Rollen til TOMM40'523' polymorfisme i sykdomsrisiko og alder ved symptomdebut i to uavhengige Parkinsons sykdomskohorter

Abstrakt

Unormal mitokondriell funksjon er en nøkkelprosess i patogenesen av Parkinsons sykdom (PD). Det sentrale poredannende proteinet TOM40 i mitokondriene er kodet av translokasen til det ytre mitokondrielle membran 40 homologgenet (TOMM40). Den svært varianten '523' poly-T-repetisjonen er assosiert med aldersrelatert kognitiv nedgang og alder for debut ved Alzheimers sykdom, men om det spiller en rolle i å modifisere risikoen eller det kliniske forløpet av PD er ennå ikke avklart. TOMM40 '523' allellengden ble bestemt hos 634 personer med PD og 422 friske kontroller fra en australsk kohort og Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI) kohort, ved bruk av polymerasekjedereaksjon eller helgenomsekvenseringsanalyse. Genotype og allelfrekvenser av TOMM40 '523' og APOE ε skilte seg ikke signifikant mellom kohortene. Analyser avslørte at TOMM40 '523' allelgrupper ikke var assosiert med sykdomsrisiko mens man vurderte APOE ε genotype. Regresjonsanalyser avslørte at TOMM40 S/S-genotypen var assosiert med en signifikant senere alder for symptomdebut i PPMI PD-kohorten, men ikke etter korreksjon for kovariater, eller i den australske kohorten. Mens variasjon i TOMM40 '523' polymorfisme ikke var assosiert med PD-risiko, krever muligheten for at det kan være en modifiserende faktor for alderen for symptomdebut ytterligere undersøkelser i andre PD-populasjoner.

Klikk her for å vitefordelene med Cistanche

Introduksjon

Parkinsons sykdom (PD) er i økende grad kjent som en mangefasettert nevrodegenerativ lidelse med en heterogen og tyngende symptompresentasjon og progresjon. Unormal eller mangelfull mitokondriell funksjon er mye implisert som en nøkkelprosess i den selektive nevronale døden og patogenesen av PD. Mitokondriell dysfunksjon, som resulterer i tap av elektrontransportkjede (ETC) effektivitet eller nedgang i ATP-syntesekapasitet, ser ut til å fremkalle dopaminerg celledød via flere mekanismer, inkludert reaktive oksygenarter (ROS)-generering, svekket ATP-produksjon og forstyrret kalsium homeostase. Den sentrale rollen til mitokondriell dysfunksjon ved PD støttes av flere parkinsonisme-forårsakende toksiner, genetiske mutasjoner og retrotransposoninnsettinger, som spesifikt svekker mitokondriell funksjon. Innsikt fra disse toksinene og mutasjonene antyder at mitokondriell dysfunksjon i patogenesen av PD kan oppstå fra et bredt spekter av biologiske prosesser, slik som bioenergetiske forstyrrelser, kjernefysiske og mitokondrielle DNA-mutasjoner, svekket fusjon og fisjon, defekt mitofagi, unormal morfologi og størrelse. For eksempel er en betydelig årsak til mitokondriell dysfunksjon ved PD hemming av mitokondriell kompleks I, en ETC-defekt som fører til alvorlig oksidativt stress og ROS- og caspase-mediert dopaminerg celledød. Spesielt er sistnevnte svekkelse et viktig patologisk trekk ved PD indusert av familiære PTEN-indusert kinase 1 (PINK1), alfa-synuklein (SNCA) og Daisuke-Junko-1 (DJ-1) genmutasjoner eller toksinet 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin (MPTP). Derfor antas mitokondriell dysfunksjon å forårsake nevronalt stress og degenerasjon, noe som resulterer i denne nevrodegenerative sykdommen, PD.

Translokasen til den ytre mitokondrielle membran 40 homologer (TOMM40) genet koder for den poredannende underenheten (TOM40) til proteintransportkanalene i den ytre mitokondrielle membranen, og spiller dermed en grunnleggende rolle i mitokondriell funksjon. Te TOM40-proteinet letter importen av omtrent 1500 eksternt syntetiserte proteiner og peptider inn i mitokondriene og spiller en nøkkelrolle i mitofagi-nedbrytningsveien. Endret eller unormalt fungerende TOM40, mediert av genetiske endringer eller atypisk proteinuttrykk, antas å bidra til mitokondriell dysfunksjon og proteinakkumulering ved Alzheimers sykdom (AD) og PD. Dette kan skje gjennom forskjellige mekanismer: (1) svekkelse av mitokondriell import, som kan hindre essensielle proteiner og peptider i å nå sine utpekte mitokondrielle mål, eller tillate uønskede og mutante proteiner å aggregere i mitokondriene; eller (2) mitofagiforstyrrelse, som kan gjøre at skadede og feilfungerende mitokondrier kan akkumuleres. Gitt bevis for mitokondriell dysfunksjon i PD, kan genetiske varianter som påvirker TOMM40-ekspresjon ha risiko og sykdomsmodifiserende effekter.

