Måle rollen og virkningen av legemiddelinteraksjoner og gjenbruk i nevrodegenerative lidelser del 1

ABSTRAKT

Nevrodegenerative sykdommer (ND) er av stor opprinnelse og er preget av gradvis progressivt tap av nevroner i hjerneregionen.

Hjernen er et magisk organ som ikke bare kontrollerer vår tenkning, bevissthet og handlinger, men som også har fantastisk hukommelse. Hovedfunksjonene til hjernen kommer fra aktiviteten til nevroner, som er de grunnleggende enhetene i hjernen. Hvert nevron har mange synapser og cellekropper, og danner et komplekst nettverk i hjernen. Disse nevronene er nært knyttet til hukommelsen fordi minnet vårt er prosessen med å lagre, behandle og hente informasjon i nevrale nettverk.

Nevroner er hovedsakelig delt inn i tre deler: cellekropp, dendritter og akson. Dendritter er grenene til nevroner som mottar signaler fra andre nevroner, og aksoner er de ledende stengene til nevroner som overfører informasjon til andre nevroner. Nevroner i hjerneregioner kombineres til spesialiserte nevrale kretsløp som behandler og lagrer ulike typer informasjon.

I hjernen produserer aktiviteten til nevroner elektriske signaler som kan måles og registreres i det vi kaller et elektroencefalogram (EEG). EEG kan vise hvordan nevroner i forskjellige områder genererer koordinerte signaler fra responsene deres. Disse signalene er relatert til ulike nevrale aktiviteter, inkludert persepsjon, tenkning og hukommelse.

I hjernen har ulike områder ulike funksjoner og egenskaper. For eksempel er hippocampus en viktig region i hjernen assosiert med langtidshukommelse. I hippocampus kan nevroner danne nye nevrale kretsløp for å lagre og hente ny informasjon. Andre regioner, som frontallappene og nakkelappene, er assosiert med oppgaver som arbeidsminne og romlig navigasjon.

Hukommelse er en av de mest fascinerende funksjonene til hjernen. Minnets styrke avhenger av aktiviteten til nevroner i områder av hjernen. Aktiviteten til disse nevronene kan i stor grad økes gjennom trening. For eksempel kan læring av ny kunnskap og ferdigheter fremme dannelsen av nye nevrale kretsløp i hjernen, og dermed forbedre hukommelsen og kognitive evner. I tillegg kan trening, få nok søvn og spise et sunt kosthold også bidra til å forbedre hukommelsen.

Kort sagt, det er et uatskillelig forhold mellom nevroner i hjerneregioner og minne. Nevroner er de grunnleggende enhetene i hjernen, og ulike nevroner danner forskjellige nevrale kretsløp for å oppnå ulike komplekse funksjoner. Derfor bør vi verne om hjernen vår og trene og fremme dens funksjon gjennom ulike passende metoder for å forbedre hukommelsen og kognitive evner. La oss bruke hjernen vår energisk sammen! Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på en rekke måter.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

ND kan klassifiseres i henhold til de tilstedeværende kliniske symptomene (f.eks. kognitiv svikt, hyperkinetisk og hypokinetisk bevegelsesforstyrrelse) eller etter det patologiske proteinet som er avsatt (f.eks. amyloid, tau, alfa-synuklein, TDP-43).

Alzheimers sykdom innledet med Parkinsons er den mest utbredte formen for ND over hele verden. Flere faktorer som aldring, genetiske mutasjoner, miljøfaktorer, tarmmikrobiota, blod-hjerne-barrieremikrovaskulære komplikasjoner, etc. kan øke predisposisjonen for ND. Genetisk mutasjon er en viktig bidragsyter til å øke mottakelighet for ND, konseptet med ett sykdom-ett gen er foreldet og nå anses flere gener å være involvert i å forårsake en bestemt sykdom.

Også involvering av flere patologiske mekanismer som oksidativt stress, nevroinflammasjon, mitokondriell dysfunksjon, etc. bidrar til kompleksiteten og gjør dem vanskelige å behandle med tradisjonelle mono-målrettede ligander.

I dette aspektet gir den polyfarmakologiske legemiddeltilnærmingen som retter seg mot flere patologiske veier samtidig den beste måten å behandle slike komplekse nettverksbaserte CNS-sykdommer.

I denne gjennomgangen har vi gitt en oversikt over ND og deres patologiske opprinnelse, sammen med en kort beskrivelse av ulike gener assosiert med flere sykdommer som Alzheimers, Parkinsons, multippel sklerose (MS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Huntingtons og en omfattende detalj om Polyfarmakologisk tilnærming (MTDL og fastdosekombinasjoner) sammen med deres fordeler over det tradisjonelle enkeltmålrettede stoffet er gitt. Denne gjennomgangen gir også innsikt i gjeldende gjenbruksstrategier sammen med regulatoriske hensyn.

