Måle rollen og virkningen av legemiddelinteraksjoner og gjenbruk i nevrodegenerative lidelser del 2

3.2. Genetisk predisposisjon

Genetikk er en av hovedfaktorene som bestemmer utbruddet av ND. Familiære former for ND skyldes genetiske mutasjoner og står for 5–10 % av ND. Den genetiske disposisjonen til et individ kan klassifiseres i to typer (Pihlstrom et al., 2017).

Det er en sammenheng mellom genetikk og hukommelse, men ikke all hukommelse kan tilskrives genetikk. Forskning viser at hukommelsen påvirkes av flere faktorer, inkludert miljø, fysisk helse, livsstil og utdanning. Imidlertid spiller gener en viktig rolle i genetisk hukommelse.

Forskere har oppdaget gener knyttet til hukommelse. For eksempel antas APOE-genet å være involvert i Alzheimers sykdom, som har en betydelig innvirkning på hukommelsen. I tillegg har BDNF-genet også vist seg å påvirke kognitive evner og lærings- og minneprosesser.

Men gener er ikke alt. En studie av tvillinger og ikke-tvillinger fant at selv når de er genetisk identiske, er miljøet fortsatt en viktig faktor i hukommelsen. Miljøet kan inkludere ting som mat, trening, sosiale aktiviteter og læringsopplevelser.

Så vi kan ikke kontrollere genene våre, men vi kan ta skritt for å forbedre hukommelsen vår. Her er noen måter som kan bidra til å forbedre hukommelsen din:

1. Tren og forbedre den fysiske helsen.

2. Oppretthold en optimistisk holdning.

3. Vær oppmerksom på kostholdet ditt og spis mat som er rik på hjernenæringsstoffer.

4. Delta jevnlig i sosiale aktiviteter og utvid din sosiale krets.

5. Utvid læringserfaring og lær ny kunnskap.

Kort sagt, vi må ta hensyn til hukommelsen vår, men vi bør ikke bekymre oss for mye eller klandre oss selv. Vi kan forbedre hukommelsen vår gjennom en sunn livsstil og aktive handlinger, og gener er bare en del av ligningen. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

3.2.1. Mendelsk basert arv

Her forplantes en mutasjon i genet gjennom generasjoner via den autosomale dominante formen. Det klassiske eksemplet på slik mendelsk-basert arv av genetisk mutasjon finnes i AD der en genetisk mutasjon i et av de tre genene APP, PSEN1 og PSEN2 kan resultere i tidlig debut familiær AD. Tilsvarende i PD er genetiske mutasjoner i SNCA, LRRK1, PARKIN og PINK1 relatert til tidlig debuterende familiær PD (Pihlstrom et al., 2017).

3.2.2. Gener som gir høy mottakelighet for ND

Mutasjoner i slike gener øker sannsynligheten for å utvikle ND. Et komplekst samspill mellom de andre etiologiske faktorene som aldring og miljøfaktorer bestemmer utbruddet av sykdom. For eksempel gir APOE-genet høy mottakelighet for AD basert på alder og kostholdsfaktorer. APOE er en av hovedårsakene til sent-debut AD (Pihlstrom et al., 2017).

3.3. Miljøfaktorer

Miljørisikofaktorer er en av de viktigste årsakene til ND. Ofte kulminerer tidlig alder eksponering for miljømessige/yrkesmessige giftstoffer i nevrodegenerasjon i de senere stadier av et individs liv.

Noen av metallene som forårsaker nevrotoksisitet er bly, kvikksølv, arsen, aluminium og kadmium samt noen nanopartikler og plantevernmidler. De er involvert i dysregulering av syntesen og nedbrytningen av APP-, A- og tau-protein gjennom forskjellige mekanismer som oksidativt stress, mutasjoner i protein relatert til autofagi og lipidperoksidasjon (Chin-Chanet al., 2015).

På samme måte kan ødeleggelsen av dopaminerge nevroner i substantia nigra-regionen være assosiert med eksponering for miljøgifter som MPTP, plantevernmidler som paraquat og insektmidler som rotenon (Klingelhoefer og Reichmann, 2015). Også inhalering av flyktige kjemiske løsemidler som trikloretylen (TCE) og SiO2 er en velprøvd årsak til mitokondriell dysfunksjon.

3.4. Livsstil/kosthold

Livsstilsfaktorer midt i livet har en viktig innflytelse på risikoen for å utvikle en ND senere i livet (Schulz og Deuschl, 2015). En stillesittende livsstil øker risikoen for ND.

De vanlige faktorene som bidrar til en stillesittende livsstil er sosioøkonomisk status, alder og kjønn, fremskritt innen teknologi og lang arbeidstid. Lave konsentrasjoner av endogene antioksidantkomponenter som glutation, og en høy andel flerumettede fettsyrer (PUFA) gjør hjernen til et ideelt mål for oksidativ skade (Abdel Moneim, 2015).