Tørr CistancheogCistanche piller

Nedstrøms for TOMM40 er apolipoprotein E (APOE), som er i en region med sterk koblingsulikevekt (LD), eller ikke-tilfeldig assosiasjon, med TOMM40-variasjon. Selv om det fortsatt er usikkert i hvilken grad vanlige varianter i TOMM40 kan ha APOE-uavhengige effekter på sykdomsrisiko eller sykdomsmodifiserende effekter, har polymorfismer i TOMM40 vært uavhengig assosiert med en rekke primært kognisjonsbaserte nevrodegenerative sykdommer, inkludert AD, frontotemporal demens, og demens med Lewy-kropper, samt ikke-patologisk aldring. En av disse variantene ligger i intron 6 av TOMM40 og er en homopolymer av repeterende tymin (T) nukleotider kjent som rs10524523 eller '523'. '523'-varianten er polymorf, med lengder som varierer fra 11 til 39 T-rester hos kaukasiere. For bedre å kategorisere og beskrive denne mangfoldige strukturelle varianten, er det tidligere etablert tre allelgrupper for homopolymeren, i henhold til antall T-rester: 'Kort' (S, T Mindre enn eller lik 19), 'Lang' (L). , 20 Mindre enn eller lik T Mindre enn eller lik 29) og 'Svært lang' (T større enn eller lik 30). Selv om de funksjonelle effektene av '523'-variasjonen stort sett er ukjente, antas økende lengde på poly-T-repetisjonen å øke TOMM40-ekspresjonen. Derfor kan effekten av TOMM40 '523'-varianten og endrede TOM40-proteinnivåer bidra til mitokondriell dysfunksjon ved PD. Mens et stort antall publiserte studier rapporterer motstridende roller til de forskjellige TOMM40 '523' variantlengdene i AD og aldrende populasjoner, har det bare vært to tidligere studier innen PD-kohorter med forskjellige funn. Den første var en studie av en relativt stor polsk PD-kohort som ikke fant noen signifikante assosiasjoner mellom TOMM40 '523' og PD-risiko eller debutalder. Deretter ble en betydelig overrepresentasjon av L/VL '523' genotypen rapportert i en svensk PD-kohort sammenlignet med friske kontroller, selv om det skal bemerkes at disse funnene ennå ikke er publisert i sin helhet. Med motstridende funn i disse to europeiske kohortene er det derfor nødvendig med ytterligere undersøkelser i andre populasjoner.

På grunn av den essensielle rollen til TOMM40 i mitokondriell import og mitofagi, begge plausible kilder til PD som forårsaker mitokondriell dysfunksjon, er '523'-varianten i TOMM40 derfor en potensiell risikofaktor og sykdomsmodifikator i PD. Denne studien undersøkte fordelingen av '523' alleler og deres assosiasjon med sykdomsrisiko og alder for symptomdebut i to uavhengige PD-kohorter, en australsk og en internasjonal (Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI), ved bruk av PCR-basert og helgenomsekvensering nærmer seg.

Diskusjon

Den nåværende studien hadde som mål å undersøke den strukturelle varianten TOMM40 '523' som en potensiell PD-risikofaktor og modifisering av alderen ved symptomdebut. Fordelingen av '523' poly-T-alleler varierte ikke mellom PwP og friske kontroller, eller i de to uavhengige kohortene som ble undersøkt. Likheten i '523' allelfordeling mellom PPMI og australske kohorter er verdt å merke seg ettersom denne studien brukte to forskjellige tilnærminger i kallelsen av TOMM40 '523'-varianten, og etablerte en PCR-basert og en WGS-basert analyse for bruk i Australske og PPMI-kohorter, henholdsvis. Analyseutvikling for TOMM40 '523'-varianten anses generelt for å være vanskelig, ettersom poly-T-varianter er utfordrende å sekvensere. Til tross for optimalisering i denne studien, ble PCR-stamming observert i den PCR-baserte analysen som ligner på tidligere rapporter, som er en standardkomplikasjon ved amplifisering av repeterende genomiske sekvenser, og fremhever behovet for ytterligere optimalisering av analysen. Til sammenligning avslørte oppringing fra WGS-filer en lignende distribusjon som rapportert tidligere. Selv om det har blitt presentert som å ha færre utfordringer i optimalisering og sekvensering, var kalling av '523'-varianter en vanskelig prosess, og den nevnte studien har uttalt at korrelasjonen mellom '523'-kalling ved WGS og PCR-baserte metoder avtar med økende størrelse på '523'-allelen.