1. Introduksjon

Nevroner er en av de mest spesielle celletypene som finnes i menneskekroppen. Deres fysiologiske rolle, så vel som deres cellulære struktur som består av aksoner og dendritter, er veldig unik sammenlignet med andre celler i menneskekroppen.

De er tilstede i hele kroppen, men de fleste av dem kommer sammen for å danne et komplekst nettverk av millioner av synapser og cellelegemer i hjernen. Selv om den menneskelige hjernen bare er liten i størrelse og veier i området 1300–1400 g, bruker den mye energi og oksygen sammenlignet med andre organsystemer (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Hjernen vår står for nesten 20 % av energiforbruket i hvile (Gallagher et al., 1998). Mesteparten av denne energien brukes av nevroner på å opprettholde funksjonen ved synapser som frigjøring av nevrotransmitter, resirkulering av vesikler, gjenopptak av nevrotransmittere og opprettholdelse og gjenoppretting av membranpotensialer (Wattset al., 2018).

Dessuten lagrer ikke friske nevroner glukose i form av glykogen og er derfor helt avhengig av cerebral blodstrøm for kravene til glukose (Rai et al., 2018). På grunn av slike høye energibehov, øker selv en liten mitokondriell dysfunksjon drastisk det oksidative stresset og gjør dem utsatt for skade.

Selv om noen få regioner i hjernen er mer utsatt for nevronaldegenerasjon sammenlignet med andre, er årsaken bak dette fortsatt uklar. Også på grunn av mangel på regenerativ kapasitet er skaden permanent.

Miljøforurensning er en av de viktigste risikofaktorene i utviklingen av ND-er (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Tatt i betraktning dagens moderne livsstil og økende miljøforurensning, kommer tilfellene av ND bare til å øke om kort tid. For tiden er Alzheimers sykdom (AD) den vanligste ND etterfulgt av Parkinsons sykdom (PD).

Selv om slike sykdommer har vært tilstede i mange tiår, er deres eksakte farmakoterapi fortsatt utilgjengelig.

Som et resultat, i det nåværende scenariet, virker de nye innovasjonene innen polyfarmakologi som en stråle av håp for å bekjempe slik multimekanistisk ND. Bortsett fra polyfarmakologi, er gjenbruk av medikamenter også et voksende område i håndteringen av ulike typer ND.

2. Typer ND

Stort sett kan ND klassifiseres basert på de kliniske symptomene som er observert eller det patologiske proteinet som er tilstede (Kovacs, 2017; Dugger og Dickson, 2017).

2.1. Klassifisering basert på kliniske symptomer

Fokalregionen/regionene der nevronal skade oppstår bestemmer de kliniske symptomene forbundet med sykdommen.

2.1.1. Kognitive sykdommer

Sykdommer som forårsaker betydelig kognitiv nedgang er klassifisert under denne gruppen. Eksempel- AD og frontotemporal demens (FTD). Den kognitive nedgangen observert i AD skyldes lesjoner/nevronal død uspesifikke nevroanatomiske steder som Hippocampus, Entorhinalcomplex og tilhørende kortikale regioner, mens nevronal degenerasjon i FTD primært observeres i frontal- og temporallappene.

Fremskrittet innen nevroavbildningssystemer og utviklingen av automatiserte segmenteringsteknikker har kastet lys over de globale detaljene og underfeltdetaljene til Hippocampus. En meta-analyse av MR-studier viser at det i gjennomsnitt observeres 23–24 % bilateral volumreduksjon i hippocampus hos AD-pasienter sammenlignet med normal aldringskontroll (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

En studie utført i 2015 indikerer at et metrisk system som kombinerer hippocampusvolum (HV) og hippocampusatrofyrat kan gi en bedre forståelse av sykdomsprogresjonen fra mildkognitiv svikt (MCI) til AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Hypokinetisk bevegelsesforstyrrelse

Slike lidelser er preget av symptomer som bevegelsesvansker, bradykinesi og rigiditet. Det mest klassiske eksemplet er PD. Tapet av dopaminerge nevroner i Substantia Nigra skaper en mangel på dopamin i den nigrostriatale banen som fører til observerte hypokinetiske motoriske symptomer. De kliniske symptomene assosiert med PD kan sees når som helst, når den neuronale degenerasjonen i Substantia Nigra når 30–70 % av den totale befolkningen (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Hyperkinetisk bevegelsesforstyrrelse

Hyperkinetiske lidelser eksemplifiseres ved ikke-frivillige bevegelser som oppstår spontant eller er lagt over frivillige bevegelser. Eksempel- Huntingtons sykdom (HD). Dette er en tradisjonell forenklet måte å klassifisere på, i det nåværende scenariet kan ND omfatte alle tre typer kliniske funksjoner.

