Gruppe I MGluRs i terapi og diagnose av Parkinsons sykdom: Fokus på MGluR5 Subtype Del 1

Abstrakt

Metabotropiske glutamatreseptorer (mGluRs; medlemmer av klasse C G-proteinkoblede reseptorer) har vist seg å modulere eksitatorisk nevrotransmisjon, regulere presynaptiske ekstracellulære glutamatnivåer og modulere postsynaptiske ionekanaler på dendritiske ryggradene. mGluRs ble funnet å aktivere utallige signalveier for å regulere synapsedannelse, langsiktig potensering, autofagi, apoptose, nekroptose og frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner. Et beryktet uttrykksmønster av mGluRs har vært tydelig i flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom og schizofreni. Blant de mange mGluR-ene er mGluR5 en av de mest undersøkte typene av betraktede potensielle terapeutiske mål og potensielle diagnostiske verktøy ved nevrodegenerative sykdommer og nevropsykiatriske lidelser. Nyere forskning viste at mGluR5-radioligander kan være et potensielt verktøy for å vurdere nevrodegenerativ sykdomsprogresjon og spore respektive legemidlers kinetiske egenskaper. Denne artikkelen gir innsikt i gruppe I mGluRs, spesielt mGluR5, i progresjon og mulig terapi for PD.

Nøkkelord

glutamatsignalering; metabotropiske glutamatreseptorer; C G-proteinkoblede reseptorer; nevrodegenerative sykdommer; positronemisjonstomografi; radioligander;Cistanche-fordeler.

Klikk her for å vitevirkningene av Cistanche

Introduksjon

Glutamat, den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i pattedyrets sentralnervesystem (CNS), har en kritisk rolle i utviklingen av hukommelse og synaptisk plastisitet. Imidlertid kan glutamathyperaktivering gå foran og/eller overdrive nevrodegenerativ sykdomspatologi [1,2]. Det er to distinkte glutamatreseptorer, nemlig ionotrope glutamatreseptorer (iGluRs) og metabotropiske glutamatreseptorer (mGluRs). I motsetning til iGluRs, som er ligand-gatede ionekanaler som fremmer eksitatorisk nevrotransmisjon raskt [3], fremmer mGluRs G-protein frakobling. mGluRs kobler fra G - G-proteiner og øker G-mediert intracellulært sekundærbudskapsnivå eller -mediert ionekanalregulering og stimulerer ikke-kanoniske veier [4,5]. mGluR-ene tilhører klasse c G-protein-koblede reseptorer (GPCR), og så langt er åtte undertyper identifisert. Disse undertypene er videre delt inn i tre underkategorier i henhold til fenotyper og intracellulær signalering [6–8]. Gruppe I består av mGluR1 og mGluR5 som kobles til G q/11 G-proteiner, og fremmer intracellulær Ca2 pluss efflux [9,10]. Gruppe II inneholder mGluR2 og mGluR3; og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III mGluRs [8]. Både gruppe II og III mGluRs regulerer adenylylcyklase negativt via Gi, og de kan hemme frigjøring av glutamat eller -aminosmørsyre (GABA) via autoreseptorvirkning [11].

Parkinsons sykdom (PD), den nest mest utbredte nevrodegenerative sykdommen, er preget av motorisk og ikke-motorisk funksjonshemming, og denne kronisk progressive nevrodegenerative sykdommen rammer hovedsakelig eldre voksne mennesker, men kan også påvirke yngre mennesker. Flere bevis tyder på at glutamat og dopamin regulerer nevrotransmisjon i de nigrostriatale, mesokortikale og mesolimbiske systemene [1–4]. Imidlertid har denne gjensidige signaleringen vist seg å påvirke PD [5], hvor økt mGluR-ekspresjon førte til forgiftning av dopaminerge nevroner i substantia nigra [6]. Økt glutamatfrigjøring, ved den patologiske tilstanden, på grunn av nedsatt glutamatgjenopptak ved den presynaptiske membranen, øker ekstracellulær glutamatkonsentrasjon. Overdreven glutamatfrigjøring kan øke konsentrasjonen av Na pluss og Ca2 pluss, og det kan direkte indusere nevronal celledød og nevrodegenerasjon i PD. I tillegg kan aktiverte mikroglia og reaktive astrocytter forverre tilstanden ved å øke det store volumet av glutamat som frigjøres.

