Monoklonale antistoffer som nevrologisk terapi del 1

Abstrakt:

I løpet av de siste 30 årene har monoklonale antistoffers rolle i terapi økt enormt, og revolusjonerte behandlingen i de fleste medisinske spesialiteter, inkludert nevrologi.

De siste årene har monoklonale antistoffer, som en ny type biologisk middel, blitt mye brukt innen anti-kreft, anti-inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Med utdypingen av forskningen på monoklonale antistoffer har folk gradvis oppdaget at det er en nær sammenheng mellom monoklonale antistoffer og hukommelse.

For det første bidrar monoklonale antistoffer til å forbedre hukommelsen. Studier har vist at monoklonale antistoffer kan forbedre hjernens funksjon ved å fremme nevronal vekst og forbedre nevronale forbindelser. Monoklonale antistoffer kan også forbedre signaloverføringen av synapser i hjernen for å forbedre læring og hukommelse. Derfor hjelper påføringen av monoklonale antistoffer ikke bare til å behandle sykdommer, men forbedrer også effektivt menneskets kognitive evne og hukommelse.

For det andre kan monoklonale antistoffer forsinke kognitiv degenerasjon. Etter hvert som mennesker blir eldre, reduseres selvreparasjonshastigheten til hjerneceller gradvis, og forbindelsen mellom hjernecellene blir gradvis løs. Disse endringene fører til slutt til en nedgang i kognitiv evne og hukommelsesdegenerasjon. Monoklonale antistoffer kan forsinke utviklingen av nevrodegenerative sykdommer, spesielt forekomsten av kognitive lidelser som Alzheimers sykdom, ved å opprettholde helsen til nervecellene og forbindelsen mellom nevroner.

Samlet sett utvider forskningen på monoklonale antistoffer stadig bruksområdene, og forbindelsen med hukommelse er en av retningene som folk utforsker i dybden. I fremtiden tror vi at forskningen på monoklonale antistoffer vil fremme utviklingen av kognitiv nevrovitenskap ytterligere, og dermed gi flere og bedre kognitive rehabiliteringsprogrammer for mennesker. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Monoklonale antistoffer er sentrale terapeutiske midler for flere nevrologiske tilstander med forskjellige patofysiologiske mekanismer, inkludert multippel sklerose, migrene og nevromuskulær sykdom.

I tillegg blir et stort antall monoklonale antistoffer mot flere mål undersøkt for mange flere nevrologiske sykdommer, noe som gjenspeiler våre fremskritt når det gjelder å forstå patogenesen til disse sykdommene.

Å løse ut de molekylære mekanismene til sykdom gjør at monoklonale antistoffer kan blokkere sykdomsveier nøyaktig og effektivt med eksepsjonell målspesifisitet, og minimerer ikke-spesifikke effekter.

På den annen side viser akkumulerende erfaring at monoklonale antistoffer kan bære klassespesifikke og målassosierte risikoer.

Denne artikkelen gir en oversikt over forskjellige typer monoklonale antistoffer og deres egenskaper og gjennomgår monoklonale antistoffer som for tiden er i bruk eller under utvikling for nevrologisk sykdom.

Nøkkelord: monoklonale antistoffer; multippel sklerose; migrene; neuromyelitt optica spectrum disorder; myasthenia gravis; Alzheimers sykdom; inflammatoriske myopatier; immunmedierte perifere nevropatier; Parkinsons sykdom; nevroonkologi; Duchenes muskeldystrofi

1. Introduksjon

Produksjonen av monoklonale antistoffer (mAbs) ble først beskrevet i 1975 da Köhler og Milstein utviklet metoder for deres isolering fra hybridomceller [1].

Evnen til å generere mAbs revolusjonerte antistoffforskningen og banet vei for enorme kliniske fremskritt. For sin oppdagelse delte Milstein og Köhler 1984 Nobelprisen for medisin eller fysiologi med Niels K. Jerne for "teorier angående spesifisiteten i utvikling og kontroll av immunsystemet og oppdagelsen av prinsippet for produksjon av monoklonale antistoffer".

