Finne Ponce De Leons pille: Utfordringer i screening for antialdringsmolekyler Ⅱ

Andre potensielle kandidater mot aldring

I de siste tiårene har en rekke forbindelser medpro-helsespenning og -langtidseffekterhar blitt identifisert. På grunn av plassbegrensninger, begrenser vi vår diskusjon til noen få viktige små molekyler somhar vist gunstige effekter, fra virvelløse dyrmodeller til mus(Figur 2). Spermidin er et medlem av polyaminfamilien, involvert ien rekke kritiske cellulære prosesser inkludert DNA-stabilitet,transkripsjon, translasjon, apoptose, celleproliferasjon og cellevekst179. I flere organer har nivåer av polyaminer værtrapportert å synke med alderen 180 181. Faktisk en studie av Pucciarelliet al. antydet at å opprettholde høye nivåer av spermidin underaldring kan fremme lang levetid182. Administrering av eksogenespermidin forlenget levetiden til gjær, fluer, ormer ogdyrkede mononukleære humane perifere blodceller183. 

Cistanche Research Forhelsefremmende og langsiktige effekter

Cistanchereduserer også den aldersrelaterte nedgangenavlokomotorisk ytelseifluer184. Videre er det rapportert at apolyaminrikt kosthold redusert aldersrelatert patologiogøkt levetidi Jcl:ICRhannmus185. Omvendt, uttømming av endogent spermidin vedgenetisk manipulasjon av polyaminbanen forkorter levetideni gjær183og mus186. Spermidintilskudd reduserer nivåeneav aldersrelatert oksidativ skade hos mus183og øker ogsåstressmotstand i gjær183og fluer187. De gunstige effektene avspermidin medieres hovedsakelig via induksjon av autofagi183,187, tillater regulert nedbrytning og resirkulering av dysfunksjonellecellulære komponenter188. Defekt autofagi forhindret utbruddet avspermidintilleggsrelaterte ytelser183,187.

Figur 2.Farmakologiske intervensjoner rettet mot aldringsrelatertveier og prosesser.Representative forbindelser (gulbokser) målrette mot ulike prosesser eller veier som bidrar tilaldringog enten fremme eller undertrykke deres aktiviteter/progresjon,som resulterer i bedre helse og lengre levetid.

Aspirin, et derivat av salisylsyre, er den prototypiske syklooksenygenasehemmer og ikke-steroid antiinflammatorisk middel189. Aspirin er et allsidig medikament, med antitrombotisk og antioksidantegenskaper190,191. Faktisk reduserer kronisk aspirinbruk hos menneskerrisiko for dødelighet av en rekke aldersassosierte sykdommer, inkludertaterosklerose, diabetes og en rekke kreftformer192–196. Aspirinbruk har blitt rapportert å være assosiert med økt overlevelse iekstrem alderdom hos mennesker197. I en fersk studie av Ayyadevaraet al., aspirin ble vist å oppregulere uttrykket av antioksidantgener(superoksiddismutase, katalaser og glutation-S-transferaser),resulterer i demping av endogene ROS-nivåer og utvidelse avC. eleganslevetid198. En annen studie viste at aspirinbehandlingfører til levetidsforlengelse i cricketA. domesticus96. I studierav ITP førte aspirinbehandling (21 mg/kg diett) til en økning igjennomsnittlig levetid for hannmus, men det var ingen effekt hos hunner199. 

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA), også kjent som masoprocol, eren naturlig forekommende katekol, med antioksidant, antiviral, antineoplastiskog antiinflammatoriske aktiviteter200. Det er rapportert tilvære en potent antagonist av det inflammatoriske cytokinet TNF . Kostholdsmessigadministrering med NDGA forsinket motorisk forverring i en musmodell av amyotrofisk lateral sklerose og betydelig utvidetlevetid201. Konsekvent rapporterte ITP at NDGA (2500 mg/kgdiett) økte levetiden til UM-HET3 hannmus199,202. Levetidutvidelse av NDGA ble ikke observert hos hunnmus, selv ved adose som ga blodnivåer tilsvarende de hos menn202. Enmulig forklaring på denne kjønnsforskjellen kan være den mannligekontroller i denne studien viste en noe kort levetid ved to avde tre ITP-teststedene 202. Ytterligere studier vil være nødvendig for åløse dette problemet fullt ut.