Betydelige bevis indikerer at farmakologisk hemming av glutamaterge antagonister eller negativ allosterisk modulering av gruppe 1 mGluRs har vist seg å beskytte dopaminerge nevroner og lindre dyskinesi i PD-dyremodeller [12–14]. Spesifikt målretting mot mGluR5 kan forbedre motorisk og/eller kognitiv svikt. Disse studiene tyder på at anomaliene i gruppe 1 mGluR-ekspresjon kan ha en patologisk sammenheng med PD-progresjon eller overdrivelse; derfor er glutamatreseptorer spennende mål for nye medikamentdesign.

Vurdering av både PD-pasienter og dyrehjerner har rapportert oppregulering av mGluR5-ekspresjon, som er proporsjonalt relatert til de forhøyede nivåene av -synuklein (S) aggregering [15], et velkjent kjennetegn på PD. I motsetning til dette har noen studier rapportert at S selektivt binder seg til mGluR5, ikke mGluR3, ved sin N-terminale region og stimulerer mikroglia-mediert nevroinflammasjon [16]. Små, enkeltstedsforsøk av et svært spesifikt radiofarmasøytisk middel av mGluR5 i PD har blitt utført for å opplyse patologisk forbindelse; utfallet er imidlertid komplisert eller inkonklusive [17,18]. Denne gjennomgangen diskuterer de siste funnene om mGluR5 i PD-progresjon, og fremhever dens betydning for utforming av nye terapier og diagnostisering av PD.

Cistanche piller

Lokalisering av gruppe I mGluRs i hjernen

Medlemmene av gruppe I mGluRs er utbredt i hele hjernen. mGluR1 er sterkt uttrykt i hjernebarkens nevroner, olfaktorisk bulb, lateral septum, globus pallidus, entopeduncular nucleus, ventral pallidum, magnocellulær preoptisk kjerne og thalamuskjerner [19–21]. mGluR5 er mest uttrykt i telencephalon, spesielt i hjernebarken, hippocampus, subiculum, olfactory bulb, striatum, nucleus accumbens og lateral septal nucleus [22–24]. Et høyt uttrykk for mGluR5 kunne sees i det overfladiske dorsalhornet i ryggmargen [8]. I CA3-regionen av hippocampus, lillehjernen, olfactory bulb og thalamus, har mGluR1 blitt observert å være sterkt uttrykt, mens mGluR5 har høyt uttrykk i CA1 og CA3-regionen av hippocampus, cortex, striatum og olfactory bulb [25] . En sammenlignende studie med rotte- og apehjerner viste at høytett mGluR1-ekspresjon ble funnet ved plasmamembranen, mens en mengde mGluR5 ble uttrykt i det intracellulære rommet til substantia nigra. Plasmamembranbundne gruppe I-mGluR-er er primært ekstrasynaptiske eller uttrykt i hoveddelen av symmetriske, GABAergiske og striatonigrale synapser hos rotter og aper [21].

Begge reseptorene har vist subtype-spesifikk variasjon i deres lokalisering og uttrykk under utviklingen av hjernen [26,27]. For eksempel øker mGluR1-ekspresjonen gradvis i både hippocampus og neocortex under utviklingsfasen [26]. I cortex når mGluR5a-ekspresjonen en topp i løpet av den andre postnatale uken og faller deretter [26], mens mGluR5b-mRNA-nivået øker postnatalt, og denne subtypen er hovedsakelig uttrykt hos voksne [28].

