Grønn te Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) målrettet mot feilfolding av protein i legemiddeloppdagelse for nevrodegenerative sykdommer, del 1

Abstrakt:

Potensialet for å behandle nevrodegenerative sykdommer (ND) av den viktigste bioaktive forbindelsen av grønn te, epigallocatechin-3-gallat (EGCG), er godt dokumentert. Tallrike funn tyder nå på at EGCG retter seg mot feilfolding og aggregering av proteiner, en vanlig årsak og patologisk mekanisme i mange ND-er.

I den letzten Jahren har Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Målretting-Protein er et viktig intrazellulære protein, denne funksjonen er svært effektiv og signaloverføringen mellom nevronen og den gode utviklingen. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise ble die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten auswirkt. Andre studier har vist seg, de er aktive målrettingsproteiner som hjelper, empfindliche neuronale forbindelser til fordern og das Gedächtnis og die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir også unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moderaten Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein moderates Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen og dem Gedächtnis verdt unser tiefgreifendes Verständnis og unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser protect und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren and glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein tradisjonelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkächungen hat, darunter die Verbesserung des Ged. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Disse innholdsstoffene können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Flere studier har vist at EGCG interagerer med feilfoldede proteiner som amyloid beta-peptid (A), knyttet til Alzheimers sykdom (AD), og -synuklein, knyttet til Parkinsons sykdom (PD).

Til dags dato utgjør ND-er et alvorlig folkehelseproblem, og forårsaker en økonomisk byrde for helsevesen over hele verden. Selv om dagens behandlinger gir symptomatisk lindring, stopper de ikke eller bremser til og med utviklingen av disse ødeleggende lidelsene. Derfor er det et presserende behov for å utvikle effektive medisiner for disse uhelbredelige plagene.

Det forventes at målretting mot feilfolding av protein kan tjene som en terapeutisk strategi for mange ND-er siden proteinfeilfolding er en vanlig årsak til nevrodegenerasjon. I denne sammenhengen kan EGCG tilby store potensielle muligheter for oppdagelse av legemidler for ND-er.

Derfor diskuterer denne anmeldelsen kritisk rollen til EGCG i ND-medisinoppdagelse og gir oppdatert informasjon om vitenskapelig bevis for at EGCG potensielt kan brukes til å behandle mange av disse dødelige hjernelidelsene.

Nøkkelord: naturprodukter; epigallocatechin-3-gallate; katekiner; nevrobeskyttende; anti-nevrodegenerativ; anti-amyloidogen; feilfoldede proteiner; amyloid-; -synuklein; Alzheimers sykdom; Parkinsons sykdom.

1. Introduksjon

Nevrodegenerative sykdommer (ND) er en global folkehelsetrussel og en enorm økonomisk byrde for helsevesenet, for ikke å nevne en stor motgang for samfunnet og familiene [1–3].

Ingen effektiv behandling eksisterer for øyeblikket for ND-er, og nåværende terapier lindrer bare symptomene. Det er derfor et presserende behov for nye, tryggere og mer effektive legemidler [4,5]. Naturlige produkter (NP-er) og deres unike polyfarmakologi gir betydelige fordeler for medikamentoppdagelse, spesielt for behandling av multifaktorielle og komplekse ND-er [6–9].

Den naturlige forbindelsen epigallocatechin-3-gallat (EGCG) har blitt grundig utforsket og studert for sitt terapeutiske potensial for ND-er [10,11]. EGCG er en diettpolyfenol som finnes i grønn te med potente antioksidanter og antiinflammatoriske effekter og en evne til å modulere flere mål som er involvert i patogenesen til mange kroniske sykdommer, inkludert kreft, hjerte- og karsykdommer, diabetes og NDer [12].

De nevrobeskyttende effektene av EGCG er rapportert for flere ND-er, inkludert Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD), de to vanligste ND-ene [10,13].

Patogenesen til ND deler mange grunnleggende prosesser assosiert med progressiv neuronal dysfunksjon og død, med feilfolding av proteiner, oksidativt stress, apoptose og nevroinflammasjon som noen av dem [14,15].