Akarbose er en hemmer av -glukosidaser, tarmens enzymer somkonverter komplekse karbohydrater til enkle sukkerarter for å lette deresabsorpsjon203. Akarbosebehandling svekker dermed karbohydratfordøyelsenog hemmer den normale postprandiale glukosestigningen203. ITPfant at akarboseadministrasjon (1000 mg/kg diett) induserte enbetydelig økning i median og maksimal levetid hos begge kjønn,selv om virkningen var mye mer uttalt hos menn202. Akarbosebehandling økte mannlig median levetid med 22 prosent(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, var maksimal levetidsforlengelse hos menn og kvinner 11 prosent(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Akarbose-behandlede mushadde en betydelig økning i nivåer av serumfibroblastvekstfaktor21 (FGF21) og også en mild reduksjon i IGF1-nivåer202. FGF21spiller viktige roller i reguleringen av glukose, lipid og energihomeostase204. Transgene mus med konstitutiv FGF21-sekresjonviste en økning i både gjennomsnittlig og maksimal levetid, sannsynligvisskjer via redusert IIS205,206.

17- -østradiol er et ikke-feminiserende østrogen, med redusert bindingaffinitet for østrogenreseptorer202. Det hemmer aktiviteten tilenzym 5 -reduktase, ansvarlig for reduksjon avtestosterontil det mer potente androgen dihydrotestosteron207, som har enhøyere affinitet for androgenreseptoren enn testosteron208. 17- -østradiol har blitt rapportert å være nevrobeskyttende motcerebral iskemi, Parkinsons sykdom og cerebrovaskulærsykdom209–211. Nylig har det vist seg å redusere metabolskog inflammatorisk svekkelse hos gamle hannmus ved å reduserekaloriinntak og endring av næringsfølelse og inflammatoriske veieri visceralt hvitt fettvev, uten å indusere feminizasjon212. I ITP-studier, administrering av 17- -østradiol (4,8 mg/kgdiett) fra 10 måneders alder økte mannlig median levetid med12 prosent , uten vesentlig effekt på maksimal levetid eller effekter påkvinnelig levetid202. I likhet med NDGA, den relativt korte levetiden tilmannlige kontroller kan bidra til denne tilsynelatende kjønnsforskjellen202, og ytterligere studier av lang levetid er berettiget ved bruk av dette stoffet.

-adrenerg reseptor ( -AR) antagonister binder seg til -ARs ( 1, 2, og 3-AR) og blokkerer virkningen av de endogene katekolamineneadrenalin og noradrenalin. Økt aktivitet av -ARer kanfremskynde utviklingen av aldersrelaterte patologier og økedødelighet hos genmodifiserte mus213–218. Konsekvent, kroniskadministrasjon av -AR-agonister fører til økt dødelighet ogdødelighet219. Hos mennesker øker produksjonen av 2-AR pgaspesifikke genetiske varianter er assosiert med redusert levetid220. Motsatt kosttilførsel av -AR-blokkere metoprolol(1,1 g/kg i dietten) og nebivolol (0,27 g/kg i dietten) øktemedian levetid for C3B6F1 hannmus med 10 prosent (p=0.016) oghenholdsvis 6,4 prosent (p=0.023), uten å påvirke matinntaket ellerutnyttelse221. Det ble imidlertid ikke observert noen effekt på maksimallevetid. Konsekvent behandling med metoprolol (5 mg/ml diett)og nebivolol (100 ug/ml diett) forlenget median levetid forDrosophilamed 23 prosent (sMindre enn eller lik0.0001) og 15 prosent (sMindre enn eller lik0.001), henholdsvis,uten innvirkning på matinntak eller bevegelse221. Lik -ARblokkere, en 1-AR-antagonist, doxazosinmesylat, som hemmerbindingen av noradrenalin til 1-AR på membranen til vaskulærglatte muskelceller, strekker segC. eleganslevetid med 15 prosent222. Gitt at noen av disse midlene er rutinemessig administrert clinisom antihypertensiva og deres sikkerhetsprofiler er godt karakterisert, kan de berettige ytterligere evaluering hos mennesker spesifiktfor deres potensielle anti-aldringseffekter.