2.2. Klassifisering basert på patologisk protein tilstede

Nesten alle ND-er er preget av unormal proteinaggregering. Disse uløselige proteinaggregatene avsettes på forskjellige anatomiske steder og regnes som en av mange årsaker som fører til nevronaldød. Amyloid beta, Tau, TDP-43, alfa-synuklein og Huntingtin er de viktigste patologiske proteinene som er involvert.

2.2.1. Amyloid-basert klassifisering

Nevrodegenerative tilstander under denne kategorien er primært preget av avsetningen av amyloid-proteinet. I følge Amyloid-hypoteseteorien er A den viktigste patologiske proteinavsetningen i de senile plakkene som er tilstede i AD (Dugger og Dickson, 2017). A genereres ved feil spaltning av et transmembranprotein kalt "Amyloid forløperprotein" (APP).

APP har forskjellige fysiologiske funksjoner i menneskekroppen, hvorav noen inkluderer neuronal utvikling, homeostase og intraneuronal transport av lipider som kolesterol (Muller og Zheng, 2012). Behandlingen av APP skjer via 2 veier (Kojro og Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Ikke-amyloidogen vei.

I denne veien blir amyloid-forløperproteinet spaltet av -sekretase etterfulgt av -sekretase for å produsere peptid3 (p3) og APPs. Dette er en beskyttende vei siden APPs-alfa frigitt har nevrobeskyttende og nevrotrofisk aktivitet. Denne veien utelukker dannelsen av amyloid beta.

2.2.1.2. Amyloidogen vei. Her spaltes APP initialt av -sekretase etterfulgt av -sekretase som resulterer i produksjon av A 42 og A 40 fragmenter. A40 er fritt løselig og motstår derfor aggregering mens A42-fragmentet er svært uløselig og har en tendens til å aggregere til oligomerer. Slike oligomerer når de akkumuleres i synapseshamper nevrotransmisjon og forårsaker deretter nevrodegenerasjon.

A (1–42)-prosesseringen av APP-protein i AD kan tilskrives genetiske mutasjoner i APP, PSEN1, PSEN2 og APOE. Detaljene angående de genetiske mutasjonene vil bli diskutert fremover i anmeldelsen.

2.2.2. Tau-basert klassifisering

Tau er et mikrotubuli-stabiliserende protein som er tilstede i aksonene til nevroner. Unormale tau-proteinaggregater er indisert ved ulike sykdommer som AD, frontal-temporal demens og PD (Pirscoveanu et al., 2017).

Tidligere, i AD, ble tau-proteinaggregering ansett som sekundær til A-avsetningen. Nyere litteratur relatert til AD viser imidlertid at Tau-patologi ligner mer på nevronal degenerasjon assosiert med regioner som Hippocampus og Entorhinal cortex sammenlignet med A-plakk.

Kort sagt kan det konkluderes med at det eldgamle perspektivet som indikerer A som det eneste patologiske proteinet i AD ikke lenger er gyldig og både A og Tau er ansvarlige for den komplekse patofysiologien til AD (Musiek og Holtzman, 2015).

Inne i en celle har Tau viktige fysiologiske funksjoner som å opprettholde strukturen til mikrotubuli og regulere aksonal transport. For å utføre slike funksjoner er en optimal tau-fosforylering viktig.

Imidlertid er hyperfosforylering av tau i forskjellige ND observert. I AD antas avsetning av A å forverre tau-fosforylering og dens nedstrøms patologiske prosesser. Slik hyperfosforylering svekker mikrotubuli-tau-interaksjonen og fører til intraneuronale cytotoksiske proteinaggregater i form av nevrofibrillære floker (NFT).

2.2.3. Alfa-synuklein

-Synuklein er hovedbestanddelen i Lewy-kroppen (Stefanis, 2012). ND klassifisert under denne typen viser karakteristisk avsetning av proteinaggregat i form av Lewy-legemer. -synuklein regnes som den primære proteinpatologien ved PD, men dens rolle i dannelsen av senil plakk i AD er også godt dokumentert.

Mikroskopisk analyse av hjernen assosiert med PD og multippel systematrofi (MSA) viser Lewy-kroppsinkluderinger i henholdsvis nevron og oligodendrocytter (Dickson, 2012). Slike Lewy-legemer er nevrotoksiske og bidrar til nevrodegenerasjon assosiert med PD gjennom flere mekanismer som oksidativt stress og utfoldet proteinrespons (UPR).