I mellomtiden har EGCG en flermålsvirkningsmåte (figur 1) og virker synergistisk mot feilfolding av proteiner, oksidativt stress, apoptose og nevroinflammasjon. Faktisk er det nå anerkjent at rollen til EGCG i ND-behandling kan tilskrives dets antioksidant-, anti-inflammatoriske, anti-apoptotiske og anti-amyloidogene egenskaper [16].

Det patologiske kjennetegnet til mange ND-er er akkumuleringen av feilfoldede proteinaggregater i hjernen [17,18]. En voksende mengde bevis tyder på at målretting av proteinfeilfolding er en lovende strategi for å forhindre ND-er. Proteinfeilfolding og aggregering er hovedårsaksfaktorer i nevrodegenerasjon, noe som gjør deres modulering til et mulig mål for ND-forebygging [17,19,20].

Proteinfeilfolding og den påfølgende selvassosiasjon til giftige oligomerer og amyloidavleiringer regnes nå som sentrale elementer i etiologien til et bredt spekter av ND-er, inkludert svært utbredte slike som AD og PD, samt sjeldnere lidelser som priondsykdommer [21– 23].

Selv om hver ND er assosiert med abnormiteter i foldingen av adiffert protein, ser de molekylære veiene som fører til feilfolding og aggregering ut til å være like. Disse funnene tyder på at en vanlig terapi for ND kan være mulig [24].

Studier har avslørt at EGCG kan samhandle med en rekke proteiner knyttet til proteinfeilfolding, slik som A, tau, -synuklein (-syn), transthyretin (TTR) og huntingtin [25–28].

Denne gjennomgangen tar for seg bidraget til EGCG-forskning mot fremskritt innen nevrodegenerative sykdommer medikamentoppdagelse. Vi begynner med å oppsummere tilgjengelige data fra ND-modeller i celler og dyr som støtter den terapeutiske rollen til EGCG. Vi fokuserer deretter på feilfolding av proteiner som et av de mest lovende målene for ND-behandling ved bruk av EGCG.

2. Nevrodegenerative sykdommer

ND-er er blant de mest utbredte helseproblemene, og påvirker millioner av mennesker over hele verden [29]. Dessuten øker antallet individer som lever med ND-er som AD og PD, noe som påvirker familier, lokalsamfunn og helsevesen over hele verden negativt [1,2].

Disse lidelsene blir svært utbredt, delvis på grunn av global økning i forventet levealder, siden ND-er er aldersavhengige lidelser [30,31]. Faktisk er aldring den primære risikofaktoren for de fleste ND-er [32]. Effekten av disse sykdommene vil øke ytterligere i de kommende tiårene ettersom mennesker lever lengre liv [31].

ND-er er vanlige kroniske sykdommer typisk karakterisert ved et progressivt tap av funksjon og død av nevroner i hjernen eller perifert nervesystem [15]. Selv om ND-er er forskjellige i sin kliniske presentasjon, deler de flere vanlige patologiske mekanismer, som er preget av flere mål. De underliggende patobiologiske prosessene er i stor grad delt, hvor de fleste involverer dannelsen av unormale proteinavleiringer ved begynnelsen og alle viser et felles og karakteristisk mønster av nevronal degenerasjon i anatomisk eller funksjonelt beslektede regioner [14].

Denne ideen om at forskjellige ND-er har en felles årsak og patologisk mekanisme støtter at en felles terapeutisk strategi for disse ødeleggende lidelsene kan være mulig [24]. AD, PD, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og Huntingtons sykdom (HD) er bare noen få eksempler på ND-er som deler lignende biokjemiske reaksjoner som fører til nevrodegenerasjon [17,29,33].

Omfattende bevis viser at feilfoldede proteiner som A og tau inAD, -syn i PD og TAR DNA-bindende protein 43 (TDP-43) i ALS deltar i dannelse, akkumulering og avsetning av giftige feilfoldede aggregater [34 –36]. Dessuten er proteinfeilfolding (tabell 1) en av de viktigste årsakene til utbruddet og progresjonen av ND-er [17,21].