Antioksidants, forbindelser som girmotstand mot oksidativt stress, har i noen tilfeller også vist seg vellykket iøkende levetid, spesielt i lavere organismer.Kosttilskuddmedglutationforløper N-acetylcystein (NAC) økte motstandentil oksidativt stress, varmestress og UV-bestråling og betydeligforlenget både gjennomsnittlig og maksimal levetid forC. elegans223 ogD. melanogaster224. Videre behandling med EUK-134 ogEUK-8, syntetiske småmolekylære katalytiske mimetikk av superoksiddismutase (SOD) og katalase, ble rapportert å forlengeC. eleganslevetid225; imidlertid, som diskutert av Gems og Doonan, andregrupper har ikke observert denne effekten226. Behandling av en blandet gruppeav hann- og hunnmus C57BL/6 med en annen SOD-mimetikk,karboksyfulleren (C3, ved 10 mg/kg/dag), redusert aldersassosiertoksidativt stress og mitokondriell superoksidproduksjon ogmoderat forlenget gjennomsnittlig levetid227. Konsekvent oral administreringkarboksyfulleren (C60; 4 mg/kg/dag) oppløst i olivenoljetil Wistar-hannrotter fører til en 90 prosent økning i median levetid somsammenlignet med vannbehandlede kontroller228. Tilsvarende noen andre studierhar vist antioksidanters evne til å forlenge levetiden i flereorganismer229,230

Motsatt er det mange rapporter som ikke støtter ideenat kosttilskudd med antioksidanter kan økelevetid for friske dyr eller mennesker som en generell regel. Kostholdsmessigtilskudd med enten vitamin E ( -tokoferol) eller vitamin C(askorbinsyre) forkortet levetiden til korthalet betydeligåkermus231. Tilsvarende behandling av hannmus med en nutraceutical blanding beriket med antioksidanter var ineffektiv i å forlengelevetid232. Dessuten, som beskrevet i en nylig anmeldelse av Bjelakovicet al., systematisk oversikt og metaanalyser av et stort antallrandomiserte kliniske studier som evaluerer effekten av kosttilskuddmed ulike antioksidanter ( -karoten, vitamin A,vitamin C, vitamin E og selen) hos mennesker avslørte ingensamlet nytte; faktisk, i noen tilfeller var det bevis forøkt dødelighet som oppstår som respons på disse midlene233. Delalvorlige effekter av antioksidanttilskudd kan skyldesupassende undertrykkelse av de normale signalfunksjonene ROSspille i celler, inkludert i viktige cellepopulasjoner som stammerceller234.

Selektiv sletting av senescerende celler av senolytiske legemidler

Cellulær senescens refererer til permanent cellulær vekststans,som kan induseres av flere stressfaktorer, inkludert seriellpassasje, telomeravgang, upassende mitotiske stimuli, oggenotoksisk fornærmelse235. Senescence antas å spille en viktig rollerolle i tumorundertrykkelse hos pattedyr236,237. Imidlertid aldrendeceller utvikler en endret sekretorisk fenotype (kalt SASP)preget av frigjøring av faktorer som proteaser, vekstfaktorer, interleukiner, kjemokiner og ekstracellulær remodelleringproteiner238. Med økende alder, akkumuleres senescent celler i ulikevev239–241og potensielt bidra til patologiske tilstander, somfaktorer de utskiller induserer kronisk betennelse, tap av funksjoni stamceller, og ekstracellulær matrix dysfunksjon236,242. Defunksjonell påvirkning av senescent cellerin vivohar vært heftig diskuterttema innen aldringsbiologi i mange år. Nylig, genetiske tilnærmingerå slette senescent celler i mus har blitt beskrevet, via aktiveringav et medikamentinduserbart "selvmordsgen"243. Uttømme senescent celler i enprogeroid musemodell forsinket utbruddet av multiple betydeligaldersrelaterte fenotyper, inkludert lordokyphosis (et mål på sarcopenia i denne modellen), grå stær, tap av fettvev og svekketmuskelfunksjon243. Imidlertid var den totale overlevelsen til disse museneikke utvidet vesentlig ved sletting av senescent celler, kanskjefordi selvmordsgenet ikke ble uttrykt i hjertet eller aorta;hjertesvikt antas å representere en hovedårsak til dødeligheti denne stammen243. En fersk landemerkestudie av Bakeret al.visteat clearance av naturlig forekommende senescensceller i nonprogeroidmus opprettholdt funksjonaliteten til flere organer medalder, forsinket dødelig tumorigenese og forlenget median levetid iblandet og ren C57BL/6 genetisk bakgrunn med 27 prosent (s<0.001) og 24 prosent (s<0.001), respectively244. Denne studien gir veldig sterkbevis på at aldersassosiert akkumulering av senescentceller konhyller aldersassosierte patologier og forkorter levetiden i WTdyr.