I henhold til den klassiske hybridommetoden ble mus immunisert med en blanding av antigener, deres antistoffproduserende B-celler i milt ble smeltet sammen med udødeliggjorte neoplastiske B-celler (myelomceller) som bar en seleksjonsmarkør og de sammensmeltede cellene (hybridomaceller) ble dyrket i et selektivt medium.

Når synlige kolonier vokste, ble supernatantene deres screenet for antistoffproduksjon.

For første gang kunne ubegrensede mengder monoklonale antistoffer spesifikke for en enkelt determinant således produseres in vitro.

Köhler og Milstein patenterte ikke metoden deres, noe som muliggjorde bruken av hybridomteknologi av akademikere og den farmasøytiske industrien for generering av fremtidige potensielle terapier.

Til å begynne med ble myelomceller som beholdt kapasiteten til å skille ut immunglobulinproduktene sine brukt. Senere ble slik fusjon erstattet av myelomvarianter som bare uttrykker én endogen kjede slik at de sammensmeltede cellene primært eller utelukkende utskilte antistoffet med ønsket spesifisitet.

I tillegg til deres enorme innvirkning på forskning og diagnostiske applikasjoner, inkludert epitopspesifikk immunoblotting, immunfluorescens og immunhistokjemi, spilte mAbs en viktig rolle i terapi, og bidro til behandling av kreft, autoimmune og infeksjonssykdommer. Den første mAb godkjent av FDA for menneskelig bruk var en murint anti-CD3 monoklonalantistoff, muromonab (OKT3), brukt til behandling av organtransplantasjonsavstøtning [2].

Imidlertid førte murine mAb-assosierte allergiske reaksjoner (immunreaksjoner mot proteiner fra forskjellige arter) til utviklingen av kimære antistoffer i 1984 [3].

Chimericmuse-humane antistoffer ble produsert ved å pode hele det antigenspesifikke domenet til et museantistoff på de konstante domenene til et humant antistoff ved bruk av rekombinante DNA-teknikker [3].

Rituximab, en mus-human kimær mAb mot B-celle-avstamningsmarkøren CD20 var den første som ble godkjent i 1997 av FDA for behandling av residiverende eller refraktær, CD20-positiv, B-celle, lavgradig eller follikulær non-Hodgkins lymfom [4].

Humanisering av murine mAbs ble oppnådd i andre halvdel av 1980-tallet ved bruk av CDR-podemetode [5]. Senere ble utviklingen av fullstendig humane monoklonale antistoffer, der både den variable regionen (Fab) og den konstante regionen (Fc) er 100 % humane, muliggjort gjennom bruk av in vitro fag-displayteknologi og generering av forskjellige musestammer som uttrykker mennesker variable domener.

Avanserte antistoffteknologier, slik som fagvisning, affinitetsmodning, enkelt B-celle antistoffteknologi og humane antistoffmus er beskrevet i detalj av Lu et al. [6]. Utviklingen av biotilsvarende mAbs har i mange tilfeller redusert kostnadene ved behandling.

Antistoffer av alle typer (murine, kimære, humaniserte og menneskelige) er godkjent av Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) og andre nasjonale byråer for behandling av flere sykdommer.

Siden godkjenningen av OKT3 har bruken av mAbs gradvis kommet til å dominere terapi innen alle medisinske felt, inkludert nevrologi. Mange av mAbs som brukes i nevrologi i dag har blitt gjenbrukt fra deres opprinnelige indikasjoner for hematologiske neoplasier (f.eks. alemtuzumab, ofatumumab og rituximab) eller revmatologisk sykdom (f.eks. tocilizumab) [4,7–9].

Andre mAbs er opprinnelig utviklet for nevrologiske sykdommer (f.eks. ocrelizumab for multipesklerose eller mAbs for migreneprofylakse). Seksten markedsførte mAbs brukes i nevrologi primært for nevroimmunologiske tilstander og migrene (tabell 1).

