Fra laboratoriet til klinikken, den patologiske mekanismen til IgAN innledet et gjennombrudd

Immunoglobulin A nefropati (IgAN) er en vanlig primær glomerulær sykdom. Selv om den mest aksepterte patologiske mekanismen for øyeblikket er multiple-hit-teorien eller 4-treff-teorien, er det noen kliniske fenomener som ikke kan forklares, slik som unormal aktivering av komplement, mulige kombinerte autoinflammatoriske sykdommer og genetiske faktorer. påvirkning osv. I tillegg finnes det i dag få medikamenter for behandling av IgAN, noe som kan ha sammenheng med at vi ikke fullt ut forstår den patologiske mekanismen for forekomst og utvikling av IgAN.

Klikk på Cistanche for nyresykdom

Fra 13. til 16. april 2024 åpnet 2024 World Congress on Nephrology (WCN) i Argentina, landet som er lengst unna landet vårt. På denne konferansen ble totalt mer enn 1,000 sammendrag utstilt, hvorav 5 Dette abstraktet tydeliggjør nye fremskritt i de patologiske mekanismene for forekomst og utvikling av IgAN. Blant disse 5 abstraktene er 4 kliniske tilfeller eller kliniske studier, og 1 er en dyre-/laboratoriemodellstudie. De avslørte at noen biomarkører og nyrebiopsitilstander kan være relatert til forekomsten og utviklingen av IgAN, og foreslo også noen nye terapeutiske mål.

Viktig informasjon

① Kasusrapporter tyder på at det kan være en årsakssammenheng mellom IgAN, nyrekortikal nekrose og systemisk autoinflammatorisk sykdom (SAID).

② Tilstedeværelsen av podocyttpatologi/-skade hos IgAN-pasienter er relatert til alvorlighetsgraden av sykdommen.

③ Moderat til alvorlig nyrearteriosklerose og sirkulerende GDF-15-nivåer kan påvirke den kardiorenale prognosen til IgAN-pasienter.

④ JAK/STAT-signalering aktiveres hos IgAN-pasienter og er et potensielt terapeutisk mål for IgAN.

⑤ T-celleinfiltrasjon kan være nøkkelmekanismen for IgA-avsetning i nyrene.

Kasusrapport: Tilfeldighet eller årsakssammenheng, IgAN og SAID1

Saksbakgrunn: Systemisk autoinflammatorisk sykdom (SAID) er en genetisk sykdom karakterisert av flere sykdommer i hele kroppen, men nyrepåvirkning er sjelden rapportert.

Kasusrapport: Pasienten, mann, 38 år gammel, hadde feber en gang i måneden i 3 til 7 dager, ledsaget av tretthet, makulopapulært utslett, aftøst ulcus/stomatitt, cervikal lymfadenopati, splenomegali, episodisk diaré og magesmerter. , leddsmerter. I 2011 dro han til sykehuset på grunn av grov hematuri ledsaget av en liten mengde proteinuri under feber. Ved biokjemisk analyse var serumkreatinin 0,6 mg/dl, hemoglobin++ var tilstede i urinen og urinprotein/kreatinin-forholdet (UPCR) var 0,5 g/g. IgA-nivået var 397 mg/dl (normal referanseverdi<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

I 2022 ble pasienten innlagt på sykehus på grunn av en paravertebral muskelabscess. Stadium III akutt nyreskade (AKI) som krever kort nyreerstatningsterapi oppstod samtidig, men uten sepsis eller hypotensjon. Immunologiske, serologiske og protrombotiske egenskaper var normale. Fase III abdominal CT viste bilateral diffus nyrekortikal hypoperfusjon (figur 1-A). Vi utførte en femte RBx, som viste infarkt med iskemisk nekrose og interstitiell blødning, IgA-GN med fibrocytiske halvmåner, med fibrose og moderat kronisk interstitiell betennelse. MP-behandling ble gitt igjen, og pasientens nyrefunksjon begynte å komme seg.

I 2023 identifiserte en genetisk studie to genetiske varianter (p.Val377IIe og p.Pro11Leu) assosiert med mevalonatkinase-mangel (MKD). På grunn av tilbakefall av systemiske symptomer ble han restartet med canakinumab med god klinisk respons. Pasienten er for tiden asymptomatisk, med kreatinin på 1,46 mg/dl og vedvarende mikroskopisk hematuri og proteinuri på ca. 1 g/d.

