COVID-19 enn pasienter som fikk peritonealdialyse (75). Faktorer assosiert med økt risiko for død hos pasienter med KFRT er lik de i den generelle befolkningen, men disse risikofaktorene er beriket i KFRT-populasjonen (73, 76). Selv om det er sannsynlig at kliniske utfall hos personer med KFRT og COVID-19 har forbedret seg betydelig siden den utbredte tilgjengeligheten av vaksinasjon og andre fremskritt i behandlingen av pasienter med covid-19, er nyere data om utfall hos personer med KFRT og COVID-19 mangler.

Forebygging av COVID-19 hos pasienter med KFRT

Siden pasienter som mottar KRT i senter har en spesielt høy risiko for covid-19, har det blitt implementert smitteverntiltak ved dialyseavdelinger for å redusere risikoen for eksponering og spredning blant pasienter og ansatte. Disse tiltakene inkluderer screening for symptomer og/eller eksponering for COVID-19, streng bruk av personlig verneutstyr, tilstrekkelig avstand mellom pasienter, isolering av de med symptomer eller nylig eksponering, og desinfeksjon av potensielt kontaminerte overflater (77). Økt bruk av hjemmemodaliteter, fjernhelse, eliminering av gruppereiser og langvarig kontakt kan forhindre spredning av viruset til andre pasienter og ansatte.

Pasienter med KFRT har redusert medfødt og adaptiv immunitet, og de fleste kliniske studier som tester effekten av vaksiner mot SARS-CoV-2 ekskluderte pasienter medalvorlig nyresykdom. Imidlertid rapporterte en systematisk gjennomgang at 41 prosent av pasientene med KFRT utviklet antistoffer etter den første vaksinedosen og 89 prosent etter den andre dosen (samlet immunogenisitetsrate på 86 prosent ), som var lavere enn kontrollene utennyresykdom(78). Siden bevis som indikerer det optimale antallet og tidspunktet for vaksinedoser er i rask utvikling, bør klinikere konsultere gjeldende retningslinjer for pasienter med KFRT. Vaksinenøling er et betydelig problem hos personer med KFRT, spesielt blant yngre pasienter, kvinner og pasienter fra svarte, indianere og stillehavsøyer, og den mest uttalte årsaken til vaksinenøling er sikkerhetshensyn (79). Vaksineutdanning er nødvendig for å støtte denne utsatte befolkningen.

COVID-19 HOS MOTTAKERE AV NYREtransplantasjon

COVID-19-pandemien har betydelig påvirket fellesskapet av KTR-er,nyredonorer, og ventelistepasienter. Innledende studier av KTR-er med symptomatisk COVID-19 rapporterte en dødelighet på omtrent 30 prosent (80, 81). Nyere studier har rapportert mye lavere dødelighet (82) i KTR, men fortsatt betydelig høyere enn i den generelle befolkningen. Risikofaktorer for død i KTR-er med COVID-19 er de samme som i befolkningen generelt. AKI er en vanlig komplikasjon hos innlagte pasienter og er sterkt assosiert med dødelighet (81, 83). Tidlig i pandemien krevde opptil 89 prosent av KTR innleggelse på sykehus, og innleggelse på intensivavdelingen var assosiert med en dobling av dødeligheten (84).

Nesten halvparten av KTR-er har minimale eller ingen symptomer under SARS-CoV-2-infeksjon, med bevis på tidligere infeksjon som kun kan påvises ved serologisk testing (85). Til tross for svekket immunrespons, utvikler de fleste KTR-er med infeksjon oppdaget av RT-PCR anti-SARS-CoV-2-antistoffer (86). Det er en forsinkelse i utviklingen av anti-S IgG, men ingen forskjell i utviklingen av anti-nukleokapsid IgG sammenlignet med normale kontroller (87).

Få studier har rapportert kliniske utfall i vaksinerte KTR-er med COVID-19. I en studie av 55 KTR-er som utviklet COVID-19 etter å ha mottatt to doser mRNA-vaksine, krevde 27 prosent sykehusinnleggelse, 6 krevde innleggelse på intensivavdeling og 3 døde. Av de 25 med tilgjengelige serologiske data hadde 24 ingen påvisbare anti-S-antistoffer og 1 hadde svake antistofftitere, noe som tyder sterkt på at dårlig antistoffrespons på vaksinasjon kan øke risikoen for alvorlig COVID-19 i KTR-er (88).

HÅNDTERING AV IMMUNSUPPRESSERING

Selv om protokollene ved individuelle transplantasjonssentre varierer, avhenger endringer i immundempende medisiner i stor grad av alvorlighetsgraden av COVID-19. Mange forfattere anbefaler å redusere antimetabolittdosen i polikliniske KTR-er med mild sykdom og seponering hos inneliggende pasienter med moderat eller alvorlig sykdom. Doser av kalsineurinhemmer (CNI) og/eller mekanistisk mål for rapamycinhemmer (mTORi) reduseres også ofte hos innlagte pasienter med moderat-alvorlig sykdom og seponeres i alvorlig syke KTR-er som krever intensivbehandling (89–91). Klinikere må være på vakt for alvorlige medikamentinteraksjoner mellom immunsuppressiva, spesielt CNI, og mange medisiner, inkludert noen SARS-CoV-2-medisiner (gjennomgått nedenfor). Glukokortikoider forbedrer de kliniske resultatene hos pasienter med alvorlig COVID-19, og de fleste innlagte pasienter får deksametason i henhold til retningslinjer for den generelle befolkningen (91, 92). De fleste KTR-er kan deretter returneres til sin baseline glukokortikoiddose hvis/når det er hensiktsmessig.

