Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf del 2

Det er viktig at kontekst-først (CF) og kontekst-siste (CL)-forsøk, uavhengig av om de er selektive eller globale, ikke kjennetegnes av andre faktorer, for eksempel konflikt under svarvalg.

Reaksjonsutvelgelsesperioden refererer til den tenke- og beslutningstiden vi trenger når vi står overfor ulike valg. Minne er hjernens evne til å lagre og hente informasjon fra tidligere erfaringer og læring. De to ser kanskje ikke ut til å ha mye tilknytning, men de er nært beslektet.

For det første, om svarutvelgelsesperioden er kort eller lang, avhenger ofte av vår dyktighet i en oppgave og mengden bakgrunnskunnskap vi har. Når vi er mer kjent med en bestemt oppgave, vil vi oppleve at responsutvelgelsesperioden når vi utfører denne oppgaven er kortere. Dette er fordi hjernen vår allerede lagrer relevant informasjon i langtidshukommelsen og kan hente og bruke denne informasjonen raskt. Tvert imot, når vi står overfor noe nytt og ukjent, trenger vi lengre tenketid for å bestemme oss fordi vi gjentatte ganger må overveie og sammenligne i korttidshukommelsen. Dette påvirker også hukommelsen vår, da vi må lagre ny informasjon i korttidshukommelsen og deretter konvertere den til langtidshukommelse, som kan ta lengre og mer energi.

For det andre, når vi jobber hardt for å forbedre hukommelsen vår, påvirker det også indirekte vår valgperiode for svar. Når vi for eksempel aktivt øker vår bakgrunnskunnskap og hukommelsesevner ved å lese bøker, delta på kurs og utføre hukommelsestrening, vil vi oppdage at når vi står overfor nye oppgaver, blir svarutvelgelsesperioden kortere fordi vi raskere kan hente relevant informasjon fra langtidsminne. Dette styrker også vår selvtillit og forbedrer vår evne til å kontrollere våre kognitive og emosjonelle tilstander.

Oppsummert er det en nær sammenheng mellom responsutvelgelsesperioden og hukommelsen. Selv om det kan ta oss lengre tid å ta beslutninger når vi står overfor nye ting, kan vi ved å arbeide med å forbedre hukommelsen forbedre vår kognitive effektivitet og nøyaktighet, noe som gjør det lettere for oss å ta de riktige valgene. Derfor oppfordrer vi alle til aktivt å lære, være nysgjerrige og utforske videre, noe som vil bidra til å forbedre vår svarvalgperiode og hukommelse, og gjøre oss til en bedre versjon av oss selv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

For eksempel inkluderer CF-G- og CL-G-forholdene begge et korrekt svar som inneholder symbolet og bokstaven som ble presentert under forsøket. I tillegg, som nevnt tidligere, inneholder noen globale forsøk det samme elementet i både mål- og foliesvarene for å sikre at forsøkspersoner ikke bare kan fokusere på ett, i stedet for begge, elementer. Atferdsanalyse.

I tråd med tidligere studier (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014), fokuserte vi først og fremst på responstid (RT), snarere enn nøyaktighet. Nøyaktighet, som et binært (riktig/galt) utfallsmål, er relativt ufølsomt for endringer i oppgaveeffektivitet. Selv om ekte vedlikeholds- og portfeil kan gjenspeiles i endringer i nøyaktighet, ville ineffektivitet ikke det; i stedet ville svarene ganske enkelt bli bremset.

For å adressere hypotesen om at tolkapon fortrinnsvis burde redusere antall ineffektive forsøk, selv om andelen til slutt korrekte forsøk forblir uendret, brukte vi et mål som var følsomt for fordelingen av svar på tvers av forsøk, og spesielt for antall ineffektive (lange RT) svar . Merk at mens RT reflekterer en kombinasjon av faktorer, inkludert tidlig visuell prosessering og motorforberedelse, matches tidlig visuell prosesseringskrav på tvers av oppgaven, og vårt tidligere arbeid har bekreftet at tolkapon ikke øker motorresponsene betydelig (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

Derfor bør tidlig visuell prosessering og motorpreparasjonskrav ikke skille oppgavebetingelser basert på RT-relaterte tiltak. Alle atferdsdata ble forhåndsbehandlet før analyse. Fordi det primære fokuset var på reaksjonstider, ble data som påvirket stabile RT-målinger fjernet. Som nevnt tidligere, ble 3 av de 11 ekskluderte forsøkspersonene eliminert fordi de ikke svarte med større nøyaktighet enn tilfeldig i alle forsøk.

