Måle rollen og virkningen av legemiddelinteraksjoner og gjenbruk i nevrodegenerative lidelser del 4

5.1.1. MTDL-er i AD

Det nåværende FDA-godkjente legemiddelregimet for AD består av enten acetylkolinesterasehemmere eller NMDA-antagonister. Selv om AD har vært veldig godt kjent i mange tiår, er legemiddeloppdagelsessyklusen fortsatt risikabel, og derfor er den nåværende behandlingen bare begrenset og effektiv til en viss grad.

AD-medisiner er mye brukt til å behandle Alzheimers sykdom, og hovedingrediensene deres er kolinesterasehemmere. Ifølge forskning kan AD-medisiner forbedre pasientenes hukommelse og kognitive evner betydelig. Dette er spesielt viktig for de som lider av hukommelsessvikt.

Virkningsmekanismen til AD-legemidler er å hemme aktiviteten til kolinesterase, og dermed øke frigjøringen av dopamin og noradrenalin, og dermed fremme aktiveringen av nevroner og regenerering av hjerneceller. Disse effektene bidrar til å forbedre kognitiv funksjon og hukommelse, slik at pasienter bedre kan behandle informasjon og huske tidligere hendelser.

I tillegg kan AD-medisiner også bremse død og degenerering av nevroner i hjernen, unngå forverring av sykdommen, og samtidig bekjempe generering av oksidativt stress i hjernen og beskytte funksjonen og strukturen til hjernecellene. .

Kort sagt er AD-medisiner en av de mest effektive legemidlene for behandling av Alzheimers sykdom, og de kan effektivt forbedre pasientenes hukommelse og kognitive evner og bremse prosessen med nevrodegenerasjon. Selv om noen studier har vist at AD-legemidler har noen bivirkninger, totalt sett er deres positive effekter viktigere enn deres negative effekter. Derfor anbefales det at personer med hukommelsessvikt aktivt samarbeider med legenes behandling og bruker AD-medisiner rasjonelt for å effektivt gjenopprette hukommelsen. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

MTDL-ene dannet av allerede etablerte og godkjente legemidler er den neste strategien mange forskningsfirmaer har tatt i bruk for å søke etter en effektiv behandling.

5.1.1.1. Ibuprofen-liponsyre codrug.

NSAIDs og deres kroniske bruk har lenge vært assosiert med bruk i AD for deres antiinflammatoriske potensial og evne til å krysse BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Tilsvarende er alfa-liponsyre, som er tilgjengelig på markedet som et daglig supplement, en super antioksidant med evnen til å gjennomtrengeBBB (Packer et al., 1995). Alkyldiamingruppe når den brukes som en linker, kan med suksess koble de to forbindelsene via dannelse av en metabolsk spaltbar amidgruppe.

Kodrug av denne typen (Ibuprofen-alfa-liponsyre) viste en bedre invitro-antioksidantprofil sammen med forbedrede in vivo anti-amyloid-aggregeringsegenskaper enn moderforbindelsene alene. Forbindelsen bør også ha en større BBB-permeasjon på grunn av maskeringen av de polare karboksylsyregruppene (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Takrinbaserte codrugs og hybrider. Tacrine var det første anticholinesterase-legemidlet godkjent av FDA for AD (Crismon, 1994). På grunn av uønskede hendelser relatert til levertoksisitet ble det imidlertid senere trukket tilbake fra markedet.

Nyere forskning har vist at modifikasjonen av den frie primære amingruppen i takrin i stor grad reduserer dens hepatotoksiske potensial. Som et resultat bruker alle takrinbaserte codrugs og hybrider den primære amingruppen for å feste en spacer for å redusere levertoksisitet. Et stort flertall av forbindelser som viser anti-amyloidogene, anti-BACE1-, antioksidant- og MAO-hemmende egenskaper har blitt knyttet til Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

De resulterende MTDL-ene viste en utmerket in vitro-dataprofil. Detaljene til de nevnte codrugs er forklart nøyaktig av Wu et al. i deres anmeldelse (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL syntetisert ved sammenslåing av to eller flere stoffer. Memoquine er en MTDL laget ved hybridisering av et polyamin avledet fra protamin og 1,4-benzokinon fra coQ10 (Dias og Viegas, 2014).