Cistanche tubulosa

Denne studien undersøkte deretter om TOMM40 '523'-varianten er implisert i PD-risiko og fant ingen sammenheng mellom transport av allelvarianter og risikoen for å utvikle PD. Når de ble lagret, så det ut til at genotypiske og alleliske frekvenser var like mellom kontroller og PwP i begge uavhengige kohorter, og når kohortene ble kombinert. Dette stemmer overens med tidligere arbeid i en polsk PD-kohort som ikke viste noen assosiasjon av '523' alleler, genotyper eller haplotyper med risikoen for PD eller alderen for symptomdebut. I kontrast, i en svensk populasjon, ble en høyere frekvens av L/VL-genotypen observert hos PD-pasienter sammenlignet med kontroller, selv om disse funnene ennå ikke er publisert i sin helhet. Gitt at disse studiene ble utført i forskjellige etniske grupper, og at '523' allelfrekvenser er etnisk spesifikke, kan de motstridende funnene i studiene til dags dato indikere at '523' er en risikofaktor i noen populasjoner, men ikke i andre. Siden dette bare er den tredje studien som undersøker rollen til TOMM40 '523' i PD-risiko, bør ytterligere studier utføres i andre etnisk forskjellige populasjoner.

Siden mitokondriell involvering i PD antas å være en viktig bidragsyter til neuronal dysfunksjon og degenerasjon, er det sannsynlig at en genetisk variant som modulerer mitokondriell funksjon kan endre alderen for symptomdebut. Videre deler AD og PD flere kliniske, patologiske og molekylære trekk, inkludert giftig proteinakkumulering og mitokondriell dysfunksjon i form av respiratoriske kjededefekter, oksidativt stress, mitokondriell DNA-skade og morfologiske abnormiteter. Tidligere studier har implisert TOMM40 '523'-lengde i alder for debut av AD, spesielt hos bærere av APOE ε3-allelen, men blandede funn eksisterer. For eksempel, selv om Roses et al. rapporterte at lengre '523' allellengder var assosiert med risiko for AD og tidligere debutalder, ble de første funnene ikke replikert i andre populasjoner. Slike varierte funn kan være et resultat av varierte metoder og varierte vurderinger av påvirkningen av APOE ε-lokuset, som er veletablert som den sterkeste genetiske prediktoren for AD. De fleste studiene til dags dato rapporterer ingen assosiasjon av APOE ε-variasjon med mottakelighet for PD, slik det også var tilfellet i den nåværende studien. Selv om de nåværende funnene ikke viste noen positive bevis for interaktive effekter mellom TOMM40 '523' og APOE ε genotyper om PD-risiko, antyder de at de to lokiene kan ha små uavhengige og motsatte effekter på å bestemme alderen for debut av symptomene. Mens innledende regresjonsanalyser i PPMI-kohorten viste at debutalderen ble betydelig forsinket ved transport av S/S '523'-genotypen, ble dette ikke replikert etter korreksjon for kovariater, eller i den australske kohorten. Imidlertid kan denne forskjellen være forårsaket av en land- eller geografisk spesifikk effekt, som sett i andre genetiske studier. Det er verdt å merke seg at bare én tidligere studie har undersøkt denne assosiasjonen, selv om det ikke er klart om denne studien fullførte en grundig analyse av de interaktive effektene av TOMM40 og APOE, som ble utført i den nåværende studien. Som sådan er det nødvendig med ytterligere dybdeanalyse i større PD-kohorter for å bestemme betydningen av de nåværende funnene.