Det har også blitt foreslått at overproduksjon av reaktive oksygenarter kan ha en kompleks rolle i å fremme sykdomsutvikling [38,39]. I slike tilfeller resulterer nevrodegenerasjon fra overdreven produksjon av frie radikaler indusert av fragmenter av uløselige og/eller overproduserte feilfoldede proteiner på grunn av funksjonelle endringer i mitokondriene, utilstrekkelig energitilførsel, produksjon av inflammatoriske mediatorer og endring av antioksidantforsvar. Oksidativt stress anses derfor å være en vanlig nøkkelspiller i etiologi og progresjon av disse ND-ene [39,40].

Feilfolding av proteiner kan fremme en overdreven immunrespons som forårsaker nevroinflammasjon, som også er et vanlig trekk ved ND-er [41].

Det antas at frigjøring av proteinaggregater fra nevroner aktiverer mikroglia som utløser en inflammatorisk respons preget av frigjøring av inflammatoriske mediatorer, som bidrar til sykdomsprogresjon og alvorlighetsgrad.

For eksempel, i AD, følges gliaaktiveringen av nukleær faktor NF-k aktivering, syntese og frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, inkludert tumornekrosefaktor (TNF)-, interleukin (IL)-1, IL-6, og IL-12 som påvirker nevronale reseptorer med en overaktivering av proteinkinaser [41].

Nevrodegenerasjon kan derfor sees på som en konsekvens av flere skadelige prosesser, inkludert proteinaggregering, oksidativt stress og nevroinflammasjon, som til slutt fører til tap av nevronale funksjoner og kognitive svekkelser [17,39,41].

Siden ND-er er multifaktorielle sykdommer relatert til komplekse patofysiologiske egenskaper og kompliserte interaksjoner med et stort antall gener og proteiner, finnes det fortsatt ingen effektiv medikamentell behandling for disse tilstandene [42,43]. Det er usannsynlig at målretting av en enkelt endring vil være effektiv ved behandling av nevrodegenerasjon, ettersom flere endringer skjer i utviklingen av ND-er.

Gitt denne multifaktorielle profilen, krever ND-er en multi-target terapeutisk tilnærming, og nåværende forskning utforsker multitarget-medisiner som kan adressere mer enn en enkelt hendelse på samme tid [44–47].

2.1. Alzheimers sykdom

AD er den vanligste ND over hele verden og også den vanligste årsaken til demens hos eldre pasienter [2,3]. I 2019 ble AD og andre former for demens rangert av World Health Organization (WHO) som den syvende vanligste dødsårsaken i verden [48].

Til dags dato har bare fem legemidler (takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin og memantin) blitt godkjent av FDA for å behandle AD. Sykdommen er for tiden uhelbredelig, med de tilgjengelige medisinene som kun håndterer symptomene og viser alvorlige bivirkninger [42,49,50].

Disse stoffene er basert på en enkeltmålstrategi og fokuserer på å gjenopprette nevrotransmitterhomeostase. Å finne sykdomsmodifiserende AD-terapier er fortsatt et presserende og umetklinisk behov [5,51].

Siden godkjenningen av memantin i 2003, var det første stoffet godkjent for AD amarin-avledet oligosakkarid, natriumoligomannat. Med en virkemåte relatert til tarmmikrobiota og nevroinflammasjon, ble denne sistnevnte forbindelsen godkjent i 2019 i Kina for behandling av mild til moderat AD for å forbedre kognisjonsfunksjonen [52,53].

AD er en multifaktoriell sykdom karakterisert ved progressiv akkumulering av A-fibriller og unormale tau-proteiner i henholdsvis ekstracellulære rom og nevroner, med assosiert nevron- og synapsetap i flere hjerneregioner, spesielt i frontalcortex og hippocampus [54,55].

A (A 40 og A 42 med 40 og 42 aminosyrer) andtau-proteiner (352 til 421 aminosyrer) har blitt identifisert som de viktigste feilfoldede proteinene i AD [56,57]. På mikroskopisk nivå er hjernen til AD-pasienter karakterisert ved samtidig tilstedeværelse av to klasser av unormale strukturer: ekstracellulære amyloide plakk og intraneuronale nevrofibrillære floker (NFT).

Begge strukturene er laget av svært uløselige, tettpakkede filamenter. Distinkte løselige byggesteiner danner disse strukturene: A-peptider for plakk og tau for NFT-er [56].