Regulering av glukose, modulering av kalmodulin og regulering av vesikkelhandel er noen av hovedrollene som utføres av -synuklein (Emamzadeh, 2016). Den genetiske mutasjonen (duplisering, triplisering og punktmutasjon) i SNCA-genet resulterer i dannelsen av patologisk feilfoldet -synuklein og PD.

2.2.4. TDP-43

ALS er den viktigste sykdommen assosiert med patologiske nevronale inneslutninger av TDP-43-protein. TARDBP er genet som koder for TDP-43. Amissense-mutasjon i TARDBP-genet antas å være ansvarlig for den patologiske cytoplasmatiske akkumuleringen av TDP-43.

Under normale forhold er TDP-43 lokalisert i kjernen og binder seg til ss-DNA, ss-RNA og proteiner og antas å regulere nevronal plastisitet (Prasad et al., 2019). TDP-43 antas også å ha en viktig patologisk rolle i frontotemporal lobar demens.

2.2.5. Trinukleotid gjentatte sekvenser (Huntingtin/Ataxin)

Ved slike sykdommer er det en unormal utvidelse av et gen med atrinukleotid. Den vanligste trinukleotidekspansjonen er CAG. Unormal CAG-ekspansjon observeres ved HD, Spinal, Bulbar Muscular Atrophy og Spino-Cerebellar Ataxias.

Denne gjentagelsen forårsaker transkripsjon av avvikende lange proteiner med poly-glutamin-kanaler. Slike proteiner mister sin normale cellulære funksjon og danner i stedet cytotoksiske proteinaggregater som til slutt fører til nevrodegenerasjon (Paulson, 2018). En oversikt over klassifiseringssystemet er vist i fig. 1.

3. Multifaktoriell patologisk opprinnelse

3.1. Aldring

Aldring er den største risikofaktoren forbundet med ND. Det antas at et samspill mellom aldring, genetisk disposisjon og miljøfaktorer dikterer typen nevrodegenerasjon som kan oppstå (Wyss--Coray, 2016). De vanligste formene for sporadisk ND som Parkinsons og Alzheimers debuterer sent og begynner vanligvis å vise symptomer rundt 65 år.

Aldring har blitt antatt å bidra til nevrodegenerasjon ved forskjellige mekanismer som genetisk ustabilitet, svekket DNA-reparasjonsmekanisme, lavgradig kronisk nevroinflammasjon, økt endoplasmatisk retikulumstress, mikrovaskulær nedbrytning, reduserte antioksidantenzymer og redusert autofagi.

Genetisk ustabilitet (GI) refererer til mutasjoner, basefeilparing og trådbrudd observert i DNA. Slike hendelser blir normalt reparert av DNA-reparasjonsveiene. Men hos eldre individer kan slike skader bli permanente på grunn av svekkede DNA-reparasjonsmekanismer. Dette fører til en kaskade av hendelser som resulterer i økt oksidativt stress, mitokondriell dysfunksjon og cellealdring som kumulativt fører til nevrodegenerasjon. (Hou et al., 2019). Obduksjonsstudier av eldre hjerner uten tidligere nevrologiske komplikasjoner viser også tilstedeværelsen av proteinaggregater som Amyloid, Lewy-legemer og TDP-43.

Imidlertid er slike proteiner tilstede i en konsentrasjon som ikke er patologisk (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Slike feilfoldede proteinaggregater fjernes ved en prosess som kalles Autophagy. Autofagi kan defineres som en prosess der feilfoldede proteiner og annet cellulært rusk blir utsatt for lysosomal nedbrytning via dannelsen av et autofagosom.

Nedsatt mikroautofagi med alder kan føre til oppbygging av slike feilfoldede proteiner som igjen kan fremme kronisk lavgradig nevrobetennelse og påfølgende nevrodegenerasjon (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Slike svekkelser i autofagi-relaterte prosesser kan tilskrives hyperaktivering av mTOR-veien og ustabilitet av LAMP2A-proteinet som er tilstede på den lysosomale membranen. Økt aggregert proteinmengde i den gamle hjernen fører også til aktivering av utfoldet proteinrespons (UPR).

Under normale homeostatiske forhold har UPR en tendens til å øke celleoverlevelsen ved å aktivere autofagiprosessen, redusere proteintranslasjon og oppregulere chaperoner assosiert med endoplasmicreticulum. Imidlertid kan vedvarende aktivering av UPR hos eldre individer forårsake aktivering av pro-apoptotiske hendelser som fører til celledød og nevrodegenerasjon (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com