Kasusdiskusjon og oppsummering: Hos denne pasienten kom to sykdommer sammen, nemlig tilbakevendende infeksjoner og inflammatoriske episoder som førte til kvantitative økninger og kvalitative defekter i IgA (som kan forklare det patogene forholdet mellom MDR og IgAN), og markert histologisk skade Progresjon (ikke-respons) til forskjellige immunsuppressive regimer).

På den annen side er SAID-pasienter utsatt for trombotiske hendelser. Schwartzman-fenomenet kan spille en rolle i utviklingen av nyrekortikal nekrose (RCN) i sammenheng med pågående betennelse og infeksjon. Ved MKD har det ikke vært rapportert om glomerulær involvering i canakinumab-behandlet RCN. De beskrevne patogene mekanismene lar oss anta at MKD er en sekundær etiologi i utviklingen av nyremanifestasjoner.

Cytopati korrelerer med sykdommens alvorlighetsgrad2

Forskningsbakgrunn: Siden 2017 har folk begynt å studere den kliniske verdien av podocyttskade i IgAN. Forekomsten av podocytthypertrofi og tupplesjoner er et tegn på podocyttskade. Det er observert at disse histologiske manifestasjonene har en tendens til å ha en bedre nyreprognose med immunsuppressiv terapi, men pasienter som ikke får immunsuppresjon har dårligere prognose. Det er ingen kohorter som evaluerer det kliniske forløpet til disse lesjonene i Latin-Amerika.

Forskningsmetoder: Kasus- og kontrollstudie

Forskningsresultater: Totalt 37 IgAN-pasienter ble inkludert med en gjennomsnittlig oppfølging på (41±32) måneder. Blant dem viste 27 % podocyttlesjoner (IgAN-p) og 72,9 % viste IgAN uten histologiske manifestasjoner av podocyttlesjoner (IgAN-np). ). Klinisk var proteinuri hos IgAN-P-pasienter høyere enn i IgAN-np-gruppen, nærmere bestemt 3,9±3.0g/g mot 1,6±1,5g/g, uten statistisk signifikans (p{{19} }.54). Nyrefunksjonen til IgAN-p-gruppen var litt lavere, med en gjennomsnittlig eGFR på 65,9±45ml/min/1,73㎡ vs 80,2±36,4 ml/min/1,73㎡ (p=0.23). IgAN-p-gruppen hadde mer granulær gipsnefropati. (92 % vs 80 % p=0.02), noe som indikerer at det kan være ledsaget av akutt tubulær skade. Histologisk viser 80 % av IgAN-p-pasientene podocytthypertrofi og 2 % viser fokal segmentell glomerulosklerose av spisstypen (FSGS). Resultatene av MST-C-score skilte seg ikke mellom de to gruppene, bortsett fra at mesangial hyperplasi oppstod hos 96,3 % av pasientene med podocytose sammenlignet med 70 % av pasientene uten podocytose (p=0.02). Prognosen basert på den internasjonale SCORE-skåren var ikke statistisk signifikant mellom gruppene (p=0.59). Pasienter med podocytose hadde en tendens til å motta immunsuppressiv behandling før biopsi (50 % vs 37 %, p=0.01), og når histologisk diagnose ble oppnådd, var beslutningen om å fortsette immunsuppresjon mer vanlig blant pasienter med podocytosemiddel (90 % vs 63 %, p=0.11). Til slutt viste langtidsresultater ingen forskjell i behovet for nyreerstatningsterapi. Det var ingen forskjell mellom de to gruppene når det gjelder ESKD, 40 % reduksjon i eGFR og behov for nyreerstatningsterapi.

Studiekonklusjon: I tidligere rapporter hadde 16 % av IgAN-pasientene podocytthypertrofi og tupplesjoner. I denne studien var dette fenomenet mer vanlig (27 %). Sammenlignet med IgAN-np-pasienter, observerte vi at IgAN-p-pasienter hadde mer proteinuri og dårligere nyrefunksjon, og krevde dermed en høyere frekvens av immunsuppressiv behandling, men påvirket nyreutfall som ligner på pasienter uten podocytose. samme. Resultatene var lik de som ble observert i tidligere kohorter.