Senile plakk og NFT er anerkjent som de to viktigste nevropatologiske kjennetegnene til AD [58–60]. Som hovedkomponenten i senile plakk, anses A-peptidet for å være en avgjørende faktor som ligger til grunn for nevronal og synaptisk dysfunksjon i ADprogresjon [61].

Derfor foreslår amyloidhypotesen A som den viktigste årsaken til AD, noe som antyder at kliniske symptomer som hukommelsestap og kognitiv nedgang er forårsaket av feilfolding av det ekstracellulære A-proteinet akkumuleres i senile plakk og også ved intracellulær avsetning av feilfoldet tau-protein [61–63] I denne sammenhengen har A dukket opp som et lovende terapeutisk mål i forsøk på å utvikle en sykdomsmodifiserende behandling for AD.

De fleste legemidler som er testet for AD de siste 20 årene har rettet seg mot akkumulering av A med fokus på å redusere nivåer av A-monomerer, oligomerer, aggregater og plakk ved bruk av forbindelser som reduserer produksjonen, motvirker aggregering eller øker hjerneclearance av A , som f.eks. -site amyloid forløperprotein spaltende enzym 1 (BACE-1)-hemmere og anti-A-antistoffer [64–66].

Til tross for det store antallet anti-A-legemidler som går inn i klinisk utvikling og de enorme utgiftene til store og komplekse studier, har disse legemiddelkandidatene så langt ikke klart å vise kliniske fordeler for AD [65].

Det har derfor blitt antydet at svikt i medikamentoppdagelsen i AD reflekterer en ufullstendig forståelse av sykdomsmekanismer. Siden A har en fysiologisk rolle, har noen anti-A-legemidler som hemmer produksjonen av "nyende" A, som -sekretase og BACE-hemmere, blitt funnet å akselerere kognitiv nedgang, muligens på grunn av effekter utenfor målet.

Det spekuleres i at mer gunstige resultater kan oppnås ved å målrette mot A-oligomerer, den mest nevrotoksiske molekylære arten, med oppmuntrende resultater fra monoklonale antistoffer rettet mot disse oligomerene [66–69].

Spesielt har det vært et skifte fra et innledende fokus på amyloidplakk til et mer moderne syn på at hukommelsessvikt i AD er forårsaket av små løselige Aß-oligomerer som virker som synaptotoksiner, noe som fører til kognitiv svekkelse [70].

I følge nyere funn spiller A-oligomerer en nøkkelrolle i AD hjernebetennelse ved å aktivere de pro-inflammatoriske interleukin-1 (IL-1) reseptorene som medierer endringen i nivåene av mitokondriell fisjon/fusjonsproteiner, noe som resulterer i hukommelsessvekkelse [71].

2.2. Parkinsons sykdom

PD regnes for å være den nest hyppigste ND i verden etter AD [1,72]. Det har blitt anslått at den globale byrden av PD mer enn doblet seg globalt fra 1990 til 2015 som et resultat av en aldrende befolkning, med potensielle bidrag fra lengre sykdomsvarighet og miljøfaktorer [1]. Studier i området har implisert miljømessige og genetiske risikofaktorer i patogenesen av PD [73].

De miljømessige risikofaktorene inkluderer plantevernmidler og luftforurensning [74–77]. PD er en progressiv ND karakterisert ved selektivt tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta, lokalisert i hjernens basalganglier, noe som resulterer i mangel på dopamin i denne orgel [78–80].

Dopaminergt celletap forårsaker kliniske tegn og symptomer som bradykinesi, rigiditet, postural ustabilitet og skjelvinger [73]. Så langt har ingen kur vært tilgjengelig for å behandle PD, med farmakologiske behandlinger som hovedsakelig består av dopaminerge legemidler, som kun er terapier for å redusere symptomer som er fortsatt begrenset av flere bivirkninger [81].

De fleste aktuelle legemidler ble godkjent for klinisk bruk i andre halvdel av det tjuende århundre, med utviklingen av nye legemidler som har gått sakte siden FDA-godkjenningen av levodopa i 1970.

