Måle rollen og virkningen av legemiddelinteraksjoner og gjenbruk i nevrodegenerative lidelser del 5

6. Gjenbrukte legemidler for ND-er

6.1. Gjenbruk av godkjente terapier for ND

Selv om det har vært mye fremskritt innen legemiddeloppdagelsen fra de siste tiårene til i dag, eksisterer det fortsatt visse utfordringer knyttet til fullstendig helbredelse av mange sykdommer.

Etter hvert som menneskets levetid øker, blir hukommelsesproblemer blant eldre mer av bekymring. Sykdom og hukommelse er nært beslektet. Selv om visse sykdommer kan påvirke hukommelsen negativt, kan en positiv holdning og sunne levevaner forbedre hukommelsen vår.

For det første er psykiske problemer som depresjon og angst nært knyttet til symptomer på hukommelsestap. Dette viser at menneskers psykiske helse er nært knyttet til hukommelsen. Derfor må vi opprettholde en positiv holdning, møte tilbakeslag og vanskeligheter modig, kommunisere med venner ofte, opprettholde gode mellommenneskelige relasjoner og få oss til å føle oss komfortable og avslappede.

For det andre kan ikke innvirkningen av fysisk helse på hukommelsen ignoreres. Kroniske sykdommer som diabetes, høyt blodtrykk og hjertesykdom er alle relatert til hukommelsestap. Derfor bør vi fokusere på å forebygge disse sykdommene. Å opprettholde sunne levevaner, som regelmessig spising og søvn, et sunt kosthold og passende trening, kan bidra til å øke kroppens motstand og dermed forbedre hukommelsen.

Kort fortalt er hukommelse og sykdom nært beslektet, men vi har forebyggende tiltak. Vi kan forbedre hukommelsen vår ved å opprettholde en positiv holdning, opprettholde en sunn livsstil, behandle sykdommer i tide og ta hensyn til ernæring og andre midler. Mennesker som eldre, barn og studenter bør alltid ta hensyn til disse problemene for å beskytte deres helse og livskvalitet. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Et nytt medikamentoppdagelsesprogram tar mer enn 10–12 år å bringe det nye stoffet på markedet, og denne prosessen innebærer mye penger (Parvathaneni et al., 2019). Det nye stoffet må også gjennom strenge regulatoriske prosesser før det godkjennes på markedet.

Det er mange mange molekyler som går inn i de prekliniske forsøkene hvert år, men bare noen få (1 av 10,000molekyler) kan bane veien inn i de kliniske studiene (Basavaraj og Betageri, 2014). Disse begrensningene knyttet til den nye medikamentoppdagelsen oppmuntrer farmasøytiske selskaper så vel som forskere til å bruke de allerede godkjente legemiddelmolekylene for nye indikasjoner.

Undersøkende legemiddelmolekyler som ikke har klart å vise effekt for sine forhåndsbestemte indikasjoner, har også sjanser til å være effektive for nye indikasjoner (Parvathaneni et al., 2019; Pushpakom et al., 2019). Denne strategien med å bruke allerede godkjente eller undersøkende legemiddelmolekyler for nye indikasjoner er kjent som bruksformål/reposisjonering/reprofilering (Martin og Bowden, 2019).

Udekkede kliniske behov har blitt en av hindringene for effektiv behandling av mange sykdommer som kreft, ND, etc. Å fokusere kun på ND, inkludert PD, AD, etc. er ødeleggende ettersom patofysiologien deres involverer heterogene molekylære mekanismer (Gitler et al., 2017).

ND er forårsaket på grunn av progressiv dysfunksjon og tap av nevroner som fører til svekkelse av motoriske og/eller kognitive funksjoner (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein og Harris, 2015). Ulike terapier har blitt godkjent av forskjellige reguleringsorganer for behandling av forskjellige typer ND. Imidlertid er de fleste av dem kjent for å gi symptomatisk lindring sammen med en reduksjon i kognitive og motoriske funksjoner (Hilbush et al., 2005).