Moderat til alvorlig nyrearteriosklerose og sirkulerende GDF-15-nivåer kan påvirke kardiorenal prognose hos pasienter med IgAN3

Forskningsbakgrunn: Kardiovaskulær risiko hos IgAN-pasienter har etter hvert fått oppmerksomhet. KDIGO-retningslinjene understreker tydelig viktigheten av å vurdere kardiovaskulær risiko og implementere passende intervensjoner når det er nødvendig i behandlingen av pasienter med IgAN. Denne studien hadde som mål å utforske risikofaktorene som påvirker kardiorenal prognose hos pasienter med IgAN.

Forskningsdesign: Denne studien var en retrospektiv studie. Totalt 353 IgAN-pasienter som ble regelmessig fulgt opp i minst 1 år på Beijing Anzhen Hospital ble valgt ut. I henhold til om den kardiorenale sammensatte endepunkthendelsen skjedde, ble pasientene delt inn i gruppe A (n=85, ja) og gruppe B (n=268, nei). De klinisk-patologiske egenskapene til de to gruppene av pasienter ble sammenlignet og analysert. Enkeltfaktor- og multifaktor-Cox-modeller ble brukt til å analysere risikofaktorene som påvirker hjerte- og nyreprognose hos pasienter med IgAN. Serum-GDF-15-nivåene til IgAN-pasienter ble også påvist.

Forskningsresultater: 14,7 % (52/353) av IgAN-pasienter hadde kardiovaskulær sykdom på tidspunktet for nyrebiopsi. 55,8 % (197/353) av pasientene hadde hypertensjon. Prognostisk analyse viste at hypertensjon (HR=1.810; 95 % KI, 1.073 ~ 3.053; P=0.026), 24 timers urinproteinkvantifisering ( 24hUTP) (HR=1.081; 95 % KI, 1.006 ~ 1.162; P=0.033), eGFR (HR=0.980; 95 % KI, 0.973~0.987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Studiekonklusjon: IgAN-pasienter har høyere forekomst av kardiovaskulær sykdom. I tillegg til tradisjonelle risikofaktorer relatert til IgAN som hypertensjon, initial proteinuri, eGFR, E1 og T2 lesjoner, påvirker moderat til alvorlig intrarenal arteriosklerose også den kardiorenale prognosen til IgAN pasienter. Blant IgAN-pasienter med moderat til alvorlig intrarenal arteriosklerose, er Oxford-E-lesjoner en uavhengig risikofaktor som påvirker den kardiorenale prognosen til IgAN-pasienter. Denne studien antyder at skade på endotelceller kan være en potensiell sammenheng mellom hjerte- og nyresykdom. Sirkulerende GDF-15-nivåer kan være relatert til kardiorenal prognose for IgAN.

JAK/STAT-signalvei, et potensielt terapeutisk mål for IgAN4

Forskningsbakgrunn: Janus kinase (JAK)-signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjonsveien (STAT) er en intracellulær signaltransduksjonsvei som er vidt uttrykt og involvert i en rekke biologiske prosesser, inkludert celleproliferasjon, differensiering, apoptose og immunitet. Systemjustering. Forskning de siste årene har undersøkt rollen til unormal aktivering av reseptortyrosinkinaser i patogenesen til IgAN.

Studiedesign: Dette var en retrospektiv analyse som inkluderte kliniske data fra 63 IgAN-pasienter diagnostisert fra januar 2002 til desember 2016. Kliniske data og laboratoriedata ble samlet inn ved baseline og ved slutten av oppfølgingen. Nyrevevssnitt ble farget med antistoffer spesifikke for JAK-STAT-veikomponenter. Det marginale vevet til ytterligere 6 tilfeller av nyretumorer ble brukt som kontroller.

Studieresultater: Studiepopulasjonen ble fulgt i gjennomsnitt 102 måneder. Mer enn halvparten av pasientene oppnådde remisjon, og 31,1 % oppnådde det primære resultatet, definert som sluttstadium nyresykdom (ESRD) eller dobling av baseline kreatinin. JAK3 kommer hovedsakelig til uttrykk i nyretubuli og glomeruli. Sammenlignet med kontroller hadde IgAN-pasienter forbedret JAK3-farging.

Forskningsoppsummering: JAK/STAT-signalveien aktiveres hos IgAN-pasienter og kan være et terapeutisk mål for IgAN.