Farmakologiske, i motsetning til genetiske, tilnærminger til utarmingsenescent celler har utgjort en stor teknisk og konseptuellutfordring. En fersk studie viste at aldrende celler visesøkt uttrykk for pro-overlevelsesfaktorer, ansvarlig for deresvelkjent resistens mot apoptose245. Interessant nok, små forstyrrendeRNA (siRNA)-mediert demping av mange av disse faktorene(ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL og andre) selektivt dreptaldrende celler, men etterlot seg delende og hvilende celler upåvirket.Disse siRNA-ene ble kalt "senolytiske" siRNA-er245. Små molekyler(senolytiske legemidler) rettet mot de samme faktorene også selektivt dreptaldrende celler. Av 46 testede midler, dasatinib og quercetinvar spesielt effektive for å eliminere senescent celler. Dasatinib, brukt i kreftbehandling, er en hemmer av fleretyrosinerkinaser246. Quercetin er en naturlig flavonol som hemmer PI3K,andre kinaser og serpiner247,248. Dasatinib fortrinnsvis eliminertsenescent humane preadipocytter, mens quercetin var mer effektivtmot senescent humane endotelceller og senescent beinmargavledede murine mesenkymale stamceller (BM-MSCs).Kombinasjonen av dasatinib og quercetin var effektiv hos de selektivedrap av senescent BM-MSCs, humane preadipocytter ogendotelceller245. Kombinasjonen var mer effektiv til å drepealdrende musembryonale fibroblaster sammenlignet med begge medikamentenealene. Behandling av kronologisk aldrende WT-mus, strålingseksponerteWT-mus og progeroidErcc1hypomorfe mus medkombinasjonen av dasatinib og quercetin reduserte byrdenav aldrende celler. Etter medikamentell behandling, gamle WT-musviste forbedret hjertefunksjon og karotis vaskulær reaktivitet, viste bestrålte mus forbedret treningskapasitet, ogprogeroidErcc1-/Δmutanter viste forsinkelse av aldersrelatertsymptomer og patologier245. Tilsvarende en fersk studie av Changet al.identifisert ABT263 (Navitoclax, en spesifikk hemmer avanti-apoptotiske proteiner BCL-2 og BCL-xL) som en annen potentsenolytisk middel249. ABT263, som brukes til behandling avflere kreftformer250–252induserte apoptose og ble selektivt dreptsenescent celler på en måte uavhengig av celletype eller art249. I kultur, senescent human lunge fibroblaster (IMR90), humannyreepitelceller og museembryofibroblaster (MEFs).mer følsomme for ABT263-behandling enn deres ikke-senescente motparter 249. I kontrast fant en annen studie at ABT263er ikke et bredspektret senolytikum; i stedet virker den i en celletypespesifikkmåte253. I denne studien ble ABT263 funnet å være senolytiski humane navleveneceller (HUVEC), IMR90-celler og MEF-er,men ikke i humane primære preadipocytter253.

Behandling av enten bestrålte eller naturlig eldre mus med ABT263ikke bare reduserte byrden av senescent celler, inkludert deblant benmargs hematopoietiske stamceller (HSC) og musklerstamcellepopulasjoner (MuSC), men undertrykte også uttrykketav flere SASP-faktorer og forynget funksjonen til alderenHSCs og MuSCs249. Disse resultatene, sammen med det imponerenderesultater oppnådd i genetiske modeller beskrevet tidligere, indikererat senolytiske legemidler kan ha en rolle i å forbedre vevsfunksjonenunder aldring. Noen senolytiske legemidler er imidlertid assosiert medtoksiske bivirkninger, som trombocytopeni og nøytropeni itilfelle av ABT263, som er store potensielle hindringer i deres bruk somanti-aldringsterapi. Disse toksisitetene kan dempes noe hvisdisse medikamentene kan administreres intermitterende, snarere enn kronisk, for å oppnå deres senolytiske effekter.Store resultater angående de små molekylene som er omtalt i detteanmeldelse er oppsummert iFigur 2.