Levodopa er fortsatt den mest effektive medikamentelle behandlingen for de motoriske symptomene på PD, til tross for dens langsiktige komplikasjoner [82–84]. Det patologiske kjennetegnet ved PD er tilstedeværelsen av Lewy-legemer i dopaminergiske nevroner i hjernen til berørte pasienter, og feilfoldet -syn er kjent å være hovedkomponenten i Lewy-kropper [85–88].

Selv om dannelsen av amyloidfibriller ved -synaggregering spiller en sentral rolle i patogenesen av PD, har det nylig blitt vist at dannelsen av Lewy-legemer - i stedet for fibriller - er en av hoveddriverne for nevrodegenerasjon ved å forstyrre cellulære funksjoner og indusere synaptiske dysfunksjoner, samt mitokondriell skade og underskudd [89].

Flere studier har vist at -syn-oligomerer er den primære årsaken til nevrotoksisitet og spiller en kritisk rolle i PD, på samme måte som A-oligomerer i AD [90].

Nye bevis tyder på at små løselige -syn-oligomerer er de mest giftige artene blant formene av -syn-aggregater, og at størrelse og topologiske strukturelle egenskaper er avgjørende faktorer for oligomer-mediert toksisitet, som involverer interaksjon med enten nevroner eller gliale celler [91].

2.3. Nevrodegenerative Drug Discovery

De fleste ND-er, inkludert AD, PD, HD og ALS, forblir i hovedsak uhelbredelig til dags dato. Som nevnt før, lindrer dagens terapi bare symptomene, men kan ikke stoppe sykdomsforløpet, noe som understreker det presserende behovet for mer effektive terapeutiske strategier [4,5] .

Barrierer for utvikling av nye legemidler for ND-er inkluderer en ufullstendig forståelse av biologien til disse multifaktorielle lidelsene, tilstedeværelsen av en blod-hjerne-barriere (BBB) ​​som begrenser flyten av molekyler til hjernen, og mangel på klinisk relevante dyremodeller som å teste nye medikamenter [92]. Selv om ND-er er patologisk karakterisert ved aggregering av sykdomsspesifikke feilfoldede proteiner og endringer i cellulære stressresponser, forblir forskerne fokusert nesten utelukkende på å redusere den feilfoldede proteinmengden (spesielt A i medikamentutvikling for AD); imidlertid har resultatene vært skuffende [50,93].

Gitt den lave suksessraten for oppdagelse av ND-medisin, var det nødvendig med et paradigmeskifte for innovative narkotikautviklingsstrategier [94]. Nye behandlinger har blitt foreslått, inkludert behandlinger som retter seg mot ulike generiske stressresponser og forebyggende tiltak rettet mot de opprinnelige feilfoldede proteinutløsere, deres toksisitet og spredning av aggregater, som kan være lovende for fremtidig behandling av disse sykdommene [93].

Til syvende og sist har legemiddeloppdagelsesparadigmet til ND-er gradvis skiftet fra utformingen av selektive legemidler rettet mot en enkelt patofysiologisk vei mot utviklingen av multitarget-midler rettet mot komplekse patofysiologiske veier for sykdommene [44–47].

Faktisk gjør kompleksiteten og de mange etiologiene til ND-er det utfordrende å oppnå ønskelige terapeutiske effekter ved å bruke enkeltmålmedisiner. Derfor har multitarget-rettede ligander dukket opp de siste årene som en kraftig strategi for å utvikle potensielle terapeutiske midler for ND-er [95–97].

NP-er med flere biologiske aktiviteter som kan påvirke de patofysiologiske endringene i hjernen som bidrar til utvikling og progresjon av ND, er av spesiell interesse i anti-nevrodegenerativ medikamentoppdagelse [98].

2.4. Naturlige produkter mot nevrodegenerasjon

Bruken av fytoterapeutika fortsetter å ekspandere rundt om i verden, med mange mennesker som nå tyr til fytomedisin for å behandle og forebygge et bredt spekter av patologier [99]. Mange medisinske planter og deres NP-er har blitt rapportert å kunne lindre symptomene på ND-er, inkludert AD og PD [100–105]. Historisk sett kan NP-er som er de viktigste kildene til medikamenter også holde løftet for behandling av ND-er [106,107].