Aktiverings- og ekspresjonsmønsteret til gruppe I-mGluR-er kan ha en regulerende rolle i forskjellige aspekter av nevrogenese og synaptogenese under utviklingsfasen av cortex [28,29]. Et distribusjonsmønster av gruppe I mGluRs i en region av hjernen er relatert til deres distinkte funksjoner. Mikroskopisk analyse av mGluR1 og mGluR5 viste at de er lokalisert utenfor postsynaptiske membraner i perisynaptisk ring rundt de synaptiske kryssene [30]. Gruppe I mGluR er også tilstede i perifere celler utenfor hjernen, og regulerer nociseptiv signalering og inflammatorisk smerte [31].

Når det gjelder cellulær spesifisitet, selv om de fleste av mGluR-ene uttrykkes i nevroncellene, har unntaksvis mGluR3 og mGluR5 blitt uttrykt i gliacellene i hele hjernen. Imidlertid vil cellegenotypisk variasjon være årsaken til forskjellen i uttrykket av mGluRs i forskjellige celletyper. For å avklare denne konteksten og etablere en database over mGluRs ekspresjonsintensitet i forskjellige celletyper i cortex, Zhang et al. (2014) [32] har utført et høyoppløselig transkriptom ved bruk av RNA-Seq av rensede nevroner, astrocytter, mikroglia og ulike modningstilstander av oligodendrocytter fra musebark. Den studien indikerer at mGluR1 for det meste kommer til uttrykk i nevroner, mens mGluR5 har mer intens uttrykk i astrocyttene enn i nevroner i cortex.

Gruppe I mGluRs-signalering i hjernen

Grunnleggende signalering av gruppe I mGluRs

Begge medlemmene av gruppe I mGluR inneholder et ekstracellulært domene for naturlig ligandbinding og et syv-transmembrant domene (7TM) for syntetisk allosterisk modulatorbinding. mGluR1-ligandbindingssetet har en krystallstruktur som skiller to globulære domener med en hengselregion og uttrykker reseptorenes hvilende eller aktive form ved henholdsvis å åpne eller lukke i fravær av en ligand [33]. Humane mGluR1 og mGluR50s krystallstrukturer av det isolerte 7TM-domenet har blitt godt studert [34,35]. Interessant nok fant disse strukturelle studiene at mGluR1 har en stor hårnålsbekreftelse ved den andre ekstracellulære løkkeposisjonen, som klasse A GPCRs. En annen interessant observasjon var at transmembranregionen til mGluR1 kunne danne en dimer ved TM1-TM1-interaksjoner, og disse interaksjonene stabiliseres av kolesterolmolekyler [34].

Gruppe, I mGluR-aktivering har blitt rapportert å indusere utallige oscillerende responser med distinkte frekvenser, hovedsakelig på grunn av en enkelt aminosyrerest i G-proteinkoblingsdomenet til mGluR1 (D854) og mGluR5 (T840) [25]. Videre kan lipidinnholdet i plasmamembranen ha en innflytelse på aktiviteten til gruppe I mGluRs. Begge medlemmene av denne gruppen har blitt sett til å være tilstede i membraner med et lipid-forsterket miljø [36,37]. Imidlertid har ikke av disse reseptorene blitt sett å være assosiert med de lipidrike flåtene, noe som tyder på at assosiasjonen kan være forbigående. En studie rapporterte at denne assosiasjonen mellom lipid raft og mGluR1 avhenger av kolesterolinnholdet i membranen og kan forbedres av agonistbindingen [38]. TM5 og den tredje intracellulære sløyfen til reseptoren har et kolesterolbindende motiv som øker kolesterolnivået i membranen, og forsterker den agonist-medierte aktiveringen av reseptoren. Uttømming av kolesterolnivået hemmer imidlertid mGluR1-avhengig ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) signalaktivering [25,38]. Disse dataene indikerer assosiasjon og positiv regulering av gruppe I mGluR-signaleringsaktivering av lipidflåtene og membrankolesterol.