Fra modellorganismer til mennesker: utfordringene vedscreening for antialdringsmedisiner

Flere medikamenter har vist mye lovende i laboratorietsetter innforbedre helsen og levetidenav flerearter, inkludert mus, øker muligheten for at effektivfarmakologisk anti-aldringsterapi hos mennesker kan være mulig. Hvordannoensinne, screening for nye små molekyler med anti-aldringseffekter ipattedyr på en objektiv måte representerer et enormt, potensieltuoverkommelig utfordring. Alternativt, siden det er klartat flere cellulære veier påvirker levetiden i en evolusjonærtkonservert måte, kan virvelløse modeller være ganske nyttige forslike screeningsforsøk. Imidlertid noen kjente molekylære faktorermed store effekter på pattedyrs levetid (e.g.GH) er det ikkegodt bevart mellom virvelløse dyr og pattedyr. FølgeligSmå molekyler screening innsats som utelukkende er avhengig av bruken avvirvelløse dyr vil sannsynligvis savne medisiner med potente effekter på pattedyraldring. Dessuten er mange av de viktigste fysiologiske egenskapene tilmennesker og andre pattedyr er ikke godt modellert i virvelløse dyr,da sistnevnte mangler spesifikt vev som hjerte og nyre og kompleksendokrine, nerve- og sirkulasjonssystemer som er avgjørende målav pattedyrs aldring og aldersrelaterte patologier. De fleste virvelløse dyraldrende modeller har begrensede regenerative evner ogufullstendig rekapitulere prosesser som stamcellefornyelse,som er nødvendige for vevsreparasjonsmekanismer som opprettholdervevshomeostase hos pattedyr, for å opprettholde organfunksjonenover år og tiår.

Utviklingen av nye aldringssystemer for virveldyr med kortere levetidkan være enormt fordelaktig ved screening for medisiner med anti-aldringaktiviteter. I denne sammenheng, flere trekk ved naturligkortvarig virveldyr afrikansk turkis drepefisk (N. furzeri) gjøredenne organismen et attraktivt modellsystem for å studere ulike aspekterav aldring av virveldyr og potensielt som et system for medikamentscreening254–258. Nylig brukte ende novo-samlet genom og CRISPR/Cas9teknologi, Harelet al.beskrev en genotype-til-fenotype-plateskjema iN. furzeri, åpner muligheten for screening for genmutasjoner og medikamenter som øker levetiden i denne organismen i enintegrerende mote259. En gjeldende hovedbegrensning avN. furzerierbehovet for individuell bolig i eldrestudier, sterkt økendedriftskostnader. Dessuten er det mulig at noen av faktorenemodulerende aldring hos fisk og andre kaldblodige virveldyr kan væreulik de hos pattedyr.

Selv om mus trofast rekapitulerer mange aspekter av menneskelig aldringog aldersassosierte sykdommer, deres bruk i primær screening/testingav et stort antall potensielle antialdringsforbindelser er ikke muligpå grunn av de høye kostnadene. Bruk av progeroidmodeller, som f.eksErcc1hypomorfer ellerLmnamutanter, med akselerasjonated patologi og kort levetid, kan tillate evaluering avmange flere forbindelser enn det som med rimelighet kunne testes i WTmus260,261; imidlertid om slike dyr lider av aldring eller ikkeper seer et heftig debattert tema262,263. På samme måte er det mulig detstreng avgrensning av passende surrogatmarkører for aldring –e.g.økt p16-ekspresjon264eller endret DNA-metylering(DNAm)265– kan tillate innledende evaluering av et stort antallforbindelser i mus for potensielle anti-aldringseffekter, utentrenger å utføre kostbare og lange levetidsstudier på mange forskjelligekohorter, hver behandlet med forskjellige kandidater mot aldringforbindelser. I denne forbindelse har Horvath-gruppen utviklet entilnærming som tillater estimering av alderen til de fleste vev og cellertyper basert på aldersassosierte endringer i DNAm-nivåer ved 353CpG-nettsteder266. Til forfatterens kunnskap, lang levetid skjermer ved hjelp avsurrogatmarkører som DNAm er ikke forsøkt innmus.