Likevel er mange flere mAbs i utvikling for nevroimmunologiske og nevrodegenerative tilstander (tabell 2). I denne gjennomgangen diskuterer vi noen nøkkeltrekk ved mAbs og gir en oversikt over mAbs som brukes i nevrologiske sykdommer.

2. Nomenklatur

Nomenklaturen til mAb reflekterer funksjoner som det foreslåtte målet, opprinnelig vert, modifikasjoner og konjugering til andre molekyler. Retningslinjene for International NonproprietaryName (INN) publisert av WHO i 2014 og 2017 beskriver klassifiseringen for mAb-navn [140,141].

mAb-navnene består av et prefiks, to understammer (redusert tone understamme i 2017-dokumentet) og et suffiks. Prefikset blir referert til som "tilfeldig"; det er ment å gi et unikt legemiddelnavn.

Understammene angir målet (f.eks. "ci" for kardiovaskulært, "så" for bein, "tu" for svulst) og kilden (verten) som antistoffet opprinnelig ble produsert i (f.eks.,"-o-" for murint "-xi -" for kimærisk, "-zu-" for humanisert,"-nu-" for fullstendig menneskelig).

Den andre understammen (som spesifiserer kilden til antistoffet og om det er humanisert eller kimært) ble eliminert i 2017 [8]. Denne endringen gjelder bare for mAb opprettet etter 2017. Suffikset for alle mAb er "mab".

Biosimilar mAbs er navngitt som referansemedikamentet etterfulgt av et firebokstavssuffiks bestående av fire unike og meningsløse små bokstaver og atskilt fra referansenavnet med en bindestrek [142].

3. Grunnleggende kategorier av monoklonale antistoffer

3.1. Murine antistoffer

Murine antistoffer produseres utelukkende fra museprotein og er de tidligste absene som er utviklet. På grunn av kilden til produksjonen deres, ble de anerkjent som allogene proteiner, og førte dermed til polyklonale humane anti-mus antistoff (HAMA) reaksjoner, vanligvis 2–3 uker etter deres første infusjon [143]. HAMA-er hadde ofte nøytraliserende virkning som førte til rask murin antistoffinaktivering eller påvirket deres farmakokinetikk som fremmet akselerert plasmaeliminering [144,145]. Ingen murin mAb er for tiden i bruk i nevrologi.

3.2. kimære antistoffer

De alvorlige begrensningene murine antistoffer pålegger deres kliniske bruk, nødvendiggjorde utviklingen av nye produkter med menneskelige komponenter. Opprinnelig ble Fc-delen av antistoffmolekylet, som dikterer funksjonene til antistoffet, kjemisk utvekslet med en human konstant del [146], noe som ga opphav til kimære monoklonale antistoffer.

Kimeriske mAbs inneholder 34 % museprotein i den variable regionen av antistoffet, og fører dermed til en lavere forekomst av HAMA-reaksjoner sammenlignet med murine mAbs.

Dessuten har kimære mAbs et bredt spekter av antigenspesifisiteter, økt cellulær toksisitet og en fordelaktig farmakokinetisk og farmakodynamisk profil (lengre halveringstid og økt affinitet for antigenet) [147]. Rituximab og infliximab er de eneste chimericmAbs som for tiden er i bruk i nevrologi (tabell 1).

3.3. Humaniserte antistoffer

Fremskritt i metoder for molekylærbiologi førte til utviklingen av humaniserte mAbs, som er 90% humant og bare 10% museprotein. Humaniserte mAbs er enda mindre immunogene sammenlignet med kimære mAbs.

Molekylære teknikker ble brukt for ytterligere å eliminere regioner i de murine immunoglobulinkjedene som ikke er involvert i bindingen av antigener og erstatte dem med de tilsvarende humane sekvensene.

Komplementaritetsbestemmende regioner (CDR-er) innenfor de variable regionene til både tunge og lette kjeder er av stor betydning for bindingsspesifisiteten til antistoffet.