Invitro- og in vivo-studier viste det utmerkede smertehemmende og antioksidantpotensialet til Memoquine. Dessuten ble det også funnet å redusere A 42-byrden sammen med anti-BACE1-aktivitet (Capurro et al., 2013). Nylig har antagonisme av 5HT6-reseptoren også dukket opp som et effektivt mål i behandlingen av AD. Antagonismen til 5HT6 anses å være pro-kolinerg, og derfor kan det å kombinere denne egenskapen med en antikolinesterasehemmer vise seg å være synergi i bekjempelse av AD.

Med dette i betraktning utvikles Idalopirdin, som er laget ved å slå sammen en farmakofor av tryptamin som er oppreist mot 5HT6-reseptorantagonist og benzylamin (verkehemmer). Legemidlet er fortsatt under etterforskning, men klinisk utprøving fase 3 utført i 2017 for Idalopirdin viste ikke noe statistisk signifikant resultat i lindring av kognitiv nedgang (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL-er i PD

PD som AD er en kompleks multifaktoriell ND. Selv om listen over FDA-godkjente legemidler for Parkinsons er mer sammenlignet med AD, er det fortsatt ikke funnet et enkelt målmedisin som kan endre sykdomsutfallet.

Betydningen av polyfarmakologi ved PD kan spores tilbake til 1970-tallet da Amantadine (et antiviralt middel) ble godkjent av FDA for behandling av PD.

Nå er Amantadine ofte brukt for å lindre PD-symptomer på skjelvinger og stivhet, dette klassiske eksemplet påpeker viktigheten av polyfarmakologi ved gjenbruk av legemidler. Multimedikamenter som er strategisk utviklet og funnet å være effektive i ulike in vitro- og in vivo-studier er diskutert nedenfor.

5.1.2.1. L-dopa-baserte MTDL-er. L-dopa sammen med karbidopa i en fastdosekombinasjon er en gullstandard for behandling av PD. L-dopa øker de nigrostriatale dopaminerge nivåene, men samtidig er stoffet en pro-oksidant og kan øke det oksidative stresset i de allerede sårbare områdene av hjernen.

Som et resultat har det vært mange forsøk på å syntetisere MTDL-er som kombinerer L-dopa sammen med andre friradikalfjernende eller antioksidantmidler som koffeinsyre, alfa-liponsyre og karnosin (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006) .

Koffeinsyre og karnosinkonjugert L-dopa klarte ikke å vise en signifikant antioksidantegenskap, men det ble funnet en beskjeden antioksidantegenskap for det liposyre-L-dopa-konjugerte stoffet.

Alle de tre nevnte midlene viste også god stabilitet og økt LD- og DA-frigjøring i hjernen. Nylig har Franceschelli et al. viste antioksidant- og anti-apoptotisk potensialet til LD-GSH-samlegemiddel i en in vitro-modell (Franceschelli et al., 2019). Studien viste at GSH-LD codrug øker ekspresjonen av anti-apoptotiske proteiner som bcl-2 og reduserer samtidig de pro-apoptotiske proteiner som Bax og caspase-3 ved å utløse PI3K/AKT-banen.

Den nåværende tilgjengelige litteraturen om de L-dopa-baserte MTDL-ene viser seg å være et potensielt terapeutisk middel, men flere invivo-studier bør utføres for å validere resultatene.

5.1.2.2. MTDL syntetisert ved sammenslåing av to eller flere stoffer. M30 en ny MTDL dannes ved strategisk å slå sammen propylgylamin-delen som finnes i det FDA-godkjente rasagilinet til en antioksidant/jern-chelator-del. 8-hydroksykinolin. In vitro- og in vivo-studiene av M30 viser sterk frie radikal-fjerneraktivitet sammen med hemming av hjerneselektiv MAO-A og MAO-B.