Til dags dato, the oppdagelsen av antialdringsforbindelserhar så langt værtutføres via to grunnleggende tilnærminger. En av disse er fenotypisk,definert som screening av forbindelser i cellulære eller dyremodellerå identifisere legemidler som gir ønskede biologiske effekter,i.e.levetidUtvidelse267,268. Selv om denne tilnærmingen har vist seg enormtverdifull i mange områder av biokjemisk forskning, identifisering av legemidlersom kan modulere levetiden er mer tidkrevende, kompleks,og dyrere enn for mange andre fenotyper267,268. Dessuten,å belyse virkningsmekanismen til midler identifisert i slikefenotypiske "black box"-skjermer representerer en formidabel utfordring,selv om de kraftige genetiske verktøyene som er tilgjengelige i virvelløse dyrmodellerkan legge til rette for slik innsats. Ett foreløpig underutnyttet system medrespekt for små molekyl-baserte lang levetid skjermer er spirendegjær,S. cerevisiae.To distinkte former for aldring har blitt karakteriserti denne organismen, replikativ og kronologisk (populasjonsbasert)269. I prinsippet kan begge tjene som grunnlag for skjermerfor antialdringsforbindelser, selv om kronologisk aldring er langt mermottagelig for analyse med høy gjennomstrømning. En komplementær tilnærminginnebærer målbasert screening for modulatorer av kjente veiereller sterkt mistenkt for å modulere aldringshastigheten267. Imidlertid avdefinisjon, er det usannsynlig at slike forsøk vil identifisere nye cellulære faktorerog veier involvert i lang levetid

For å løse disse komplikasjonene, en helhetlig tilnærming, som involverer komplementæreinnsats i virvelløse dyr, pattedyrceller og mus,kan representere en kraftig kombinasjon i jakten på anti-aldringforbindelser. Med de viktige forbeholdene nevnt ovenfor, virvelløse dyrkan effektivt brukes til primær screening av tusenvis av forbindelserå identifisere noen få utvalgte kandidater med potensiell anti-aldringeffekter for videre testing på mus. I denne sammenhengen i vårt senter, støttetav Glenn Foundation for Medical Research, er forbindelserscreenet for deres evne til å øke helse og levetid iDrosophilaogC. elegansog for å øke stressmotstandeni pattedyrfibroblaster, en korrelat av lang levetid hos pattedyr270. Forbindelser som er effektive i alle disse analysene er kandidaterfor mer dyptgående mekanistisk evaluering og for videre testing imus (Figur 3).

En relatert utfordring i aldringsforskning for tiden er mangelen på primatermodellsystemer med rimelig kort levetid for preklinisk testingav kandidater mot aldring. Den mest brukte modellen, denrhesus monkey, lever i tre til fire tiår20. En annen primat,den vanlige silkeaper, har flere fordeler fremfor rhesus-apernår det gjelder størrelse, tilgjengelighet og andre biologiske egenskaper271. 

Figur 3.Tilnærmingen som følges ved University of Michigan foridentifikasjon av forbindelser med potensielle anti-aldringseffekter.

Legemidler identifisert for deres evne til å øke helse og levetidiDrosophilaogCaenorhabditis elegansog for å øke stressresistens i pattedyrfibroblaster er potensielle kandidater forytterligere dyptgående mekanistisk evaluering og testing i mus.

På grunn av sin lille størrelse koster silkeabber generelt mindre å mateog hus i sammenligning med rhesusapen. Videre harsilkeaper har en drektighetstid på ~147 dager og gir vanligvisfødsel til 2–3 avkom per fødsel. Noen silkeaper egenskaper merligner mye på mennesker enn de til rhesus, inkludertderes sykdomsfølsomhetsprofil. I Europa brukes silkeapensom en ikke-gnagerart for legemiddelsikkerhetsvurdering og toksikologi271. I denne forbindelse, i en fersk rapport, Tardifet al.beskrev doseringenprosedyre, farmakokinetikk og nedstrøms signaliseringsendringerfor administrering av rapamycin til silkeaper272. Imidlertid deresmaksimal levetid er ~17 år - kortere enn rhesusapen,men fortsatt svært upraktisk for å teste farmakologiske intervensjonersikte på å forlenge levetiden. Utviklingen av nyepattedyr aldrende modeller foruten musen ville være ekstremtnyttig for å bedre belyse de biologiske prosessene som ligger til grunnpattedyr aldring og for å fremskynde oversettelsen av farmakologiskintervensjoner fra laboratoriet til faktisk klinisk bruk imennesker.