Herba Cistanche

Gruppe I mGluRs er positivt koblet til G-proteinet G q/11, som ved nedstrøms stimulerer fosfolipase C 1 (PLC 1) og aktiverer diacylglycerol (DAG) og inositol-1,4,5-trifosfat (IP3). IP3-reseptorene (IP3R) utløser deretter den intracellulære Ca2 plus-frigjøringen [8], mens DAG ved plasmamembranen, sammen med ekstracellulær Ca2 plus, aktiverer proteinkinase C (PKC) og aktiverer fosfolipase D (PLD), fosfolipase A2 (PLA2) , og mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK)-veier [39]. Aktiveringen av PKC via mGluR5 kan også stimulere NMDAR [40]. Imidlertid reverserer N-metyl-D-aspartatreseptor (NMDAR)-avhengig aktivering av kalsineurin, en Ca2 pluss kanalavhengig fosfatase, den PKC-medierte desensibiliseringen av mGluR5 [41]. I tillegg kan mGluR1 oppregulere NMDAR-kaskaden i kortikale nevroner gjennom Ca2 pluss-, calmodulin- og Src-avhengig prolinrik tyrosinkinase (Pyk2) aktivering [42]. I tillegg er mGluR1/5--medierte Homer-proteininteraksjoner også signifikante. Homer kan fosforylere IP3 og aktivere ryanodinreseptorer og Shank-proteiner, som er en del av NMDAR-proteinkomplekset [43,44]. Koblingen av Homer-proteiner og mGluR1/5 aktiverer også Akt via involvering av fosfoinositid 3-kinase (PI3K), fosfoinositid-avhengig kinase (PDK1) og PI3K-forsterker (PIKE), som fører til nevrobeskyttelse (Figur 1) [45 ,46]. Selv om gruppe I mGluRs binder seg til G q/11, viste overekspresjon av disse reseptorene også kobling til G s og G i/o. Tilsvarende har mGluR1a vist seg å koble til G i/o, noe som fører til cAMP-stimulering i overuttrykte ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) [47]. Dette eksemplet antyder at gruppe I-mGluR-er kan kobles til en rekke G-proteiner, og å forstå dem kan avsløre endogene reseptormekanismer i naturlig form, noe som kan føre til å forstå disse reseptormekanismene in vivo også.

Videre modulerer en gruppe I-mGluR-er også ERK-signaleringskaskaden gjennom IP3- stimulert Ca2 pluss-frigjøring, Homer-proteiner og Pyk2 [48,49]. Aktivering av ERK er viktig for modulering av cellevekst, differensiering og overlevelse, så vel som økningen av nevrotrofiske faktorer som hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) [50], noe som indikerer at gruppe I mGluR-mediert nevrobeskyttelse kan stole på aktivering av ERK-signalering. Imidlertid, som diskutert ovenfor, er mGluR5 mer uttrykt i gliaceller enn i nevroner, spesielt i astrocyttene (figur 2), hvor de danner komplekser med IP3 og øker intracellulær Ca2 pluss for å lette frigjøring av glutamat og bidra til apoptose av astrocytter [ 51–54]. Studier fant også at mGluR5-aktivering i kortikale og hippocampale astrocytter kan stimulere MAPK-veier og PLD-signalering [55,56]. Selektiv aktivering av mGluR5 av en agonist hemmer mikroglial aktivering og assosiert nevroinflammasjon og nevrotoksisitet via Gq-signaltransduksjonsveien [57].

Gruppe I mGluR Desensibilisering og menneskehandel

Mange GPCR-er gjennomgår desensibilisering via aktivering av den andre messenger-veien for å beskytte reseptorer mot langvarig overstimulering. Desensibilisering er et resultat av frakoblingen av en spesifikk GPCR fra det respektive G-proteinet som er involvert. Flere GPCR-desensibiliseringsmekanismer har blitt vurdert, og observasjonene tyder på at prosessen avhenger av flere fakta, inkludert type reseptor, type ligand og type system [59–61]. Fosforylering spiller en avgjørende rolle i noen GPPCR-desensibilisering; Fosforylering fører til at reseptoren binder seg til adapterproteiner, slik som -arrestin, som forstyrrer G-proteinkobling og fører til generering av andre budbringervei [59]. For andre spiller endocytose en avgjørende rolle i desensibilisering [61].