Vaksinasjon hos nyretransplanterte mottakere

KTR-er har signifikant redusert antistoffrespons på vaksinasjon mot SARS-CoV-2 (91). Bare 30–54 prosent av KTR-er utvikler påvisbare antistoffer etter to doser mRNA-vaksine, og omtrent 70 prosent utvikler antistoffer etter en tredje dose. Bruk av antimetabolitter og belatacept er assosiert med redusert immunrespons på SARS-CoV-2-vaksinasjon (91). Retningslinjer sier derfor at KTR-er bør vaksineres med minst tre doser av en mRNA-vaksine minst 2 uker før transplantasjon (92). US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) anbefaler for tiden at personer med svekket immunforsvar får en fjerde vaksinedose minst 3 måneder etter forrige dose.

Selv om noen sentre midlertidig sluttet å utføre nyretransplantasjoner i perioder med ekstremt høy covid-19-prevalens, har reduserte rater for overføring av lokalsamfunn, utbredt tilgjengelighet av vaksinasjon og forbedrede behandlingsprotokoller gjort det mulig for sentre å gjenoppta nyretransplantasjonen på en sikker måte (93). Ytterligere forskning er imidlertid nødvendig for å definere optimale tilnærminger for å forebygge og behandle COVID-19 i KTR-er.

COVID-19-behandling hos pasienter med nyresykdom

Som nevnt ovenfor, pasienter medalvorlig nyresykdomble ekskludert fra nesten alle covid-19-behandlingsforsøk, noe som i stor grad begrenset tilgjengeligheten av data for å støtte evidensbaserte behandlingsanbefalinger (94). Beslutninger angående behandling med antivirale og immunmodulerende medisiner hos KFRT-pasienter og KTR-er med COVID-19 avhenger av tilgjengeligheten av medisiner; varighet og grad av symptomer; og risikofaktorer inkludert alder, komorbiditeter og vaksinestatus. CKD-pasienter og KTR-er er definert av CDC som personer med høyrisiko medisinske tilstander og er derfor prioritert for tilgang til COVID-19-terapi. Siden behandlingsretningslinjer utvikler seg raskt etter hvert som nye behandlinger og bevis blir tilgjengelig, oppfordres klinikere til å konsultere oppdaterte retningslinjer, inkludert de som vedlikeholdes av US National Institutes of Health (NIH) (92). Nedenfor fremhever vi viktig informasjon for klinikere som vurderer bruk av spesifikke terapier for COVID-19 i KTR og hos pasienter medalvorlig redusert nyrefunksjonpå grunn av AKI eller CKD.

Flere antivirale medisiner, inkludert molnupiravir, ritonavir-forsterket nirmatrelvir og remdesivir, er godkjent for bruk hos pasienter med COVID-19. På dette tidspunktet godkjenner NIH/CDC-retningslinjene kun bruk av molnupiravir og ritonavir-forsterket nirmatrelvir hos enkelte polikliniske pasienter med COVID-19 (92). Molnupiravir er en cytidinanalog som hemmer viral RNA-replikasjon, og siden det ikke fjernes av nyrene, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nyresykdom (92).

Nirmatrelvir er en hemmer av SARS-CoV-2 MPRO-proteasen. Siden nirmatrelvir metaboliseres av leveren via cytokrom P450 (CYP) 3A4, er det formulert med ritonavir, en potent CYP3A4-hemmer, for å forlenge nirmatrelvirs halveringstid. Nirmatrelvir/ritonavirdosen bør reduseres med 50 prosent hos voksne med eGFR 30–60 mL/min/1,73 m2 og anbefales ikke til bruk hos pasienter med eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 (92). Siden CNI og mTORi metaboliseres av CYP3A4, bør nirmatrelvir/ritonavir unngås i de fleste KTR-er

Remdesivir, en adenosinanaloghemmer av den virale RNA-polymerase, er for tiden et behandlingsalternativ for utvalgte polikliniske pasienter og innlagte pasienter med COVID-19 (92). Remdesivir administreres som en intravenøs infusjon, og selv om gjenoppløsning ikke fjernes av nyrene, elimineres bæreren formulert med det [sulfobutylether-B-cyclodextrin (SBECD)] av nyrene. Siden høye nivåer av SBECD kan forårsake levertoksisitet, anbefales det at klinikere bruker rekonstituert lyofilisert remdesivir (inneholder mindre SBECD), i stedet for løsningsformuleringen av remdesivir, hos pasienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (92). Selv om US Food and Drug Administration (FDA) foreløpig ikke anbefaler gjentilførsel til pasienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, anbefaler CDC at klinikere vurderer det hos pasienter hvor fordelene kan oppveie risikoen (92). Nyere kasusserier har rapportert bruk av gjentilførsel hos pasienter med alvorlig nyresykdom, inkludert de med KFRT, noe som tyder på at det kan brukes hos disse pasientene uten å forårsake levertoksisitet, men risikoen og fordelene ved gjentilførsel i denne populasjonen krever ytterligere studier (95, 96)