For tiden er de funksjonelle effektene av variasjon i '523' allellengden dårlig forstått på grunn av mangel på forskning på dette området. Mens flere studier har antydet at VL-allelen øker TOMM40 mRNA-ekspresjon og S-allelen undertrykker uttrykk, har andre ikke funnet noen signifikante forskjeller i mRNA-nivåer mellom S- og VL-varianter. En fersk studie viste at overekspresjon av TOMM40 in vitro var assosiert med større mitokondrielle membranpotensialer, respirasjonsfrekvenser, ekstra respirasjonskapasitet, ATP-nivåer, amyloid-beta-resistens og proteinopptak. På den annen side observerte en annen studie en korrelasjon mellom TOM40-proteinunderskudd og forbedret oksidativt stress, redusert ATP-produksjon og unormale kompleks I-proteinkonsentrasjoner i hjernen til PD-pasienter og alfa-synuklein-overuttrykkende murine modeller. Slik litteraturen er for tiden, kreves det ytterligere belysning av de biologiske konsekvensene av opp- eller nedregulert TOMM40-uttrykk for å gi innsikt i dens potensielle rolle i PD-risiko og sykdomsmodifikasjon.

Cistanches effekter

Konklusjon

Totalt sett hadde denne studien som mål å undersøke risikoen og sykdomsmodifiserende rollen til TOMM40 '523'-varianten i to uavhengige PD-kohorter. TOMM40 spiller en essensiell rolle i mitokondriell import og mitofagi, og '523' polymorfisme har blitt assosiert med alderen for utbruddet av AD og med aldersrelatert kognitiv nedgang. Selv om denne studien tydeliggjør at TOMM40 '523' ikke i seg selv er en prediktor for PD-risiko, øker den muligheten for at den, som i AD, kan være en genetisk markør for alderen for symptomdebut ved PD. Selv om det ikke er avgjørende, tyder funnene våre i den store internasjonale PPMI-kohorten på at transport av S/S '523' genotypen kan være beskyttende når det gjelder å forsinke alderen for symptomdebut, og kan berettige ytterligere undersøkelser i andre populasjoner. Det er viktig at effekten av samtransport av APOE ε4-allelen, som ser ut til å ha en motsatt effekt på debutalderen, må vurderes i fremtidige studier. Selv om det ikke er signifikant for å modulere risikoen for PD, bør fremtidige studier vurdere den mulige rollen til TOMM40 '523' som en bestemmende faktor for alderen for symptomdebut og symptombanen. Gitt en fase 3 klinisk utprøving av et terapeutisk middel for forebygging og forsinkelse av utbrudd av AD nylig ble utført med deltakere stratifisert av TOMM40 '523'46, er funnene som er rapportert her bemerkelsesverdige og kan tillate utforming av symptomfokuserte studier i PD for sårt tiltrengte forbedringer i pasientresultater og omsorg.