Flere kinaseavhengige desensibiliseringer av gruppe I-mGluR-er har blitt testet så langt, og man har sett at PKC er viktig i agonist-mediert desensibilisering av gruppe I-mGluR-er. For eksempel fører fosforylering av mGluR1a av PKC til desensibilisering av reseptoren [62]. Interessant nok har aktivering av PKC vist seg å påvirke mGluR1-banen koblet til Gq, men den påvirker ikke koblingen av reseptoren til cAMP-banen. Disse dataene indikerer selektiv desensibilisering av mGluR1 via PKC-aktivering [10]. Desensibiliseringen av mGluR5 har blitt godt studert i stedet for mGluR1. Tilstedeværelsen av flere serin/treoninrester i mGluR5 er antagelig involvert i den PKC-medierte desensibiliseringsprosessen. mGluR5 har et calmodulin-bindingssete, og i den basale tilstanden interagerer calmodulin med mGluR5 i regionen til S881- og S890-aminosyrereststedene til reseptoren, og PKC har vist seg å fosforylere disse to-bindingsstedene [63]. I motsetning til PKC-mediert hemming av kalmodulinbinding til mGluR5 via fosforylering, kan kalmodulin hemme PKC-avhengig fosforylering av reseptoren [64]. Disse dataene tyder på at PKC-avhengig fosforylering og calmodulin-binding motvirker hverandre. PKA, en annen messenger-avhengig proteinkinase, viser motsatt effekt på gruppe I mGluR-desensibiliseringsprosessen. PKA-aktivering resulterer i dissosiasjon av adapterproteiner fra C-terminalen til reseptoren og fører til hemming av reseptorendocytose og agonistavhengig desensibilisering av mGluR1 [62]. For mange GPCR-desensibiliseringer spiller G-proteinkoblede reseptorkinaser (GRK) en avgjørende rolle. GRK-mediert fosforylering av spesifikke rester av reseptoren resulterer i binding av -arrestin som kobler reseptoren fra de respektive G-proteinene [59–61]. Det har blitt antydet av flere studier at GRK-er kan regulere desensibiliseringen av begge medlemmene av gruppe I mGluR når de uttrykkes heterologt i HEK293-celler og primære nevroner [65–67]. GRK2 har vært involvert i desensibiliseringsprosessen til mGluR1 og mGluR5, som ser ut til å være fosforyleringsuavhengig [66,68]. Motsatt har GRK4 vist selektiv desensibilisering av mGluR1 i cerebellare Purkinje-nevroner, men ikke mGluR5 [67]; likeledes påvirker GRK5 mGluR1-mediert Purkinje-omsetning [69]. Siden GRK-er vanligvis ikke er begrenset til deres substratspesifisitet, har det vært utfordrende å finne GRK-mediert gjenværende modifikasjon i gruppe I-mGluR-er.