For hver av de 49 beholdte forsøkspersonene ble de første 10 forsøkene av hver økt fjernet fra alle analyser; i tillegg ble alle ukorrekte forsøk og eventuelle forsøk med RT-er større enn 5 standardavvik utenfor gjennomsnittlig RT for det emnet ekskludert fra analyse av RT (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Denne ytterste terskelen ble valgt for å balansere to bekymringer: ønsket om å unngå å sensurere ineffektive RT-er, men også målet om å unngå svært lange RT-er forvirret av faktorer som ikke er relatert til oppgaven (f.eks. på grunn av manglende tilsyn med dataskjermen).

På tvers av alle forsøkspersonene ble bare 1 studie fjernet for å falle utenfor ønsket RT-område. En lineær modell med blandede effekter ble brukt for å adressere tolkapon-relaterte endringer i gjennomsnittlig RT. Modellen ble i tillegg konstruert for å teste for tolkapon-relaterte effekter på RT-fordelingen (se nedenfor) for hver oppgavetilstand (Chatham et al., 2014), ettersom måling av gjennomsnittlig RT ikke adresserer potensielt mer subtile endringer i distribusjonen av RT-er på tvers av eksperimentelle manipulasjoner . Konseptuelt kan det hende at endringer i effektiviteten til vedlikehold eller gating ikke avspeiles i forsøk der disse prosessene allerede er optimalisert.

Forsøk med svært raske RT-er, for eksempel, kan gjenspeile sterke vedlikeholds- og gating-prosesser der enhver manipulasjon kan ha liten observerbar fordelaktig effekt. Derimot kan forsøk med svært langsomme RT-er gjenspeile ineffektive vedlikeholds- og gating-prosesser som kan forbedres med stoffet. Tilsvarende, iftolcapone forverret effektiviteten av gating eller vedlikehold, kan disse effektene være mest synlige i den raske enden av RT-distribusjonen.

For å måle eventuelle slike effekter, tok vi en tilnærming som ble brukt tidligere med denne oppgaven (Chatham et al., 2014) for å dele RT-dataene for hver deltaker og tilstand i 10 desiler, sortert etter RT fra raskeste til tregeste, og for å bruke tematiske RT-verdier pr. desil som avhengig variabel i vår analyse. Denne tilnærmingen gjorde det mulig å evaluere medikamentrelaterte endringer i helning over desilene ("RT-helling"), så vel som gjennomsnittsendringen i RT.

I modellen inkluderte faktorer medikament (tolkapon eller placebo; behandlingskodet), oppgavetilstand (CF-S, CF-G, CL-S eller CL-G; sumkodet) og desil (1-10; ordinal) , samt alle interaksjoner. For å gjøre rede for den potensielle ikke-lineære effekten av tolkapon på RT-distribusjon, ble et sammenlignbart sett med interaksjonstermer inkludert for decile2 ("desil i kvadrat"). Til slutt ble interaksjoner med medikamentøktrekkefølge (medikament først eller medikament sist; sum kodet) inkludert som et kontrollmål. Opprinnelig ble en maksimal tilfeldig effektstruktur konstruert for å minimere Type I-feil (Barr, Levy, Scheepers, & Tily, 2013).

Tilfeldige effekter inkluderte avskjæringen av forsøkspersonen, så vel som helningene til stoffet, oppgavetilstanden, og desil/desil2 og deres interaksjoner, og korrelasjonen mellom tilfeldige helninger og emneskjæring. Denne modellen klarte ikke å konvergere; følgelig, etter protokollen skissert i (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), ble korrelasjonen mellom tilfeldige bakker og avskjæringer flyttet. F-tester ble beregnet for fikserte effekter ved bruk av Satterthwaite-metoden for å tilnærme frihetsgrader. Analyser ble utført ved hjelp av bibliotekene "lme4" (Bates et al., 2015) og "afex" (Singmann et al., 2018) i R (R Core Team, 2017).