For vellykket behandling av ND må legemiddelmolekylene virke på molekylære mekanismer involvert i sykdommens utvikling og progresjon. Nylige kliniske studier har vist svikt i nyutviklede sykdommer som modifiserer terapi, og disse feilene fører til at farmasøytiske selskaper og forskere fokuserer på gjenbruk av medikamenter i ND.

Den kliniske studien av disse gjenbrukte legemidlene har vist lovende resultater for behandling av ND.

6.2. Fordeler og utfordringer knyttet til gjenbruk av legemidler

6.2.1. Fordeler forbundet med gjenbruk av legemidler

En av de viktige fordelene med gjenbruk av legemidler er at den regulatoriske godkjenningsprosessen blir enkel sammenlignet med nye legemiddelenheter. Dette er fordi de allerede godkjente legemidlene har det aksepterte sikkerhets- og tolerabilitetsnivået hos mennesker som fører til redusert risiko for svikt (Jourdan et al., 2020). Den allerede etablerte sikkerheten vil videre unngå uventede hindringer i prøvefasene (Strittmatter, 2014).

Perioden som kreves for medikamentutviklingen vil bli fortettet på grunn av tilgjengeligheten av ulike datasett knyttet til preklinisk analyse, inkludert sikkerhet og formuleringsutvikling i visse tilfeller (Pushpakom et al., 2019).

En annen viktig fordel er mindre investering i legemiddelutvikling, men det vil avhenge av utviklingsstadiet og prosessen til den reposisjonerte legemiddelkandidaten. Disse fordelene som tilbys ved gjenbruk øker sannsynligheten for introduksjon av gjenbrukskandidater på markedet ytterligere.

Men visse faktorer bør tas i betraktning, inkludert formulering, doseringsform og administrasjonsmåte for det gjenbrukte legemidlet, da disse faktorene kan påvirke legemidlets sikkerhetsprofil. I slike tilfeller er det derfor nødvendig med revurdering av sikkerheten (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Utfordringer knyttet til gjenbruk av narkotika

Ulike medikamenter har blitt brukt på nytt for flere sykdomstilstander; Det er imidlertid ikke alltid fruktbart for alle gjenbrukte legemidler. Gjenbruk av medikamenter utgjør visse utfordringer når det gjelder patenthensyn og regulatoriske aspekter sammen med organisatoriske barrierer (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Patenthensyn.

Når det reposisjonerte medikamentet ikke har markedsgodkjenning, blir det en fordel for reposisjoner å søke om patentbeskyttelse for det gjenbrukte legemidlet for en ny indikasjon. Legemidlene som brukes til reposisjoneringen er imidlertid ikke nye, og derfor kan det være tilstedeværelsen av tidligere kjent teknikk som kan føre til at et tilsiktet medikament ikke kan patenteres (Ashburn og Thor, 2004).

For ikke-patenterte legemidler eksisterer det et annet problem knyttet til bruken av formuleringer og doseringsformer som brukes av produsenter av generiske legemidler.

Dette er fordi produsenten av generiske legemidler bruker "skinny labeling"-strategien, der de lovlig merker det generiske legemiddelproduktet sitt ensomme for ikke-patenterte indikasjoner. Dette kan føre til en reduksjon i lønnsomhet ettersom det kan være vanskeligheter med å stoppe off-label bruk for nylig patenterte gjenbrukte indikasjoner (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Regulatoriske aspekter. De regulatoriske aspektene er de kritiske elementene under reposisjonering av legemidler. Ulike regulatoriske veier er tilgjengelige avhengig av reguleringsorganene for bruk av reposisjonerte legemidler.

Flere reguleringsorganer tilbyr ulike eksklusivitetsperioder for markedsføring av gjenbrukte legemidler, men den tilbudte tidslinjen er ikke tilstrekkelig til å tjene penger på det for å gjenvinne de investerte pengene i gjenbruk av legemiddelkandidater (Pritchard et al., 2017; Breckenridge og Jacob, 2019) .