Cistanche kosttilskudd

Referanser

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropisk glutamat 1-reseptor: nåværende konsepter og perspektiver. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Nevrotoksisk agent-indusert skade i nevrodegenerativ sykdomsmodell: Fokus på involvering av glutamatreseptorer. Front. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Glutamatreseptorionekanalene. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolusjon, struktur og aktiveringsmekanisme til familie 3/C G-proteinkoblede reseptorer. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, glutamatreseptorer og nedstrøms signalveier. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropiske glutamatreseptorer: Intracellulære signalveier. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. De metabotropiske glutamatreseptorene: struktur og funksjoner. Nevrofarmakologi 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropiske glutamatreseptorer og nevrodegenerative sykdommer. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropiske glutamatreseptorer koblet til IP3-produksjon medierer hemming av IAHP i rotte dentate granula neuroner. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulering av metabotropisk glutamatreseptorsignalering, desensibilisering og endocytose. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Avduking av funksjonene til presynaptiske metabotropiske glutamatreseptorer i sentralnervesystemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Han, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT viser mGluR5-oppregulering ved Parkinsons sykdom. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056-behandling av levodopa-induserte dyskinesier: Resultater av 2 randomiserte kontrollerte studier. man. Uorden. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Forlenget blokkering av NMDA- eller mGluR5-glutamatreseptorer reduserer nigrostriatal degenerasjon samtidig som det induserer selektive metabolske endringer i basalgangliene i en gnagermodell av Parkinsons sykdom. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Pris, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Endringer i mGluR5-ekspresjon og signalering i Lewy-kroppssykdom og transgene modeller av alfa-synukleinopati – implikasjoner for eksitotoksisitet. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropisk glutamatreseptor 5 hemmer -synuklein-indusert mikroglia-betennelse for å beskytte mot nevrotoksisitet ved Parkinsons sykdom. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Effekter av mGluR5-antagonister på Parkinsonspasienter med L-Dopa-indusert dyskinesi: En systematisk gjennomgang og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier. Front. Aldrende Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Endret mGluR5-bindingspotensial og glutaminkonsentrasjon i 6-OHDA-rottemodellen for akutt Parkinsons sykdom og levodopa-indusert dyskinesi. Neurobiol. Aldring 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Pris, DL Cellulær lokalisering av en metabotropisk glutamatreseptor i rottehjerne. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekylær karakterisering av en ny metabotropisk glutamatreseptor mGluR5 koblet til inositolfosfat/Ca2 pluss signaltransduksjon. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Differensiell subcellulær lokalisering av mGluR1a og mGluR5 i rotte- og apesubstantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Immunhistokjemisk lokalisering av en metabotropisk glutamatreseptor, mGluR5, i rottehjernen. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribusjon av metabotropisk glutamatreseptor mGluR5-immunreaktivitet i rottehjerne. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Innsidehistorie om gruppe I-metabotropiske glutamatreseptorer (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropiske glutamatreseptorer er differensielt regulert under utvikling. Nevrovitenskap 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Differensiell fordeling av gruppe I metabotropiske glutamatreseptorer under utvikling av kortikal rotte. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Forbedret tidlig utviklingsuttrykk av den metabotropiske glutamatreseptoren mGluR5 i rottehjerne: Protein, mRNA-spleisevarianter og regional distribusjon. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius celler i tidlig postnatal musecortex uttrykker selektivt funksjonelle metabotropiske glutamatreseptorer. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptisk plassering av metabotropiske glutamatreseptorer mGluR1 og mGluR5 på dendritter og dendritiske ryggrader i rottehippocampus. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Perifer gruppe I metabotropiske glutamatreseptorer modulerer nocisepsjon hos mus. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. En RNA-sekvenserende transkriptom og spleisingsdatabase av glia, nevroner og vaskulære celler i hjernebarken. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Strukturelle visninger av de ligandbindende kjernene til en metabotropisk glutamatreseptor kompleksbundet med en antagonist og både glutamat og Gd 3 pluss. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Struktur av en klasse C GPCR metabotropisk glutamatreseptor 1 bundet til en allosterisk modulator. Vitenskap 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Struktur av klasse C GPCR metabotropisk glutamatreseptor 5 transmembrandomene. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropisk glutamat type 1-reseptor lokaliserer seg i caveolinrike plasmamembranfraksjoner med lav tetthet. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulering av gruppe I-metabotropisk glutamatreseptorhandel og signalering av Caveolar/Lipid Raft Pathway. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Agonistavhengig signalering av gruppe I-metabotropiske glutamatreseptorer er regulert av assosiasjon med lipiddomener. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Strukturelle, signalerende og regulatoriske egenskaper til gruppe I-metabotropiske glutamatreseptorer: Prototypiske familie C G-proteinkoblede reseptorer. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-proteinkoblede reseptorer virker via proteinkinase C og Src for å regulere NMDA-reseptorer. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivering av NMDA-reseptorer reverserer desensibilisering av mGluR5 i native og rekombinante systemer. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropisk glutamatreseptor 1-indusert oppregulering av NMDA-reseptorstrøm: Mediering gjennom Pyk2/Src-familiens kinasevei i kortikale nevroner. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer binder et nytt prolinrikt motiv og kobler gruppe 1 metabotropiske glutamatreseptorer med IP3-reseptorer. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Kobling av mGluR/Homer og PSD-95 komplekser av Shank Family of Postsynaptic Density Proteins. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. PI3-kinaseforsterker— Homerkomplekset kobler mGluR1 til PI3-kinase, og forhindrer nevronal apoptose. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Activation of the Phosphoinositide 3-Kinase-Akt-Mammalian Target of Rapamycin Signaling Path er nødvendig for metabotropisk glutamatreseptoravhengig langtidsdepresjon. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Signaltransduksjon og farmakologiske egenskaper til en metabotropisk glutamatreseptor, mGluRl, i transfekterte CHO-celler. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Stillasproteinet Homer1b/c kobler metabotropisk glutamatreseptor 5 til ekstracellulære signalregulerte proteinkinasekaskader i nevroner. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 kobler fra metabotropisk glutamatreseptor G-proteinsignalering, men letter ERK1/2-aktivering. Mol. Brain 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trofisk effekt av glutamat. Curr. Topp. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM uttrykk og signalering av gruppe I-metabotropiske glutamatreseptorer i astrocytter og mikroglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Vekstfaktor oppregulering av en fosfoinositid-koblet metabotropisk glutamatreseptor i kortikale astrocytter. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracellulære kalsiumoscillasjoner i astrocytter: en svært plastisk, toveis form for kommunikasjon mellom nevroner og astrocytter in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropiske glutamatreseptorer: fysiologi, farmakologi og sykdommer. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Gruppe I Metabotropiske glutamatreseptorer medierer fosfolipase D-stimulering i rottedyrkede astrocytter. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforylering av mitogen-aktivert proteinkinase i dyrket rottekortikal glia ved stimulering av metabotropiske glutamatreseptorer. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Metabotropisk glutamatreseptor 5-aktivering hemmer mikroglial assosiert betennelse og nevrotoksisitet. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Native gruppe-III metabotropiske glutamatreseptorer er koblet til de mitogenaktiverte proteinkinase/fosfatidylinositol-3-kinaseveiene. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Rollen til reseptorkinaser og arrestiner i G-protein - Koblet reseptorregulering. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selektive mekanismer for GPCR-desensibilisering. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Utviklende konsepter i G-proteinkoblet reseptorendocytose: Rollen i reseptordesensibilisering og signalering. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Motstridende effekter av proteinkinase C og proteinkinase A på metabotropisk glutamatreseptorsignalering: Selektiv desensibilisering av inositoltrisfosfat/Ca 2 pluss-banen ved fosforylering av reseptor-G-proteinkoblingsdomenet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Rollen til proteinkinase C-fosforylering i rask desensibilisering av metabotropisk glutamatreseptor. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforylering og kalmodulinbinding av den metabotropiske glutamatreseptorsubtype 5 (mGluR5) er antagonistiske in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Proteinkoblet reseptor kinase-mediert desensibilisering av metabotropisk glutamatreseptor 1A beskytter mot celledød. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Spatial-Temporal Patterning of Metabotropic Glutamate Receptor-mediert Inositol 1,4,5-trifosfat-, kalsium- og proteinkinase C-oscillasjoner: Proteinkinase C-avhengig reseptorfosforylering er ikke nødvendig. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sørensen, SD; Conn, P.G proteinkoblede reseptorkinaser regulerer metabotropisk glutamatreseptor 5 funksjon og uttrykk. Neuropharmacology 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Fosforyleringsuavhengig regulering av metabotropisk glutamatreseptor 5 desensibilisering og internalisering av G-proteinkoblet reseptorkinase 2 i nevroner. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Den G-proteinkoblede reseptorkinase GRK4 medierer homolog desensibilisering av metabotropiske glutamatreseptorer. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dynamiske endringer i striatal mGluR1 men ikke mGluR5 under patologisk progresjon av Parkinsons sykdom hos menneskelige alfa-synuklein A53T transgene rotter: En multi-PET-bildestudie. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* og Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Institutt for anvendt livsvitenskap, Graduate School, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia

3 Institutt for bioteknologi, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Korrespondanse: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tlf.: pluss 82-43-840-3905 (I.-SK); pluss 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: pluss 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Disse forfatterne bidro like mye til dette arbeidet.