Referanser

1. Moon, HE & Paek, SH Mitokondriell dysfunksjon ved Parkinsons sykdom. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Mitokondriell dysfunksjon og kronisk sykdom: Behandling med naturlige kosttilskudd. Integr. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Mitokondriell dysfunksjon ved Parkinsons sykdom. J. Alzheimers Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et al. Alu-nevrodegenerasjonshypotesen: En primatspesifikk mekanisme for nevronal transkripsjonsstøy, mitokondriell dysfunksjon og manifestasjonen av nevrodegenerativ sykdom. Alzheimers og demens 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Mitokondriell dysfunksjon ved Parkinsons sykdom. J. Neurochem. 139 (Suppl 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. Disseksjon av mitokondriell import- og monteringsvei for menneskelig Tom40. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. TOMM-maskineriet er en molekylær bryter i PINK1 og PARK2/PARKIN-avhengig mitokondriell clearance. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Undervurderte roller til translokasen til de ytre og indre mitokondrielle membranproteinkompleksene i menneskelig sykdom. DNA Cell Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD et al. En TOMM40-polymorfisme med variabel lengde forutsier alderen for sent debuterende Alzheimers sykdom. Pharmacogenomics J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. En arvelig variabel poly-T gjentatt genotype i TOMM40 ved Alzheimers sykdom. Arch. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Association With Alzheimer Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. Arch. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te effekter av TOMM40 poly-T alleler på Alzheimers sykdom fenotyper HHS offentlig tilgang. Alzheimers dement 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. et al. TOMM40 og APOE: Krav til replikasjonsstudier av assosiasjon med alder for sykdomsdebut og berikelse av en klinisk studie. Alzheimers demens. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et al. TOMM40 intron 6 poly-T lengde, alder ved debut og nevropatologi av AD hos individer med APOE ε3/ε3. Alzheimers. Demens. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Terapeutiske betraktninger for APOE og TOMM40 ved Alzheimers sykdom: en hyllest til Allen Roses MD. Ekspertuttalelse. Undersøk. Drugs 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. Det biologiske grunnlaget for den genetiske assosiasjonen til TOMM40 med sent debuterende Alzheimers sykdom. Biochim. Biofys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Genetisk variasjon på et enkelt sted og alder for debut for Alzheimers sykdom. Alzheimers. Demens. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. Karakterisering av poly-T-varianten i TOMM40-genet i forskjellige populasjoner. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. Den cis-regulerende effekten av et Alzheimers sykdomsassosiert poly-T-lokus på uttrykket av TOMM40 og apolipoprotein E gener. Alzheimers. Demens. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. et al. En TOMM40 poly-T-variant modulerer genuttrykk og er assosiert med vokabularevne og nedgang i ikke-patologisk aldring. Neurobiol. Aldring 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. et al. TOM40 medierer mitokondriell dysfunksjon indusert av -synukleinakkumulering ved Parkinsons sykdom. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Assosiasjons- og ekspresjonsanalyser med enkeltnukleotidpolymorfismer i TOMM40 ved Alzheimers sykdom. Arch. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. En homopolymer polymorfisme i TOMM40-genet bidrar til kognitiv ytelse ved aldring. Alz helmers. Demens. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. APOE ε4-TOMM40 '523 haplotyper og risikoen for Alzheimers sykdom hos eldre kaukasiske og afroamerikanere. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et al. Effekten av TOMM40 poly-T lengde på gråstoffvolum og kognisjon hos middelaldrende personer med APOE ε3/ε3 genotype. Alzheimers demens. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. Hippocampus tynning er knyttet til lengre TOMM40 poly-T variant lengder i fravær av APOE ε4 varianten. Alzheimers demens. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. TOMM40 og APOE vanlige genetiske varianter er ikke risikofaktorer for Parkinsons sykdom. Neurobiol. Aldring 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nukleotid gjentar som genetiske risikofaktorer i en svensk kohort med Parkinsons sykdom. man. Uorden. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM et al. Enkeltnukleotidpolymorfismer assosiert med tarmhomeostase påvirker risiko og alder ved utbrudd av Parkinsons sykdom. Front. Aldrende Neurosci. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Nøyaktighet av klinisk diagnose av idiopatisk Parkinsons sykdom: en klinisk patologisk studie av 100 tilfeller. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Rask og nøyaktig kortlest justering med Burrows-Wheeler-transformasjon. Bioinformatics 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Integrativ genomikkseer. Nat. Bioteknologi. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. Bruk av lokale genetiske aner for å vurdere TOMM40–523′ og risiko for Alzheimers sykdom. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Spesifisitet, sensitivitet og prediktiv verdi av apolipoprotein-E-genotyping for sporadisk Alzheimers sykdom. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apolipoprotein E genotyping ved bruk av PCR-RFLP var nyttig for koblingsanalyse av Alzheimers sykdomsfamilier. Exp. Mol. Med. 29, 161-164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Sammenheng mellom amantadin og utbruddet av demens ved Parkinsons sykdom. man. Uorden. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Motoriske og ikke-motoriske trekk ved bærere av p.A53T alfa-synuklein-mutasjonen: en longitudinell studie. man. Uorden. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopati, oksidativt stress og mitokondriell dysfunksjon: krysstale ved Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Drug Des. Devel. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. et al. Unormal mitokondriell dynamikk og nevrodegenerative sykdommer. Biochim. Biofys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. et al. Et omfattende søk etter følsomhetsloci for Alzheimers sykdom i APOE-regionen. Arch. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB En stor studie avslører ingen sammenheng mellom APOE og Par kinsons sykdom. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Te role of APOE alleles in incident Parkinsons disease. Den norske ParkWest-undersøkelsen. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. Analyse av KIFAP3-genet i amyotrofisk lateral sklerose: en multisenter overlevelsesstudie. Neurobiol. Aldring 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Funksjonell analyse av genetisk variasjon i APOE-lokus impliserer regionale forsterkere i reguleringen av både TOMM40 og APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Biokjemiske studier av poly-T-varianter i det Alzheimers sykdomsassosierte TOMM40-genet. J. Alzheimers Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK et al. TOMORROW-studien: Design av en klinisk studie med Alzheimers sykdom. Alzheimers dement 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1, Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1, Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Perron Institute for Neurological and Translational Science, Nedlands, WA, Australia.

2. Senter for nevromuskulære og nevrologiske lidelser, University of Western Australia, Nedlands, WA, Australia.

3. School of Biological Sciences, University of Western Australia, Crawley, WA, Australia.

4. Senter for molekylær medisin og innovativ terapi, Murdoch University, Murdoch, WA, Australia.

5. Institutt for helseforskning og School of Health Sciences, University of Notre Dame Australia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australia.