Det er en stor mengde CD4+ T-celleinfiltrasjon i nyrene til IgAN-mus5

Forskningsbakgrunn: Nåværende patologiske modeller belyser ikke fullt ut hvorfor IgA-antistoffer (Abs) blir selektivt avsatt i det glomerulære mesangiale området. Nylig fant en dyremodell at IgA-autoantistoffer mot det mesangiale antigenet IIspectrin kan være relatert til mekanismen ovenfor. Vi fant også at et stort antall IgA+ plasmablaster (PBs) akkumulerte i nyrene til spontane IgAN-modellmus (gddY) mus, og IgA-autoantistoffene produsert av disse PB-ene bandt seg til II-membrankontraktile proteiner og mesangiale celleoverflater. sekvenserte de variable områdene til IgA-tunge og lette kjeder av IgA+ PB-er isolert fra gddY-musenyrer og fant at de fleste av dem inneholdt et stort antall somatiske mutasjoner, noe som tyder på at de genereres gjennom germinale sentre på en T-celleavhengig måte. . Imidlertid er de detaljerte mekanismene for IgA-autoantistoffproduksjon, for eksempel hvilke typer T-celler som er ansvarlige for å indusere autoantistoffer, ennå ikke klare. I denne studien analyserte vi infiltrerende CD4+ T-celler i nyrene til gddY-mus.

Forskningsdesign: Denne studien bruker spontane IgAN-modellmus som forskningsobjekter. Alle gddY-mus viste proteinuri og glomerulær IgA-avsetning ved 8 ukers alder og utviklet deretter åpenbar nyresvikt, med patologi som ligner på humant IgAN. Leukocytter ble isolert fra nyrene til 8-uke gamle gddY- eller BALB/c-mus, stimulert med monensin, ionolysin og forbolester (PMA), farget for CD4 på overflaten, og IFN- og IL{{5 }} intracellulært. Eller FoxP3. Flowcytometrianalyse. Prøver ble analysert ved bruk av FACS Canto II (BD Biosciences).

Forskningsresultater: Vi fant at sammenlignet med BALB/c-mus hadde gddY-mus en stor akkumulering av CD4+ T-celler i nyrene. Sammenlignet med BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), regulatorisk T (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​og follikulær hjelper T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) celler økte betydelig. På den annen side var det ingen signifikant forskjell i antall Th2 (CD4+ IL-4+)-celler i nyrene til gddY- og BALB/c-mus.

Forskningskonklusjon: Vi fant at det er et stort antall CD4+ T-celler, inkludert Th1, Th17, Treg og Tfh, i nyrene til gddY-mus, mens Th2-celler ikke akkumulerte. For tiden er den direkte forbindelsen mellom disse infiltrerende CD4+ T-cellene og produksjonen av IgA-type autoantistoffer uklar. Vi vil fortsette å belyse rollen til disse cellene i å indusere IgA-autoantistoffer i IgAN. Etter at dens rolle er avklart, kan det være et av de potensielle terapeutiske målene for IgAN.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistancheer en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle ulike helsetilstander, inkludert nyresykdom. Det er avledet fra de tørkede stilkene avCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i cistanche erfenyletanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist seg å ha gunstige effekter på kidneyHelse.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, refererer til en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan resultere i en opphopning av avfallsstoffer og giftstoffer i kroppen, noe som fører til ulike symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan hjelpe til med å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har cistanche blitt funnet å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsstoffer fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre byrden på nyrene og forhindre oppbygging av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av ubalanse mellom produksjonen av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i utviklingen av nyresykdom. De hjelper til med å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter derved nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som finnes i cistanche har vært spesielt effektive for å fjerne frie radikaler og hemme lipidperoksidasjon.

I tillegg har cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches antiinflammatoriske egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemmer aktiveringen av obligatoriske betennelsesveier, og lindrer dermed betennelse i nyrene.

Videre har cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunsystemet dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, slik som T-celler og makrofager. Denne immunreguleringen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har cistanche blitt funnet å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene bidrar til å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist seg å ha beskyttende effekter på leveren, hjertet og blodårene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche med å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. Dens aktive komponenter har vanndrivende, antioksidanter, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , har cistanche gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til behandling av nyresykdom.