Dessuten gjør dens in vivo evne til å gjenopprette opaminerge nevroner og å stabilisere mitokondriell membranpotensial i MPTP MPTP-indusert PD-modell m30 til et potensielt terapeutisk middel som skal brukes i PD (Youdim og Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDL i MSMS er en kronisk progressiv autoimmun lidelse preget av demyeliniserende lesjoner og nevroinflammasjon. Komplikasjonene som oppstår ved MS kan tilskrives ulike inflammatoriske cytokiner som frigjøres av lymfocyttene som infiltreres inn i hjernens parenkym.

Transformasjonen av mikroglia og astrocytter til deres reaktive fenotype ved en prosess kalt mikrogliose/astrogliose legger seg ytterligere opp i oppbyggingen av pro-inflammatoriske og inflammatoriske mediatorer. De tilgjengelige behandlingsalternativene for MS er kun rettet mot nevrobetennelse og overser andre komplikasjoner.

Som et resultat er det behov for en alternativ terapeutisk tilnærming som kan målrette demyelinisering, polarisering av mikroglia, nevrodegenerasjon langs nevroinflammasjon. Å målrette de nevnte patomekanismene samtidig ville bare være mulig ved en polyfarmakologisk tilnærming, og derfor har det i det siste blitt utført mye forskning på dette feltet (Ghasemi et al., 2017; Dobson og Giovannoni, 2019).

Svært nylig utviklet Rossi og kolleger et nytt medikament for MS ved å koble alfa-linolensyre (ALA) til valproinsyre ved hjelp av en alkyldiaminkobling (Rossi et al., 2020).

Som tidligere diskutert danner slike bindinger strategisk amidgrupper ved å reagere med frisyregruppene i moderforbindelsen. Det resulterende medikamentet er stabilt og dissosieres til det individuelle stoffet en gang inne i nevronene/mikroglia/astrocyttene ved hjelp av hydrolyserende enzymer.

En detaljert in vitro-studie utført på ALA-VA-komedikamentet viste at stoffet effektivt blokkerte polarisasjonen av mikroglia inn i M1-fenotypen og ble også vist å fremme differensiering av oligodendrocytt-forløperceller til oligodendrocytter.

I tillegg gjør den nevrobeskyttende egenskapen sammen med den høye BBB-permeabiliteten til co-drug det et lovende middel for MS. Forhåpentligvis kan in vivo-studier utføres i fremtiden for å validere in vitro-resultatene.

5.2. Flere legemidler - flere mål polyfarmakologisk tilnærming (polyfarmasi)

De mange patogene mekanismene assosiert med ND krever flere målrettede farmakologiske terapier. MTDL-er er farmakokinetisk mer effektive og er pasientkompatible, men ikke alle legemidler kan gjøres om til MTDL.

Så oftere brukes en cocktailterapi eller en fast dosekombinasjon av medikamenter som en behandlingsstrategi. Cocktailterapi er en kombinasjon av flere doseringsformer som inneholder forskjellige APIer, mens fastdosekombinasjon er en enkeltdoseform som inneholder flere APIer. Fra et legemiddeloppdagelsessynspunkt er kombinasjonstilnærmingen mindre risikabel og mer vellykket når det gjelder kliniske overganger sammenlignet med MTDL.

Imidlertid er den største ulempen med den polyfarmakologiske tilnærmingen "flere legemidler-flere mål" det potensielle omfanget for å forårsake legemiddelinteraksjoner og uønskede bivirkninger. Noen få faste dosekombinasjoner som kan være nyttige ved forskjellige nevrodegenerative tilstander er diskutert nedenfor.

5.2.1. Fast dosekombinasjon ved AD

Acetylkolinesterasehemmere som galantamin og donepezil er de mest brukte terapeutiske legemidlene ved AD. Disse midlene hemmer reversibelt acetylkolinesterase-enzymet, og gjør derved mer acetylkolin tilgjengelig i hjerneregionen.

En slik økning av acetylkolin i hjernesynapsene anses å være ansvarlig for å lindre kognitiv nedgang (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Memantine, derimot, er en NMDA-reseptorantagonist.