6.2.2.3. Organisatoriske barrierer i farmasøytisk industri.

Mange farmasøytiske industrier jobber med gjenbruk av legemidler i andre områder enn deres primære sykdomsområde. For gjenbruk i slike tilfeller jobber disse bransjene i samarbeid med akademiske organisasjoner og mindre bioteknologiselskaper (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Bransjene står overfor visse organisatoriske barrierer når fokusområdet til organisasjonen ikke samsvarer med bransjens forventninger, og hvis interessesammensetningen har blitt avviklet fra divisjonene for organisasjonsforskning og utvikling (FoU), noe som fører til mangel på støtte for det nye indikasjoner (Ashburn og Thor, 2004).

Dette førte til mangel på personell som kan jobbe med prosjektene som er utformet for formålet med et legemiddel i det utpekte syke området, sammen med mangel på finansiering og ressurser for ideens fremgang i industrien. Disse barrierene kan overvinnes ved bruk av eksterne ressurser som kontraktsproduksjonsorganisasjoner, legemiddelovervåking og regulatorisk støtte (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Vederlag for intellektuell eiendom for gjenbrukte terapier

De farmasøytiske selskapene som jobber med gjenbruk av legemidler søker patentbeskyttelse for å få en eksklusivitetsperiode etter kommersialisering for å få inntekter i retur for investeringer gjort for kommersialisering av gjenbrukte legemiddelmolekyler (Cavalla, 2013).

Som nevnt tidligere, kan patenterbarheten til et gjenbrukt medikament være utfordrende siden disse medikamentene ikke er nye for forskerne, og derfor kan det være tilstedeværelse av kjent teknikk. Den tidligere eksistensen av slike patenter kan bli et hinder for kommersialiseringen av slike reposisjonerte legemidler (Ashburn og Thor, 2004). Imidlertid er det forskjellige måter å takle denne situasjonen mens en patentsøknad for gjenbrukte legemidler.

En av dem er patentbeskyttelsen ved sammensetningen av stoffet (COM) av produktet. Denne typen patent anses som den sterkeste strategien for patentbeskyttelse. Den dekker aktive farmasøytiske ingredienser (API) som finnes i produktet, nye formuleringer og legemiddelleveringsmekanismer.

Ikke desto mindre skjer søknaden om sammensetning av stoff for API og formuleringer tidlig i utviklingsfasen av et nytt medikamentprodukt som fører til en kort patentlevetid til produktet når markedet sammenlignet med tiden og pengene som er investert i å bringe dette produktet til markedet (Smith , 2011).

Denne barrieren kan overvinnes av den nye COM-beskyttelsen ved hjelp av inkludering av en ny patenterbar kjemisk enhet i det reposisjonerte legemiddelproduktet, leveringsmekanismer som kan være en patenterbar eller patenterbar kombinasjon av APIer.

I noen tilfeller vil det reposisjonerte stoffet være off-patent og dermed generisk (Smith, 2011). I disse situasjonene kan reposisjoneren sende inn en metode for bruk (MOU) eller bare "bruke" patent, spesielt når stoffet aldri har blitt markedsført (Ashburn og Thor, 2004).

6.4. Regulatorisk vurdering for gjenbrukte terapeutika

For utvikling av gjenbrukte legemidler er regulatoriske hensyn viktige elementer. Tatt i betraktning to store regulatoriske markeder; Europa og USA (USA), varierer typer søknader, veier for regulatorisk innsending og eksklusivitetsfordeler, som diskuteres i den følgende delen av artikkelen.

I USA er nye medikamentsøknader klassifisert i forskjellige kjemiske typer, inkludert ny medikamentsøknad (NDA) type 1 (ny molekylær enhet), NDA-type-2 (ny aktiv ingrediens eller nytt derivat), NDA-type-3 (ny doseringsform), NDA-type-4 (ny medikamentkombinasjon), NDA-type-5(ny formulering eller ny produsent), NDA-type-6 (ny indikasjon).