DNA-fragmenter som tilsvarer CDR-ene ble podet inn i rammeverket av humane immunoglobulingener ved bruk av molekylære metoder [5]. Videre viste erstatningen av noen aminosyrerester i de konstante områdene med de tilsvarende aminosyrene til det muse-"parentale" monoklonale antistoffet fordelaktig [148].

Humaniserte antistoffer beholder spesifisiteten og bindingsaffiniteten til de "foreldre" murine mAbs mens de er mindre immunogene og får biologiske funksjoner av valg [149]. Det store flertallet av mAbs i bruk eller utvikling for nevrologiske indikasjoner er humaniserte mAbs (tabell 1 og 2).

3.4. Helt humane monoklonale antistoffer

Perifere blodlymfocytter eller enkeltceller avledet fra naive og immuniserte donorer ble brukt til å isolere immunoglobulingener og til å forberede biblioteker av plasmider med cDNA-ene til tunge og lette kjeder.

De kombinatoriske bibliotekene ble brukt til å transfektere bakterier som igjen ble sådd på passende medikament-supplert agarmedium. Kolonier som produserte aktive antistoffer ble deretter påvist og isolert [150].

Fagdisplay og transgene museteknologier gjorde produksjonen av 100 % menneskelig mAbs mulig [6]. Fullstendig fjerning av murine komponenter førte til produksjon av mAbs som stort sett var mindre immunogene og, i mange tilfeller, forbedret deres farmakokinetiske profiler og bremset deres clearance fra plasma [147].

Erenumab og ofatumumab er fullstendig humane mAbs for tiden indisert for henholdsvis migreneprofylakse og multippel sklerose (tabell 1). De menneskelige og murine komponentene til murine, kimære, humaniserte og humane mAbs er skjematisk presentert i figur 1.

4. Virkningsmekanisme

Mabs kan virke gjennom flere direkte og indirekte mekanismer, og noen MAbs gir flere virkningsmekanismer på et mål [15

4.1. Direkte mekanismer

Direkte virkninger inkluderer antagonisme av en løselig ligand eller reseptor, blokkering av celle-celleinteraksjon, agonisme på en overflatereseptor som aktiverer visse signalveier i målcellen, eller induserer celledød [152,153].

Den enkleste formen for antistoffaktivitet oppstår når antistoffet binder en løselig ligand, en cellebundet ligand eller en cellereseptor, og blokkerer bindingen av liganden til reseptoren, og derved forstyrrer nedstrøms signalering mediert av den reseptor-ligand-interaksjonen.

Eksempler på denne aktiviteten er bindingen av fremanezumab, galcanezumab og eptinezumab til det kalsitoningen-relaterte peptidet (CGRP) som hindrer det i å signalisere gjennom CGRP- og Amylin-1-reseptorene [154,155]. En annen tilnærming er binding til en cellereseptor. på en ikke-agonistisk måte for å blokkere ligandbinding og aktivering av nedstrøms signalveier som i tilfellet med erenumab, som er en anti-CGRP reseptor mAb [155].

Til slutt kan celle-celle-interaksjoner mellom en cellebundet ligand og en cellebundet reseptor på en annen celle blokkeres av mAbs, som i tilfellet med natalizumab som blokkerer lymfocytisk transendotelial migrasjon ved å binde seg til lymfocytisk VLA-4 (CD49d) og forhindrer dens binding til endotelial vaskulær celleadhesjonsmolekyl (VCAM) [55].

Agonistiske mAbs etterligner aktiviteten til den normale liganden [151,156]. Agonistaktiviteten kan oppstå når antistoffet binder reseptoren på en måte som etterligner bindingen av den naturlige liganden, noe som resulterer i antistoffmediert nedstrømssignalering [156].

Alternativt utøver mAbs agonistaktivitet på reseptorer som tumornekrosefaktorrelaterte apoptoseinduserende ligand (TRAIL) reseptorer initierer programmert celledød [157].

For more information:1950477648nn@gmail.com