Flere medisinske planter inneholder aktive komponenter som er kjent for å ha antioksidantvirkning [108,109]. Rikelige data i litteraturen tyder på at kostholds-NP-er som finnes i frukt og grønnsaker er kraftige antioksidanter som gir helsemessige fordeler mot flere oksidativt stressindusert ND-er, inkludert AD [110,111].

De fleste av disse NP-ene har bemerkelsesverdige antioksidantegenskaper og virker hovedsakelig ved å fjerne frie radikaler [109,112]. Siden oksidativt stress lenge har vært assosiert med nevrodegenerasjon, har det vært en betydelig økning i interessen for å finne naturlige og syntetiske forbindelser med antioksidant- og antiinflammatoriske effekter som lovende medikamentkandidater for behandling av ND-er [113].

De siste årene har flere naturlige antioksidanter blitt utnyttet for deres faktiske eller antatt gunstige effekt mot oksidativt stress, inkludert flavonoider og polyfenoler [114,115]. På samme måte har planteavledede antioksidantpolyfenoler kommet under forskningens søkelys på grunn av deres potensial til å forhindre oksidativt stress [109,112] .

Flere diettfytokjemikalier med kjente antioksidantegenskaper og anti-amyloidogene effekter har blitt undersøkt for deres potensielle fordelaktige effekter, inkludert curcumin, resveratrol og grønn te-katechiner som EGCG [111].

Spesielt har katekiner i grønn te blitt fremhevet som å ha potensielle beskyttende effekter mot ND-er på grunn av deres mangfoldige spekter av fysiologiske virkninger, som inkluderer potente antioksidanteffekter [116,117].

Spesielt, på grunn av deres brede spekter av farmakologiske og biologiske aktiviteter, anses NPs som lovende alternativer for behandling av nevrodegenerasjon, da de kan spille en rolle i utvikling og oppdagelse av ND-medisiner [118–121].

NP-er er fortsatt et lovende basseng for å oppdage stillaser med høyt strukturelt mangfold og ulike bioaktiviteter som kan utvikles direkte eller brukes som utgangspunkt for optimalisering til nye medisiner [122].

Mange av disse NP-ene er kjent som multi-målrettede forbindelser ettersom de endrer flere veier på molekylært nivå, noe som gjør dem ideelle terapeutiske alternativer for multifaktorielle og komplekse sykdommer som ND-er [7]. MP-er har derfor dukket opp som potensielle multi-målrettede midler for behandling av ND-er. De viktigste mekanismene som NP-er utøver sine nevrobeskyttende effekter gjennom inkluderer antioksidant, antiinflammatorisk, antitrombotisk, antiapoptotisk og nevrotrofiske aktiviteter, så vel som acetylkolinesterase og monoaminoksidasehemming [123].

Blant nevrobeskyttende NP-er er fenoliske molekyler av spesiell interesse siden de fleste kan målrette mot både amyloidaggregering og oksidativt stress, som bekreftet av en rekke studier med fenoliske forbindelser som EGCG, curcumin, resveratrol, quercetin og oleuropein [123–126]. noen av disse NP-ene undertrykker nevrotoksisiteten til de mest toksikoligomere artene [127–131].

Til slutt har målretting av feilfolding av proteiner med forskjellige NP-er blitt anerkjent som en av de mest lovende terapeutiske strategiene mot ND-er siden mange ND-er involverer feilfolding og aggregering av spesifikke proteiner til unormale, giftige arter [125,132].

Derfor kan bruk av små molekyler for å stoppe, bremse eller reversere proteinfeilfolding og aggregeringsprosessen være en verdifull tilnærming for å redusere nevrodegenerasjon [17,20].

Når det gjelder de molekylære mekanismene som NP-er målretter mot feilfoldede proteiner, er det sannsynlig at de forstyrrer elektrostatiske og hydrofobe interaksjoner som stabiliserer arkene på grunn av etableringen av intermolekylære interaksjoner med sidekjede- eller ryggradsrester av proteinet.

Disse intermolekylære interaksjonene kan være kovalente og ikke-kovalente som hydrogenbinding, π-π interaksjoner eller ladning-ladning interaksjoner [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com