Disse søknadene kan sendes inn under tre mulige regulatoriske veier, dvs. 505(b)(1), 505(b)(2) og 505(j) (Murteira et al., 2014). For mindre endringer som merking, nye doseringsformer og styrke i et produkt som allerede er godkjent som en NDA, må en supplerende NDA sendes inn av et selskap (Pushpakom et al., 2019).

I EU kan søknader om gjenbrukte legemidler sendes inn på tre mulige måter, for eksempel sentralisert, desentralisert eller nasjonal søknad. Artikkel 6, 8(3), 10(3) og 10a i direktiv 2001/83/EF inkluderer delvis ulike strategier for gjenbruk av medikamenter (Murteira et al., 2014). Den regulatoriske søknaden for en ny kjemisk enhet i USA vil bli gitt fem år som den første perioden med eksklusivitet.

Men for tidligere godkjent aktivitet som viste ny klinisk undersøkelse, som for eksempel nye brukere, vil det bli gitt tre års ekstra eksklusivitet. I Europa vil nye kjemiske enheter bli gitt som åtte års bevilgning for markedsføringstillatelse i løpet av denne perioden, ingen generiske selskaper kan bruke etterforskernes data, mens to år på to år vil bli gitt i hvilket generisk selskap kun kan stole på dataene produsert av etterforskeren, men ikke kan markedsføre produktet.

I løpet av åtte år med eksklusivitet, hvis etterforskeren identifiserer en ny indikasjon, vil 1 års ekstra eksklusivitetsperiode bli gitt til etterforskeren gitt at denne nye indikasjonen gir betydelig verdi sammenlignet med eksisterende terapier (Breckenridge og Jacob, 2019).

6.5. Potensielle gjenbruksmedisiner for ulike ND

Når det gjelder ND, er funksjonen til nevronceller i hjernen sterkt påvirket og forstyrrer dermed livskvaliteten. Som sagt tidligere er det forskjellige medisiner som allerede er godkjent for behandling av forskjellige ND, men disse er kun rettet mot symptomatisk lindring, det er fravær av sykdomsmodifiserende terapier på grunn av mangel på fullstendig forståelse av den underliggende virkningsmekanismen.

Gjenbruk av allerede godkjente legemidler åpner en lovende terapeutisk vei for håndtering av slike ødeleggende ND. I den følgende delen har vi gitt potensielle gjenbrukte legemidler for behandling av ulike ND-er.

6.5.1. Parkinsons sykdom

PD er den hyppigst observerte bevegelsesforstyrrelsen. Det oppstår på grunn av tap av dopaminerge nevroner i Substantia Nigra pars compacta (SNpc). Tapet av dopaminerge nevroner i SNpc fører til mangel på dopamin i SNpc som er ansvarlig for de fleste PD-symptomer (Dauer og Przedborski, 2003).

Patofysiologien til PD er kompleks, men den er ikke fullt ut forstått. Det har blitt observert at akkumulering av Lewy-legemer representerer en viktig markør i neuropatologi av PD (Reddy et al., 2014). Den nåværende behandlingen er avhengig av dopaminerge legemidler, og det er ingen etablerte sykdomsmodifiserende terapeutiske alternativer tilgjengelig for PD (Athauda og Foltynie, 2018).

Det er også bivirkninger forbundet med tilgjengelige terapier, f.eks. levering av dopamin i den ekstrastriatale regionen, dårlig permeabilitet over blod-hjerne-barrieren og variasjoner i absorpsjon (Stoker og Barker, 2020).

Dette viser de høyere udekkede kliniske behovene for terapeutisk behandling av PD, og ​​et av alternativene for å overvinne slike udekkede kliniske behov er gjenbruk av allerede godkjente legemidler.

For more information:1950477648nn@gmail.com