Lipidperoksidasjon i hjernen skaper reaktive oksygenarter (ROS) som kan reagere med makromolekyler og kan forårsake svekkelse av funksjonen til membranproteiner, f.eks. hemming av glutamattransportører, hemming av Naþ/Kþ ATPaser, hemming av antioksidantenzymer som SOD1 og dysregulering i kalsiumhomeostase.

Videre kan forstyrrelse av Ca2þ-homeostase føre til en kaskade av intracellulære hendelser og eksitotoksisitet. Inntak av antioksidanter som flavonoider, blåbær og jordbær (antocyaniner) antas å bremse hastigheten på kognitiv nedgang (Feng og Wang, 2012).

Inntak av nøtter, spesielt mandel, hasselnøtter og valnøtt, som er rike naturlige kilder til enumettede og flerumettede fettsyrer, er assosiert med antiinflammatoriske, antioksidant-, antihyperlipidemiske og nevrobeskyttende egenskaper mot AD (Grossoand Estruch, 2016; Gorji et al. ., 2018). Fysisk aktivitet er også assosiert med bedre kognitiv funksjon hos eldre individer (Weuve et al., 2004).

3.5. Tarmmikrobiota

Inne i alle bor det trillioner av mikroorganismer, mikroskopiske organismer, infeksjoner, parasitter og andre livsformer som til sammen er kjent som mikrobiomet.

Ulike organer har mikrobielle beboere, men samlingen som har trukket mest hensyn til inbiomedisinsk utforskning er den i tarmen. Noen få undersøkelser har indikert at tarmmikrobiotaen sender og mottar en rekke signaler til og fra hjernen, det har blitt gradvis klart at mikroorganismerelatert toveis tarm-hjerne-flagging spiller en rolle i menneskelig kognitiv kapasitet, hjernehelse og hjernepatofysiologi (Collins og Bercik , 2009).

Noen få undersøkelser har vist at en utvidelse av tarmporøsitet kan tillate bevegelse fra tarmen til den systemiske flyten av enten mikroorganismer eller deres komponenter og metabolitter (f.eks. -N-metylamino-L-alanin-BMAA, et nevrotoksin produsert av cyanobakterier og lipopolysakkarid ) (Kohler et al., 2016; dela Fuente-Nunez et al., 2018).

Bakterielle komponenter som LPS etter å ha nådd blodstrømmen kan krysse den kompromitterte BBB hos ND-pasienter og aktivere tolllignende reseptor 4 som kan forverre nevroinflammasjonen og nevrodegenerasjonen ytterligere. Tilsvarende er BMAA funnet i betydelige konsentrasjoner i hjernen til AD-, PD- og ALS-pasienter (Brenner, 2013).

BMAA i blodet kan krysse BBB ved aktive transportmekanismer (Xie et al., 2011). En gang inne i hjernen, binder og aktiverer BMAA de eksitatoriske glutamatreseptorene, noe som forårsaker eksitotoksisitet og oksidativt stress-mediert nevronal død (Caller et al., 2018; Chiu et al., 2012). Slik BMAA-assosiert toksisitet er bare en mulig årsakssammenheng i et felt som fortsatt er under utforskning, dvs. mikrobiota-tarm-hjerne-aksen og nevrodegenerasjon.

3.6. Mikrovaskulær nedbrytning i hjernen

Endotelbrudd har blitt fanget som en sentral anledning i utviklingen av noen få CNS-problemer, som AD, PD, ALS, multippel sklerose (MS), humant immunsviktvirus (HIV)-1-assosiert nevrokognitiv lidelse og traumatisk hjerneskade (Grammas). et al., 2011). Kapillærer er de minste cerebrale blodårene; de representerer rundt 85 % av cerebral karlengde og er et betydelig sted for blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​(Zlokovic, 2008).

Å opprettholde BBBs integritet er sentralt. Siden nedbrytningen av BBB kan åpne for inflammatoriske leukocytter og bakterielle endotoksiner i storhjernen, noe som kan starte en kjede av immunrespons og nevro-inflammatoriske hendelser som kulminerer i ND.BBB-nedbrytning i hippocampus oppstår før hippocampus atrofi, som sett hos eldre individer og pasienter som lider av AD (Montagne et al., 2015, 2016).

En liten endring i BBB-integritet kan føre til dannelse av mikroblødninger i hjernen, slike mikroblødninger kan ofte sees hos pasienter som lider av AD (Brundel et al., 2012). Mange studier viser at hjernekapillærskade og cerebrale perfusjonsavvik kan være tidlige biomarkører for intellektuell svekkelse og nevrodegenerasjon (Shams og Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011;Nation et al., 2019).

3.7. Metabolske forstyrrelser

Ettersom alle stadig eldes, fortsetter omfanget av fedme, metabolske sykdommer og nevrodegenerative problemer å øke, ettersom de henger nøye sammen.

Metabolske sykdommer og nevrodegenerasjon er nært beslektet. Tallrike undersøkelser viste at hyperglykemi kan være knyttet til AD patofysiologi. På det tidspunktet da mus kontrolleres med høye mål for glukose, er det en økning i tau-spalting og apoptose som forårsaker nevronaldemien hos muses cerebrum (Kim et al., 2009).