Estimering av marginale gjennomsnitt og trender, samt oppfølging av z-tester, ble utført ved bruk av «middel»-pakken (Lenth, 2018). For fullstendighetens skyld ble også nøyaktighet testet analysert.

En binomial generalisert blandingseffektmodell inkluderte de faste faktorene medikament, oppgavetilstand og deres interaksjon. Etter å ha droppet termer for å muliggjøre konvergens og unngå singular fit, inkluderte den endelige tilfeldige effektstrukturen tilfeldige avskjæringer for subjektet og tilfeldige skråninger av stoffet i subjektet. Likelihood-ratio-tester ble brukt for å bestemme betydningen av termer med faste effekter.

MR-parametre. MR-skanning ble utført på en Siemens MAGNETOM Trio 3T MR-skanner fra Henry H. Wheeler, Jr. Brain Imaging Center ved University of California, Berkeley.

Anatomiske bilder besto av 160 skiver innhentet ved hjelp av en T1-vektet MP-RAGE-protokoll (TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 mm, matrisestørrelse=256 x 256, voxelstørrelse=1 mm3). Funksjonelle bilder i hviletilstand ble tatt mens forsøkspersonene lå stille med åpne øyne, og besto av 35 skiver tatt med en gradient ekkoplanar avbildningsprotokoll (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, matrisestørrelse=96 x 96, voxelstørrelse=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI-forbehandling. fMRI-forbehandling ble utført ved å bruke både AFNI(http://afni.nimh.nih.gov) og FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) programvarepakkene. Funksjonelle bilder i hviletilstand ble konvertert til 4D NIfTI-format og korrigert for forskyvninger for skive-timing.
Bevegelseskorreksjon ble utført ved hjelp av AFNI-programmet 3dvolreg, med referansevolumet satt til gjennomsnittsbildet. Samregistrering med den anatomiske skanningen ble utført ved hjelp av AFNI-programmet 3dAllineate, og anatomiske bilder ble normalisert til et standardvolum (MNI_N27) ved bruk av FSL-programmet først. De samme normaliseringsparameterne ble senere brukt på statistiske kart for innfødte rom for å generere statistiske gruppekart.

Tilkoblingsanalyse i hviletilstand. Data i hviletilstand ble jevnet ut av en 5 mm FWHMGaussian-kjerne før tidsmessig båndpassfiltrering mellom 0.009 Hz og 0,08 Hz for å redusere påvirkningen av hjerte- og respirasjonsartefakter (Fox et al., 2005). Bevegelsesparametere og den hvite substansen og ventrikkeltidsserien, men ikke det globale gjennomsnittlige signalet, ble inkludert som regressorer uten interesse under forbehandling, uavhengig av de påfølgende tilkoblingsanalysene. Regioner av interesse (ROI) innenfor den laterale prefrontale cortex ble deretter valgt, basert på (a) deres økte aktivitet og sentrale rolle i denne og relaterte oppgaver (Badre, Kayser, & D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), og (b) hypotesen om at på tolkapon vil disse områdene, spesielt de som ligger mer nær den motoriske responsen, demonstrere økt forbindelse med visuelle områder i bakre cortex.

Spesifikt var disse regionene lokalisert i venstre og høyre dorsal premotorisk cortex (PMd, med MNI, koordinater ±30, -12, 66) og venstre og høyre pre-premotoriske cortex (pPMd, med MNI, koordinater ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010;Chatham et al., 2014).

Hver ROI ble definert av et sett med MNI-koordinater som dannet sentrum for en kule med en radius på 8 mm. Tidsforløp definert ved gjennomsnittsberegning på tvers av voksler i hver av disse regionene ble deretter korrelert separat med alle andre voksler i hjernen, og korrelasjonskoeffisienter ble Fisher-transformert for å tillate bruk av parametriske statistiske tester.