Ved å blokkere NMDA-reseptorene antas det å forhindre eksitotoksisitet forbundet med nevronal død (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Prekliniske studier utført med Memantine viste at det virker på flere mål som BACE1-, Amyloid-B-, BDNF- og NMDA-reseptorer. Derfor ble ansett for å være en blockbuster i AD-behandling, men kliniske studier viste at den var enda mindre effektiv sammenlignet med AChE-hemmere for å lindre kognitive symptomer.

Imidlertid viste ytterligere kliniske studier utført at Memantine var effektivt for å redusere kognitive underskudd når det kombineres med AChEinhibitor Donepezil (Deardorff og Grossberg, 2016). Både kolinerg og glutamaterg ubalanse har lenge vært assosiert som viktige patofysiologiske mekanismer ved AD. FDC av Memantine og Donepezil retter seg effektivt mot både det patologiske målet og ble også funnet å vise større terapeutiske fordeler ved moderat til alvorlig AD enn begge medikamentene når de brukes alene.

En annen kombinasjonsstrategi er MAO-B-hemmere som rasagilin sammen med acetylkolinesterasehemmere som rivastigmin. MAO-B er oppregulert i ND som forårsaker økt metabolisme av nevrotransmittere som dopamin, dette fører til en økning i dannelsen av reaktive oksygenarter som forårsaker oksidativt stress og nevrodegenerasjon (Saura et al., 1994).

Nylig har MAO-B oppregulering også blitt foreslått å øke amyloid beta-nivåer (Schedin-Weisset al., 2017). En slik kombinasjon av rasagilin og rivastigmin er veldig gunstig i et slikt scenario siden det forbedrer kognisjon og reduserer oksidativt stress. Basert på de nevnte fordelene ble en hybridforbindelse kalt Ladostigil utviklet (Weinstock et al., 2000).

Legemidlet har vist god nevrobeskyttende og AChE-hemmende aktivitet i prekliniske studier, og for tiden er det fortsatt under kliniske studier (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Fastdosekombinasjoner i PD

Ulike kombinasjonsterapier har blitt tatt opp for behandling av PD. Noen legemiddelkombinasjoner godkjent av FDA er levodopaþkarbidopa, levodopaþbenserazid og levodopaþkarbidopaþentakapon.

Monoterapi av levodopa er også kjent for å være svært effektiv (Poewe et al., 2010), men det er betydelige rapporterte bivirkninger og perifer metabolisme som begrenser leveringen til hjernen.

Gis sammen med DOPA dekarboksylasehemmere, som karbidopa orbenserazid, viser levodopa stor fordel ved å betydelig forbedre nivåene av L-DOPA og deretter dopamin i hjernen. DOPAdecarboxylase-hemmere virker ikke spesielt på en slik måte for å behandle Parkinsons eller til og med redusere symptomer på sykdommen ettersom de ikke krysser blod-hjerne-barrieren (BBB), men de stopper selektivt omdannelsen av levodopa til dopamin perifert, og reduserer dermed bivirkninger.

De tilbyr også en fordel ved å være effektive for å redusere kroniske motoriske svingninger sammenlignet med monoterapi av levodopa (Celesia og Wanamaker, 1976; Ellis og Fell, 2017). En annen kombinasjon av MAO-B-hemmere sammen med levodopa gir en fordel ved å tillate en reduksjon i dosen av levodopa som teknisk reduserer off-targeting.

En klasse med medikamenter kalt COMT- og MAO-hemmere tilbyr behandling for Parkinsons ved å bevare dopaminnivåer som produseres endogent (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Disse sammen med levodopa, når de administreres, forlenger virkningsvarigheten og øker også t1/2 (halveringstiden) til legemidlet. En slik kombinasjon anses også å være fordelaktig for å redusere motoriske symptomer assosiert med PD. I tillegg gir kombinasjonen også en fordel ved bruk av levodopa (Muller, 2009).

Antikolinerge legemidler og levodopaer gis også i kombinasjon for å overvinne den dopaminerge og kolinerge ubalansen forbundet med Parkinsonisme. Slike kombinasjoner anbefales imidlertid ikke brukt hos eldre pasienter da de kan skape forvirringslignende tilstander og svekke kognitive evner (Deardorff og Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com