På samme måte har svekket insulinsignalering og insulinresistens (IR) også blitt funnet hos CNS-pasienter. Interessant nok er glukosetransport mediert i de fleste deler av hjernen ikke insulinavhengig. Imidlertid uttrykker noen få områder av hjernen som hippocampus (involvert i hukommelsen) GLUT4-kanaler som er insulinavhengige glukosetransportører.

Insulinresistens i hjernen kan forstyrre energihomeostasen/metabolismen ved de GLUT4-rike Hippocampus-nevronene, for å forårsake HC-neuronal degenerasjon som er observert i AD-patologi. Nylig har dessuten en klinisk studie utført av De La Monte et al. rapporterer forstyrrelser i CSF og perifere systemicinsulinnivåer hos MCI- og AD-pasienter. Studien bekrefter videre at redusert nivå av insulin er observert i CSF hos pasienter som lider av MCI/AD sammenlignet med normale kontroller.

Et slikt redusert insulinnivå antyder at AD ikke er en monomolekylær proteinpatologi, men en multimolekylær proteinpatologi som er relatert til insulintilknyttede metabolske uregelmessigheter (de la Monte et al., 2019). Rollen til insulinresistens i en kognitiv sykdom som Alzheimers er videre diskutert på en mer detaljert måte av Rhea et al. i deres anmeldelse (Rhea et al., 2020).

3.8. Kompleksiteten til ND

Ulike patologiske mekanismer bidrar til nevrodegenerasjon, alle disse mekanismene er sammenkoblet med hverandre og bidrar til kompleksiteten observert i ND. Fig. 2 viser varierte patologiske mekanismer involvert i ND.

4. Ett sykdomsmultippelt gen

Flere ND-er utmerker seg ved deres kliniske oranatomiske fordeling (Dugger og Dickson, 2017). Mange fremskritt har blitt gjort de siste tiårene for å forstå de patologiske veiene som bidrar til utviklingen av nevrodegenerasjonssykdommer, hvorav genetikk er en av de viktigste bidragsyterne.

Den genetiske studien har blitt revolusjonert fra den første sekvenseringen av humangenomet (Lander et al., 2001), etterfulgt av det internasjonale HapMapproject og 1000 genomprosjekter.

Metodikk som Highthroughput-screening og genotyping-arrays har gjort fremskritt i å generere genetiske data.

Genomomfattende assosiasjonsstudie (GWAS) har blitt det viktigste studiedesignet siden 2005 for studiet av kompleks genetikk, der tusenvis og millioner av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) kan analyseres for å forstå én sykdom (Pihlstrom et al., 2017) . Utallige gener er assosiert med progresjonen av ND, som diskuteres nedenfor:

4.1. Alzheimers sykdom

Alzheimers er en dødelig form for demens som er den sjette største dødsårsaken i USA (Taylor et al., 2017). En av de viktigste risikofaktorene for utvikling av AD er arve- eller mutasjonsgener.

Basert på utbruddet er sykdommen delt inn i tidlig debut av Alzheimers sykdom (EOAD) som for det meste oppstår før fylte 65 år og utgjør omtrent 10 % av totale AD-tilfeller, og sistnevnte er sent utbrudd av Alzheimers sykdom (LOAD) som er mer vanlig og for det meste oppstår etter fylte 65 år (Giri et al., 2016).

Risikofaktoren for EOAD involverer hovedsakelig tre sjeldne mutasjoner i APP, PSEN1 & PSEN2.APP er lokalisert og klonet på kromosom 21. Downs syndrompasienter med delvis eller full duplisering av kromosom 21 som resulterer i induplisering av APP-genet har større risiko for å utvikle tidlig debut av sykdommen (Hunter og Brayne, 2018).

Senere ble det observert at ikke alle familiene med EOAD viste kobling med kromosom 21. Påfølgende studier fant koblingen med kromosom 14 assosiert med mutasjon i PSEN1 og kromosom 1 som involverte homologien til PSEN1, som var PSEN2 er også ansvarlig for tidlig debut av AD ( Najand Schellenberg et al., 2017).

Apolipoprotein E (ApoE) lokalisert på kromosom 19q13.2 er den eneste store genetiske faktoren assosiert med LOAD funnet til nå, hvorav ApoE4 er funnet å være hovedårsaken til AD og ApoE3 i mindre grad. Genomomfattende assosiasjonsstudie (GWAS) har reformert den genetiske studien og flertrinns multianalyse assosiert med SNP har funnet nesten 10 gener relatert til AD:ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A og PICALM (Misra et al., 2018).

I henhold til de cellulære funksjonene som utføres av det oversatte proteinet kan de kategoriseres i: i) Lipidmetabolisme: ABCA7 og CLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011), ii) Immunrespons og betennelse: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) og iii) Endocytose og synaptisk funksjon: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Naj et al. ,2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com