De resulterende individuelle hjernekartene ble normalisert til MNI-malen før bruk av gruppestatistikk. For å undersøke forholdet mellom medikamenteffekter på atferdsytelse og medikamentrelaterte endringer i funksjonell tilkobling, beregnet vi først forskjellen mellom placebo- og tolkapon-tilkoblingskart for hver deltaker og frøregion, og beregnet deretter korrelasjonen mellom disse forskjellskartene og de tilfeldige effektvariablene som tilsvarer emnet. -vis medikamentdesileffekt ("overordnet RT-helling") og medikament x-desil x CF-G ×effekt (beregnet som den additive effekten av "medikamentdesil" og "medikamentdesil x CF-G"; × ×heretter referert til som " RT-helling for CF-G-tilstanden") estimert i vår atferdsmodell (se atferdsanalyse).

Kartmessig betydning (p < 0.001, korrigert for flere sammenligninger) ble bestemt ved å bruke en klyngestørrelseskorreksjon (20 voksler) avledet fra AFNI-programmene 3dFWHMx og 3dClustSim på data som opprinnelig var terskelverdien til en verdi på p < 0,0001,ukorrigert.

Resultater: 49 forsøkspersoner fullførte en hierarkisk arbeidsminneoppgave der de ble bedt om å bruke kontekstsignaler, indikert med tall, for å huske symboler og/eller bokstaver gjennom varigheten av en prøveperiode (Figur 1A-E). I samsvar med tidligere arbeid (Chatham et al., 2014), ble fire oppgavebetingelser evaluert: kontekst først, selektiv (CF-S); kontekst først, global (CF-G); kontekstlast, selektiv (CL-S); og kontekst sist, global (CL-G).

Spesielt sett stiller hver av disse forholdene differensielle strategiske krav til inngangsporting, utgangsporting og vedlikehold (metoder og figur 1F). For disse forholdene evaluerte vi både gjennomsnittlige RT-er og endringen i fordelingen av RT-er over ti ordnede desiler for hver oppgavebetingelse (Chatham et al., 2014). Denne "RT-helningsverdien" gjenspeiler bedre fordelingen av reaksjonstider for hver tilstand. ;spesifikt, til forskjell fra gjennomsnittlig RT eller nøyaktighet, adresserer den muligheten for at forbedring av kortikal dopamintone kanskje ikke forbedrer vedlikeholdet på tvers av alle forsøk, men i stedet kan fortrinnsvis forbedre ineffektivt vedlikehold, eller forstyrre effektivt vedlikehold, på tvers av prøveundertyper (se Metoder).

Selv om nøyaktigheten varierte etter oppgavetilstand (2(3)=174.23, s.<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Det er verdt å merke seg at disse {{0}}veisinteraksjonene vedvarte til tross for en 4-veisinteraksjon av tilstand x desil x medikament x øktrekkefølge(F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; det sammenlignbare uttrykket "tilstand x decil2 x medikament x øktrekkefølge" var ikke signifikant, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). Det var ingen enkel effekt av medikament på RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86), og interaksjonene til medikament x-desil (F[1, 47,36]=0.34, p=0.56), drugx decile2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25), og drug x tilstand (F[3,76.84]=0.76, s=0.52) var alle ubetydelige. Som forventet var de enkle effektene av desil (F[1,58.43]=1078.76, p < 0.0001) og decile2 (F[1,44.22]=485.78, p < 0.0001) signifikante, men disse effektene er en direkte konsekvens av analysedesignet og ble ikke utforsket videre.

Estimerte marginale middelverdier for tilstand og tilstandsspesifikke trender på tvers av desil og decil2, for både placebo- og tolkaponøkter er gitt i tabell 1. Oppfølgings-z-tester bestemte at 3-veien interaksjon av interesse (medikament x tilstand x desil) ble drevet, i det minste delvis, av en betydelig effekt av tolkapon (vs. placebo) på RT-helling for CF-G-forsøk (trend estimat=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, s=0.02).

Denne effekten på RT-hellingen var også tydelig i CF-G-tilstanden i de rå dataene (Figur 2B) og i samsvar med vår hypotese om at effekten av tolkapon bør være mest tydelig når vedlikeholdskravene er høye og (utgangs-) portkravene er lave (Figur 1F ).

I tillegg, fordi optimaliserte atferdsresponser bør ha kortere RT-er, er denne reduksjonen i RT-helling i samsvar med hypotesen om at tolkapon bør forbedre effektiviteten til vedlikeholdsprosesser slik at andelen forsøk med lengre RT-er bør reduseres.

For more information:1950477648nn@gmail.com