Flere anti-S monoklonale antistoffformuleringer er godkjent for bruk av FDA og andre reguleringsorganer rundt om i verden. Siden effekten av disse antistoffene kan bli sterkt påvirket av mutasjoner i S, endres anbefalinger angående bruk av spesifikke monoklonale antistoffer for forebygging og behandling av COVID-19 raskt etter hvert som nye SARS-CoV-2-varianter dukker opp ( 92). Vi diskuterer derfor ikke indikasjoner for spesifikke monoklonale antistoffer, og klinikere oppfordres til å gjennomgå de nyeste retningslinjene for å ta behandlingsbeslutninger. Siden antistoffer ikke fjernes av nyrene, er ikke nyresykdom en kontraindikasjon for behandling av monoklonale antistoffer, og dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med nyresvikt. Det anbefales ikke lenger å utsette SARS-CoV-2-vaksinasjon hos pasienter som har blitt behandlet med monoklonale antistoffer.

Immunmodulerende medisiner inkludert tocilizumab (en monoklonal antistoffhemmer av interleukin-6-reseptoren) og baricitinib (en oralt tilgjengelig JAK1/JAK2-hemmer) anbefales som behandlingsalternativer hos utvalgte pasienter med COVID-19 (92). Siden tocilizumab er et monoklonalt antistoff, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nyresykdom. Imidlertid fjernes baricitinib primært av nyrene. Dosejustering er nødvendig for pasienter med eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, og baricitinib anbefales ikke til de med eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 (92).

KONKLUSJON

COVID-19 kan forårsake mange former for nyreskade, som først og fremst oppstår på grunn av systemisk immunaktivering og/eller iskemisk skade. Selv om nyreceller uttrykker proteiner som kan tillate infeksjon med SARS-CoV-2, er det fortsatt kontroversielt hvor ofte nyreceller blir infisert hos pasienter med COVID-19 og om infeksjon av nyreceller bidrar til nyresykdom. COVID-19 har hatt en uforholdsmessig stor innvirkning på personer med CKD og KTR, som har en markant økt risiko for sykelighet og dødelighet på grunn av COVID-19. Ytterligere forskning er nødvendig for å bestemme den optimale tilnærmingen for å forebygge COVID-19 hos personer med nyresykdom og for å forbedre kliniske resultater hos personer medCOVID-19ognyresykdom.

ERKLÆRING FOR OFFENTLIGGJØRELSE Forfatterne er ikke klar over noen tilknytninger, medlemskap, finansiering eller finansielle eierandeler som kan oppfattes som å påvirke objektiviteten til denne anmeldelsen.

TAKK Forfatterne takker våre kolleger i avdelingen for nefrologi ved Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center, hvis uselviske og heroiske innsats har reddet utallige liv under COVID-19-pandemien.

SITERT LITTERATUR

1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, et al. 2020. Patofysiologi, overføring, diagnose og behandling av koronavirussykdom 2019 (COVID-19): en gjennomgang. JAMA 324:782–93

2. Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. 2022. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 23:3–20

3. Diamond MS, Kanneganti TD. 2022. Medfødt immunitet: den første forsvarslinjen mot SARS-CoV-2. Nat. Immunol. 23:165–76

4. Khan S, Chen L, Yang CR, et al. 2020. Infiserer SARS-CoV-2 nyrene? J. Am. Soc. Nephrol. 31:2746–48

5. Braun F, Lutgehetmann M, Pfefferle S, et al. 2020. SARS-CoV-2 nyretropisme assosieres med akutt nyreskade. Lancet 396:597–98

6. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. 2020. Multiorgan- og nyretropisme av SARS CoV-2. N. Engl. J. Med. 383:590–92

7. Diao B, Wang C, Wang R, et al. 2021. Den menneskelige nyren er et mål for nye alvorlige, akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2-infeksjoner. Nat. Commun. 12:2506

8. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. 2020. Ultrastrukturelle bevis for direkte nyreinfeksjon med SARS CoV-2. J. Am. Soc. Nephrol. 31:1683–87

9. Su H, Yang M, Wan C, et al. 2020. Nyrehistopatologisk analyse av 26 postmortemfunn av pasienter med COVID-19 i Kina. Nyre Int. 98:219–27

10. Bullock HA, Goldsmith CS, Miller SE. 2021. Beste praksis for korrekt identifisering av koronavirus ved transmisjonselektronmikroskopi. Nyre Int. 99:824–27