En modell å vurdere i denne forbindelse er hunder, som deler deres sosialemiljø med mennesker273. Dessuten har hunder det relativt braforstått med hensyn til aldring og sykdom, viser stor heterogeingen kroppsstørrelse og levetid, og gir en stor pool av genetiske stoffermangfold. Hunder kan representere en relativt billig modellsystemet, spesielt hvis noen hundeeiere var villige til å teste kandidatenlivsforlengende legemidler som tidligere var validerti virvelløse dyr og gnagermodeller. Faktisk identifisere intervensjonersom kan fremme helse og levetid hos hunder kan representereen utmerket inngang til å oppnå de samme målene hos mennesker.I denne sammenhengen, Matthew Kaeberlein og Daniel Promislow vedUniversity of Washington i Seattle har startet en pilotforsøkinvolverer 30 hunder med sikte på å teste effekten av rapamycin iforbedrer den generelle helsen og forlenger levetiden hos store hunder somoverlever vanligvis i 8 til 10 år274. 

Testing kandidat antialdringsforbindelser hos mennesker representereren enorm utfordring112. Det er svært usannsynlig at farmasøytiskselskaper kan overtales til å engasjere seg i flere tiår lang kliniskutprøving av kandidat-anti-aldringsmedisiner med levetid som enendepunkt. Evalueringen av kortsiktige surrogatfenotyper, f.ekssom molekylære markører eller aldersassosierte defekter som svekketsvar på vaksinasjon75, kan tillate innledende klinisk evaluering avkandidat-anti-aldringsforbindelser i en mer rimelig tidsramme.

Konklusjon

Siden antikken har menneskeheten drømt om inngrep tilsenke aldringsprosessen og forlenge levetiden. Imidlertid bare imoderne tid har forskning på biologisk aldring kommet til poengetder intervensjoner som forsinker menneskelig aldring til slutt kan gjenta segsendt en reell mulighet. Akkumulerende arbeid i invertebratmodellerog gnagere har identifisert en stadig voksende liste over molekyler medevnen til å forlenge levetiden og fremme helsen i slutten av livet hos mammamals. Gitt den intime koblingen mellom aldring og sykdom, slike stofferkan dramatisk forbedre menneskers helse hvis de store utfordringene ideres testing og distribusjon kan overvinnes.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.Gi informasjonArbeidet i laboratoriet vårt er støttet av Glenn Foundationfor medisinsk forskning, National Institutes of Health stipendR01GM101171 (DL), tilskudd fra forsvarsdepartementet OC140123 (DL),National Center for Advancing Translational Sciences of theNational Institutes of Health under tildelingen UL1TR000433, ogJohn S. og Suzanne C. Munn Cancer Fund ved University ofMichigan Comprehensive Cancer Center. Litt grafikk ifigurer ble innhentet og modifisert fra Servier Medical Art fraServer. Finansierne hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling oganalyse, beslutningen om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet.AnerkjennelserVi takker Dr Richard A. Miller og fagfellebedømmerne for deres kritikkkommentarer til dette manuskriptet og beklager til etterforskere som hararbeidet ble ikke sitert på grunn av plassbegrensninger.

Referanser

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Kjennetegnene på aldring. Celle. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000 Anbefaling 2. Niccoli T, Partridge L: Aldring som risikofaktor for sykdom. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Forlengelse av sunn levetid--fra gjær til mennesker. Vitenskap. 2010; 328(5976): 321-6. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

4. Kenyon CJ: Genetikken til aldring. Natur. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: The paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity. Mek Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Rollene til mTOR-komplekser i lipidmetabolisme. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: en nærings- og energisensor som opprettholder energihomeostase. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuiner, helsespenn og lang levetid hos pattedyr. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalorirestriksjon. Mol Aspects Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

10. Fontana L, Partridge L: Fremme helse og lang levetid gjennom kosthold: fra modellorganismer til mennesker. Celle. 2015; 161(1): 106–18. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Forening av FOXO3A-lokuset med ekstrem lang levetid i en sør-italiensk hundreårsstudie. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000-anbefaling

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Genetisk assosiasjon av FOXO1A og FOXO3A med lang levetid i Han-kinesiske populasjoner. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst