Tarmmikrobiota-mediert immunmodulering i svulst
Nov 07, 2023
Abstrakt
Tumorimmunitet består av ulike typer celler, som spiller en viktig rolle i antitumorterapi. Mage-tarmkanalen er kolonisert av billioner av mikroorganismer, som danner tarmmikrobiotaen. I tillegg til patogenforsvar og opprettholdelse av tarmens økosystem, spiller tarmmikrobiota også en sentral rolle i ulike fysiologiske prosesser. Nylig har assosiasjonen mellom disse symbiontene og kreft, alt fra onkogenese og kreftprogresjon til resistens eller følsomhet for antitumorterapier, tiltrukket seg mye oppmerksomhet. Metagenomanalyse avslørte en signifikant forskjell mellom tarmmikrobielle sammensetning av kreftpasienter og friske individer. Videre kan modulering av mikrobiomet forbedre den terapeutiske responsen på immunkontrollpunkthemmere (ICI). Disse funnene tyder på at mikrobiomet er involvert i kreftpatogenese og progresjon gjennom regulering av tumorimmunovervåking, selv om de eksakte mekanismene forblir stort sett ukjente. Denne gjennomgangen fokuserer på interaksjonen mellom mikrobiomet og tumorimmunitet, med en grundig diskusjon om det terapeutiske potensialet til å modulere tarmmikrobiota i ICI. Ytterligere undersøkelser er berettiget før tarmmikrobiota kan introduseres i klinisk praksis.
cistanche supplement fordeler-øke immunitet
Nøkkelord: Tarmmikrobiota, Tumorimmunitet, Antibiotika, Immunkontrollpunkthemmer
Bakgrunn
Tumorimmunitet kan klassifiseres som medfødt immunitet eller adaptiv immunitet. Medfødt immunitet involverer ulike typer myeloide avstamningsceller og medfødte lymfoide celler (ILC), inkludert immunmidlene de produserer [1]. Som den første forsvarsbarrieren er medfødt immunitet preget av dens umiddelbare og bredspektrede respons, som initieres via direkte gjenkjennelse av et begrenset repertoar av bakterielinjekodede reseptorer [2]. Omvendt kan adaptiv immunitet utføre målet mer spesifikt og nøyaktig. Det begynner med presentasjon av tumorantigen til T-cellereseptor (TCR). Neoantigener generert under onkogenese kan gjennomgå presentasjon av enten tumorceller eller antigenpresenterende celler (APCs), spesielt dendritiske celler (DCs) [3]. Behandlet antigenpeptid presenteres for TCR i form av et peptid-major histokompatibilitetskompleks (pMHC) (fig. 1). TCR-pMHC-interaksjon kombinert med costimulerende signal fører til priming av effektor-T-celler (fig. 1). Deretter migrerer de aktiverte T-cellene, som spesifikt kan målrette mot kreftceller, til tumorbedet og dreper kreftcellene gjennom direkte cellegift eller ved å produsere cytokiner for å rekruttere flere immunocytter (fig. 1). Dessuten spiller B-celler også en rolle i antitumorimmunitet ved å fungere som APC-er og utskille cytokiner og antistoffer. Sistnevnte er nødvendig for antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) mediert av naturlige dreperceller (NK) og makrofager (fig. 1). Imidlertid er immunovervåking mot tumorceller ikke så effektiv som forventet. Tumorceller kan unnslippe immuneliminering og til og med indusere immuntoleranse gjennom flere mekanismer som å dempe antigenisitet for å forkle seg som normale celler, nedregulere uttrykket av MHC I og costimulerende molekyler. Dessuten kan de til og med frigjøre immunsuppressive cytokiner og indusere vanlige T-celler (Tregs) og myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs). Derfor varierer den kliniske responsen på kreftimmunterapi sterkt mellom individer. De underliggende årsakene bak ulike effekter er ennå ikke klarlagt. Blant mange hypoteser har tarmmikrobiota gradvis dukket opp i offentlig syn. Mage-tarmkanalen er kolonisert av billioner av mikroorganismer, som danner tarmmikrobiotaen. Et sunt mikrobielt samfunn spiller en sentral rolle i mange fysiologiske prosesser, som patogenforsvar, ernæring, metabolisme og immunitet [4]. Det er økende bevis på at komposisjonell og funksjonell endring av tarmmikrobiota, referert til som dysbiose, kan være involvert i patogenesen av sykdommer, som Clostridium difficile-infeksjon, kronisk leversykdom, allergi og metabolsk syndrom. Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT), en måte å rekonstruere tarmmikrobiomet på, har vist seg å være en lovende terapeutisk intervensjon [5, 6]. Nylig har rollen til disse symbiontene i kreft tiltrukket seg mye oppmerksomhet. Metagenomanalyse avdekket en signifikant forskjell mellom tarmmikrobielle sammensetning hos kreftpasienter og friske individer. For eksempel har pasienter med tykktarmskreft (CRC) redusert mikrobiell mangfold og økt transport av Fusobacterium nuclear tum, som er en vanlig beboer i det orale menneskelige mikrobiomet, men som sjelden finnes i en sunn tarm [7, 8]. En høy overflod av F. nuclear tum er også assosiert med regional lymfeknutemetastase og kortere overlevelse [9, 10]. Dessuten viste pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) økte Bacteroides og Ruminococcaceae, samt en lavere forekomst av Bifidobacterium [11]. Selv om økende data tyder på at tarmmikrobiota er involvert i kreftpatogenesen, forblir de underliggende mekanismene stort sett ukjente. I denne gjennomgangen fokuserer vi på interaksjonen mellom tarmmikrobiomet og tumorimmunitet, i et forsøk på å tyde hvordan det kommensale mikrobiomet har en effekt på tumorinitiering og -progresjon. Vi skisserte videre flere viktige funn ved å modulere tarmmikrobiotaen for å øke effekten av immunkontrollpunkthemmere (ICI).
Fig. 1 Tumorimmunovervåking. Tumorimmunovervåking kan deles inn i to deler, nemlig medfødt immunitet og adaptiv immunitet. Førstnevnte involverer ulike typer myeloide avstamningsceller og medfødte lymfoide celler (ILC), som makrofager og NK-celler. NK-celler kan drepe tumorceller gjennom antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC), FAS-FASL-veier og perforin-granzym B. I tillegg til ADCC og opsonisering fungerer makrofager også som antigenpresenterende celler (APC). Adaptiv immunitet begynner med tumorantigen gjenkjent av T-cellereseptor (TCR), hvor dendritiske celler (DC) spiller en dominerende rolle. Neoantigener generert under onkogenese frigjøres og fanges opp av DC-er for prosessering. DC-er presenterer antigenpeptider til T-celler i form av peptid-MHC-kompleks (pMHC). TCR-pMHC-interaksjon kombinert med costimulerende signal resulterer i priming av effektor-T-celler. Deretter migrerer de aktiverte T-cellene, som spesifikt kan målrette mot kreftcellene, til tumorbedet og dreper kreftcellene gjennom direkte cytotoksisk effekt eller produsere cytokiner for å rekruttere flere immunceller
Potensielle roller til mikrobiota i tumorimmunitet
I det siste tiåret har betydelig arbeid bekreftet mikrobiotas rolle i immunitet. Kawahara et al. viste at oral administrering med Bifidobacterium longum kan utøve en anti-influensaviruseffekt hos mus ved å indusere en økning i NK-celleaktiviteter og genuttrykk av IFN-, IL-2, IL-12 og IL{{ 4}} i lungene [12]. Selv hos ikke-infiserte mus induserte probiotisk administrering også betydelig forbedring i både IFN-produksjon og milt-NK-celleaktivitet [12]. Nyere bevis viste at mikrobiomet også kan påvirke antitumorrespons, noe som kan gi et nytt perspektiv på å forbedre effekten av kreftimmunterapi.
Fordeler med cistanche tubulosa-styrke immunsystemet
Medfødt immunitet
Makrofagen
Som en essensiell komponent i medfødt immunitet har makrofager forskjellige kapasiteter som direkte fagocytose og cytotoksisitet, antigenpresentasjon og immunmodulering. Imidlertid blir det i økende grad verdsatt at makrofager i tumormikromiljøet (TME) viser begrenset evne til å indusere antitumorimmunitet og til og med fungere som immunsuppressive celler [13]. Perifere monocytter rekruttert til tumorsengen kan polarisere mot forskjellige fenotyper som respons på stimuli fra TME [14]. De kalles samlet tumorassosierte makrofager (TAM), som er klassifisert i M1 (antitumor) og M2 (protumor) dikotomi. Ved tumorinitiering utøver TAM hovedsakelig tumoricidal aktivitet, når svulsten er etablert, har cellene en tendens til å vise en M2-lignende fenotype under påvirkning av TME [15]. Nye bevis viste at forstyrrelsen av mikrobiota resulterte i immunsuppresjon via indusering av M2-som TAM. Li et al. antydet at antibiotika-indusert dysbakteriose muliggjorde IL-25-indusert aktivering av M2-makrofager, som fremmet HCC-progresjon via utskillelse av CXCL10 og forsterket epitel-mesenkymal overgang (EMT) [16]. Ytterligere undersøkelser fant at dysbakteriose resulterte i hyperplasi av intestinale epitel-tuftceller, hvorfra IL-25 ble avledet [16]. En annen publisert studie identifiserte cathepsin K (CTSK) som en kjernemediator mellom dysbakteriose og ondartet progresjon [17]. Li et al. fant at intestinal dysbiose økte frigjøringen av lipopolysakkarid (LPS), som bidro til ekspresjonen av CTSK i CRC-celler [17]. Overekspresjon av CTSK var assosiert med aggressive fenotyper av CRC-celler så vel som dårlig prognose hos pasienter [17]. Ytterligere undersøkelser viste at CRC-utskilt CTSK aktiverte mTOR-banen via interaksjon med Toll-like reseptor 4 (TLR4) på makrofagmembranen, og induserte M2-polarisering og produksjon av cytokiner, slik som IL- 4 og IL{{27 }} [17]. Derfor kan konvertering fra M2 til M1 makrofager være et lovende mål i kreftimmunterapi. Et gunstig mikrobiom kan sannsynligvis lette denne re-polariseringen. Et in vitro-eksperiment fant at Bacteroides fragilis fremmet fagocytose av makrofager og deres polarisering mot M1-fenotypen [18].
MDSC
Normalt differensierer benmargsavledede umodne myeloidceller (IMC) til makrofager, nøytrofiler og DC [19]. I nærvær av kronisk betennelse som den som formidles av kreft, er differensieringen svekket, noe som fører til akkumulering av IMC med immunsuppressive funksjoner, nemlig MDSC [20]. De bidrar til en immunsuppressiv TME via flere mekanismer, som er beskrevet i detalj i en nylig gjennomgang [19]. Noen tarmmikrobiota ble rapportert å bidra til onkogenese og tumorprogresjon på en MDSC-avhengig måte. For eksempel ble kolonisering av mus med Enterotoxigenic Bacteroides fragilis bekreftet å utløse Th17-avhengig rekruttering av myeloidceller til TME, så vel som deres differensiering mot immunsuppressive MDSCs, som fremmet tykktarmssvulstdannelse [21].
Fordeler med cistanche tubulosa-Antitumor
Andre medfødte immunocytter
I tillegg til de ovennevnte cellene er også andre medfødte immunocytter involvert i tumorcytotoksisitet. Rekrutterte nøytrofiler kan utøve antitumoral aktivitet via produksjon av reaktive oksygenarter (ROS). NK-celler kan målrette tumorceller, som nedregulerer uttrykket av MHC-I for å unnslippe angrep fra cytotoksiske T-lymfocytter [22, 23]. δT-celler uttrykker δ T-cellereseptor og krever ikke antigenpresentasjon fra APC-er, noe som får dem til å reagere tidligere enn konvensjonelle T-celler [24, 25]. Det er rapportert at tarmmikrobiota også kan påvirke disse cellene. Iida et al. fant at den reduserte effekten av oksaliplatin i bakteriefrie mus delvis skyldes redusert ROS-produksjon fra nøytrofiler [26]. Barnesiella intestinihominis ble rapportert å ha en adjuvant effekt på cyklofosfamid (CTX)-indusert tumorimmunitet ved å fremme infiltrasjon av IFN{10}}produserende δT-celler i kreftlesjoner [27]. Disse funnene indikerer at et gunstig mikrobiom er nødvendig for normale funksjoner av tumorinfiltrerende leukocytter og en bedre terapeutisk respons. Gur et al. fant at Fap2-proteinet til Fusobacterium nucleatum spesifikt kunne målrette mot den hemmende reseptoren TIGIT, som er tilstede på humane NK-celler, og derfor hemmer den cytotoksiske effekten [9]. En klinisk studie hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) indikerte at et høyere mangfold av mikrobiom var korrelert med høyere frekvenser av perifere NK-celler og en bedre respons på ICIer [28]. Omvendt endret antibiotikabehandling tarmmikrobiotaen på familienivå, etterfulgt av reduserte cytotoksiske NK-celler og økt vekst av intrakranielt gliom, noe som tyder på at et rikelig mikrobiom lettet akkumulering av NK-celler og forbedret tumorovervåking [29].
Adaptiv immunitet
Dendritisk celle
Selv om DC tilhører medfødt immunitet, diskuteres den i adaptiv immunitet, med tanke på dens kritiske rolle i å initiere T-celle-mediert immunrespons [30]. I likhet med makrofager kan TME-mediert immunsuppresjon indusere dysfunksjon av DC, noe som fører til svikt i T-celle-priming [30]. Nyere data har avslørt at noen tarmkommensaler kan forbedre immunresponsen ved å regulere DC, noe som gir et nytt perspektiv på å forbedre effekten av immunterapi. Både Bacteroides fragilis [31] og Bifidobacterium [32] ble rapportert å fremme aktivering og modning av DC-er. En overflod av Ruminococcaceae var assosiert med et høyere uttrykk av markører for antigenprosessering og presentasjon [33]. Bortsett fra rollen som antigenpresentasjon, gir DC-er også co-stimulerende signaler for T-celleaktivering [34]. Iida et al. fant at antibiotika reduserte CD86 (B7–2)-ekspresjonen i tumorassosiert DC [26]. Som liganden til CD28 på T-celler, bidrar kombinasjonen til ekspresjon og produksjon av IL-2, og letter spredning og differensiering av T-celler.
Effektor T-celle
På den ene siden krysspresenterer DC tumorantigener på MHC-I-molekylet til CD8+ T-celler og induserer dem til å differensiere til cytotoksiske T-lymfocytter (CTL). CTL-er kan ikke bare bruke perforin-granzym-veien og dødsliganden for å mediere tumorcelleapoptose, men kan også utskille en serie cytokiner, slik som IFN- og TNF-, for å utøve direkte cytotoksisitet eller samhandle med andre immunceller. På den annen side aktiveres CD4+ T-celler av endogene antigener presentert på MHC-II-molekylet og differensierer deretter til hjelper-T-celler (Th). CD4+ Th-celler kan skape et positivt immunmiljø og lette akkumulering og aktivering av andre immunocytter på en cytokinavhengig måte. På grunn av den dominerende rollen til T-celler i tumorovervåking, fokuserer de fleste immunterapier på å øke tumorinfiltrerende T-celler eller frigjøre dem fra undertrykkelse av TME. Mikrobiomet ble også oppdaget for å prime T-celler for tumorcytotoksisitet. Tanoue et al. isolerte 11 stammer av fekal mikrobiota fra friske frivillige og fant at bakterieblandingen var i stand til å indusere IFN + CD8+ T-celler i mottakermus, og utøve en uavhengig antitumoreffekt [35]. Analyse av fekale prøver avslørte at anrikningen av spesifikke tarmkommensaler, som Bifidobacterium [32] og Ruminococcaceae [33], hadde en signifikant positiv korrelasjon med CD8+ T-celleinfiltrasjon i tumorbedet eller tumordrenerende lymfeknute . Videre stimulerer tarmkommensaler også effektor-T-celler via cytokinproduksjon. Som en aktivator av Th1-respons kunne IFN- ikke bare utøve direkte cytotoksiske effekter og oppregulere MHC-I i tumorceller, men også modulere uttrykket av perforin og granzym. Bifidobacterium-behandlede mus viste økt IFN-produksjon, etterfulgt av sterkere tumorspesifikke T-celleresponser og langsommere tumorvekst [36]. Derimot fremmet antibiotika-indusert dysbiose tumorvekst via et undertrykt nivå av TNF- og en påfølgende reduksjon i tumorendoteliale adhesjonsmolekyler, spesielt intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM-1). Sistnevnte spiller en avgjørende rolle i handelen med leukocytter til tumorvev [37]. Som en konsekvens reduserte antallet aktiverte CD8+ T-celler [37].
Regulatorisk T-celle
er preget av konstitutivt uttrykk for IL-2-reseptorer med høy affinitet, men begrenset sekresjon av IL-2 [38]. Dermed er eksogen IL-2, som hovedsakelig stammer fra aktiverte T-celler, uunnværlig for deres overlevelse og funksjoner [38]. Tregs medierer negativ immunrespons via direkte kontakt med målceller og frigjøring av immundempende molekyler som TGF- og IL-10 [38]. Normalt er de uunnværlige for å opprettholde autoimmun toleranse og immunhomeostase. Men i innstillingen av neoplasi er de ansvarlige for immunflukt. Et stort antall data bekreftet at en overflod av Tregs i TME predikerte dårlig prognose hos pasienter [39, 40]. Målretting mot Tregs for å reversere suppressiv TME kan derfor være en effektiv strategi i kreftimmunterapi. Nyere studier viste at pasienter hvis baseline mikrobiota ble drevet av Faecalibacterium-slekten og andre Firmicutes hadde en lavere andel av perifere Tregs [41], mens et fekalt mikrobiom rikt på Bacteroidales var korrelert med et høyere nivå av Tregs [33]. Videre viste bakteriefrie mus som mottok FMT med en høy overflod av Bacteroidales også et høyere nivå av CD4+ Foxp3+ T-celler i milten [33], noe som insinuerte reduksjon av Tregs via kolonisering med en gunstig mikrobiom.
B-celle
B-celler deltar i tumorovervåking ved å utskille immunglobuliner og cytokiner, i tillegg til å tjene som APC. Men hver mynt har to sider. Blant ulike undertyper kan regulatoriske B-celler undertrykke antitumorimmunitet via sekresjon av immunsuppressive cytokiner, som IL-10 og TGF-, og induksjon av Tregs [42, 43]. Tidligere funn har avslørt at tarmkommensaler kan samhandle tett med B-celler. Tarmmikrobiota-avledede antigener binder seg til forskjellige reseptorer på B-celler for å mediere B-celleaktivering og differensiering [44]. De kan også utøve en indirekte effekt på B-celler gjennom epitelceller, T-celler og myeloide celler [44]. Dessuten er kommensal mikrobiota nødvendig for normale nivåer av IgA, som fungerer som en viktig del av slimhinneimmuniteten [45]. I sin tur induserer defekt IgA-sekresjon eller funksjon mikrobiell dysbiose [46, 47]. Dessuten ble det vist at bosatt mikrobiota også stimulerte den regulatoriske kapasiteten til B-celler for å redusere kolon T-celleaktivering, og opprettholde slimhinnehomeostase [48]. Ramakrishna et al. demonstrerte at Bacteroides fragilis eller dets kapselpolysakkarid A kunne binde seg til enteriske B-celler for å indusere IL-10-produksjon og begrense medfødte inflammatoriske responser i sentralnervesystemet [49]. Imidlertid er bevis om mikrobiota-modulerte B-celler i tumorimmunitet fortsatt knappe, noe som krever mer oppmerksomhet i fremtidige studier.
Heterogenitet av immunocytter og dobbel funksjon av betennelse
Om virkningen av mikrobiota på immunocytter, er det viktig å merke seg at tumorinfiltrerende immunocytter viser stor plastisitet når det gjelder undergrupper og funksjoner. Derfor er det upassende å bare definere deres immunologiske effekter som tumorfremmende eller tumorundertrykkende. For eksempel er Foxp3+ Treg ikke relatert til immunsuppresjon. Miyara et al. delt CD4+ Foxp3+ Treg-celler i tre underpopulasjoner ved å kombinere Foxp3- og CD45RA-farging: 1) FoxP3loCD45RA+-celler: hvilende Tregs som prolifererte og konverterte til aktiverte Tregs; 2) FoxP3hiCD45RA−celler: aktiverte Tregs som var terminalt differensiert og svært undertrykkende; 3) FoxP3loCD45RA−-celler: ikke-undertrykkende Tregs som produserte store mengder IL-2 og IFN- [50]. En fersk studie støttet ytterligere eksistensen av heterogen Foxp3+ Treg i CRC, som korrelerte med forskjellige prognoser [51]. Tregs med lavt uttrykk av FOXP3 viste markant lavere uttrykk for immunsuppressive molekyler, noe som indikerer bedre prognose hos CRC-pasienter, sammenlignet med Tregs med høyt uttrykk av FOXP3 [51]. Derfor kan vurdering av den immunologiske effekten av tarmmikrobiota-induserte Tregs uten funksjonell og fenotypisk analyse føre til motstridende resultater. På samme måte er det anerkjent at δT-celler viser en immunsuppressiv fenotype via IL-17-produksjon [52]. IL-17-produserende δT-celler (δT17) i TME var assosiert med høyere tilbakefall, lymfeknutemetastaser og økt dødelighet [53]. Imidlertid ble det også rapportert om en gunstig rolle for δT17 i mikrobiotamediert tumorregresjon. Cheng et al. fant at antibiotika-behandlede mus viste en defekt induksjon av δT17-cellerespons, noe som førte til flere og større tumorfoci samt en kortere overlevelsestid [54]. Å legge til δT-celler eller supplere IL-17 kan gjenopprette den svekkede immunovervåkingen hos antibiotikabehandlede mus [54]. I tillegg, selv om immunocytter og cytokiner er nøkkelkomponenter i tumorovervåking, kan de også bidra til tumorprogresjon ved å modulere betennelse [55]. For eksempel kan aktivering av CD8+ T-celler og NF-KB-signalering lette overgangen til ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) til HCC [56]. Motsatt kan forebyggende probiotisk fôring betydelig hemme HCC-vekst hos mus ved modulering av tarmmikrobiota, noe som fremmet differensieringen av antiinflammatoriske Treg/Tr1-celler i tarmen og reduserte rekrutteringen av proinflammatorisk Th17 til leveren [57]. De immunologiske effektene kan være mer kompliserte når man vurderer ulike tumortyper og stadieinndeling. Derfor forventes det mer bevis før man utnytter mikrobiomet i kreftbehandling. Samlet er immunsystemet en integrasjon av ulike immunceller og cytokiner. De immunologiske funksjonene til mikrobiomet kan være synergistiske mellom medfødt og adaptiv immunitet siden målretting av en enkelt celle eller molekyl har begrenset effekt. Det er derfor behov for ytterligere undersøkelser for å identifisere arter som kan aktivere flere immunocytter for å forsterke antitumorrespons.
Potensielle mekanismer for mikrobiota-mediert immunmodulering i svulst
PAMP-TLR/NF-KB interaksjon
De nevnte funnene antydet at mikrobiota kunne påvirke tumorimmunitet via interaksjon med forskjellige immunocytter, men de underliggende mekanismene forblir unnvikende. Det er godt etablert at medfødt immunitet utløses ved gjenkjennelse av patogenassosiert molekylmønster (PAMP) av mønstergjenkjenningsreseptor (PRR). En tidligere studie har vist at celleoverflatepolysakkarider av Bifidobacterium bifidum kunne aktivere Toll-lignende reseptor 2 (TLR2)/MyD88-vei for å indusere Tregs, og viser robust undertrykkende kapasitet mot eksperimentell kolitt [58]. Derfor er det rimelig at mikrobiota-avledet PAMP kan virke på PRR, som regulerer immunrespons mot svulster. Blant forskjellige veier er TLR/MyD88/nukleær faktor-KB (NF-κB) signalering den mest kjente. Kostic et al. fant en korrelasjon mellom en høy overflod av F. nucleatum og aktivert NF-κB i CRC. Aktiveringen av NF-kB fremmet transkripsjonen av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF- og IL-6, noe som kan forklare akkumuleringen av immunsuppressive myeloidceller i TME [59] (fig. 2). Forestillingen ble ytterligere støttet av en annen studie som viser bakteriell flagellinstimulert protumoral betennelse gjennom TLR5-signalering [60]. Interaksjonen resulterte i IL-6-avhengig mobilisering av MDSCer og deretter flere δT-celler som produserer immunsuppressivt galectin-1, etterfulgt av en svekket antitumorrespons og akselerert ondartet progresjon [60] (fig. 2).
Fig. 2 Potensielle mekanismer for mikrobiota-mediert immunmodulering i tumor (se vedlagt fil). Tarmmikroflora kan påvirke tumorimmuniteten både lokalt og systemisk. Lokalt kan Fusobacterium virke på CRC-celler via TLR4/MYD88-signalveien. Aktiveringen av NF-kB fremmet transkripsjonen av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF- og IL-6, noe som førte til akkumulering av immunsuppressive myeloide celler i TME. Systemisk akselererte bakteriell flagellin distal malign progresjon via TLR5-signalering, noe som resulterte i økt systemisk IL-6 og påfølgende flere δT-celler for å produsere immunsuppressivt galectin-1. Videre gjorde den enterohepatiske sirkulasjonen det mulig for mikrobiota-avledet PAMP og metabolitter å spille en rolle i HCC. På den ene siden, i sammenheng med HCC, er det en betydelig økning i portal og systemisk LPS, på grunn av dysbiose og økt tarmpermeabilitet. Forhøyet LPS aktivert NF-KB i HSC, induserer produksjonen av inflammatoriske kjemokiner. Disse cytokinene kan øke migrasjonen av makrofager og MDSC-er til leveren. På samme måte induserte tarm-avledet LTA uttrykket av COX2 for å fremme lokal produksjon av PGE2. Deretter undertrykte PGE2 antitumorresponsen gjennom PTGER4-reseptoren på immunceller, manifestert som redusert produksjon av IFN- og TNF-, redusert CD103+ DC og økt CD4+ FOXP3+ Treg. På den annen side økte uttømmingen av gram-positive bakterier involvert i primær-til-sekundær gallesyreomdannelse uttrykket av CXCL16. Oppregulering av CXCL16 induserte akkumulering og aktivering av CXCR6+ NKT-celler, som undertrykte levertumorvekst. I tillegg kan intestinal mikrobiota også kontrollere immuntonen til sekundære lymfoide organer via bakteriell translokasjon. Translokasjonen av utvalgte Gram-positive bakteriearter inn i milten er uunnværlig for CTX-drevet akkumulering av pTh17-celler, noe som øker systemiske CD8+ T-celler og intratumoralt CTL/Treg-forhold. BA: gallesyre; CRC: tykktarmskreft; TLR: Toll-lignende reseptor; TME: tumormikromiljø; PAMP: patogen-assosiert molekylmønster; HCC: hepatocellulært karsinom; LPS: lipopolysakkarid; MDSC: myeloid-avledede suppressorceller; LTA: lipoteichoic acid; HSC: hepatisk stjernecelle; HSEC: hepatisk sinusoidal endotelcelle; SCFA: kortkjedede fettsyrer
Fordeler med cistanche tubulosa-Antitumor
Merk at PAMP-mediert immunmodulering også gir mening i svulster utenfor fordøyelseskanalen. Blant ulike tumortyper er HCC den mest godt studerte siden leveren er intrikat knyttet til tarmkanalen både anatomisk og funksjonelt, nemlig tarm-leveraksen [61]. Derfor kan tarmmikrobiota og deres metabolitter utøve en effekt på leverkreft via enterohepatisk sirkulasjon. Ren et al. fant at LPS-produserende bakterier ble beriket hos pasienter med tidlig HCC versus kontroller, noe som tyder på en potensiell rolle for LPS i HCC-utvikling [62]. LPS, en spesifikk komponent av den gramnegative bakteriecelleveggen, utløser medfødt immunitet gjennom interaksjon med TLR4. Normalt blir LPS transportert til leveren gjennom portalsystemet raskt fjernet av Kupffer-celler [63]. Men i sammenheng med kroniske leversykdommer er det en betydelig økning i portal og systemisk LPS, på grunn av dysbiose og økt tarmpermeabilitet [61] (fig. 2). Akkumulerende data viste at tarm-avledet LPS-indusert aktivering av hepatiske stellatceller (HSC) for å drive fibrogenese og påfølgende ondartet transformasjon. Forhøyet LPS-aktivert NF-KB i HSC via TLR-4-signalering, etterfulgt av produksjon av inflammatoriske kjemokiner og ekspresjon av celleoverflateadhesjonsmolekyler [63, 64] (fig. 2). Disse cytokinene kan øke migrasjonen av makrofager og MDSCer til leveren [64, 65] (fig. 2). Videre sensibiliserte LPS HSC til TGF - -medierende aktivering på en TLR4/MyD88/NF-KB-avhengig måte [64]. De aktiverte HSC-ene ble rapportert å fortrinnsvis påvirke monocyttpopulasjoner og skifte genuttrykk fra en inflammatorisk til en immunsuppressiv signatur, og støtte HCC-utviklingen [66]. Imidlertid kan LPS også fungere som en nøkkelkomponent i aktiveringen av tumorimmunitet. B16 melanombærende mus viste redusert TNF-produksjon av tumorassosierte myeloidceller etter antibiotikabehandling og responderte dermed dårlig på immunterapi. Oral sonde med LPS kunne i stor grad gjenopprette mengden av intratumorale TNF-produserende leukocytter og terapeutisk respons i villtype, men ikke TLR-4--mangelmus, noe som tyder på at LPS-mediert TLR4-aktivering var nødvendig for den immunologiske effekten av mikrobiota [26 ]. Hvordan tarmflora-avledede PAMPs påvirker cytokinproduksjonen i andre fjerne organer krever imidlertid ytterligere undersøkelser.
I tillegg til LPS, deltok lipoteichoic acid (LTA), den viktigste celleveggkomponenten i gram-positive bakterier, også i immunsuppresjon ved fedme-assosiert leverkreft [67]. Loo et al. fant at mus med fedme-assosiert leverkreft viste en dramatisk økning i Gram-positiv tarmmikrobiota, ledsaget av økt LTA i levertumorvevet [67, 68]. LTA induserte ekspresjonen av cyclooxyganese2 (COX2) for å fremme lokal produksjon av PGE2 i senescent HSCs gjennom TLR2-NF-KB-signalering [67] (fig. 2). Deretter undertrykte PGE2 antitumorresponsen gjennom PTGER4-reseptoren på immunceller, noe som manifesterte seg som redusert produksjon av IFN- og TNF-, redusert CD103+ DC og økt CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (fig. 2). Samlet antydet disse funnene en potensiell rolle for TLR-PAMP-kombinasjon i mikrobiota-mediert antitumorrespons. I denne forstand kan genetiske polymorfismer av PRR hemme interaksjonene mellom mikrobiomet og immunsystemet, noe som kan forklare ulik følsomhet for mikrobiota-målrettet terapi hos pasienter [69]. Gitt at PAMP-er, som LPS og flagellin, er mye uttrykt i en gruppe bakterier, antyder disse funnene at alle tarmkommensalene med de samme PAMP-ene har lignende immunologiske effekter. Det er inkonsistent med tidligere studier, og indikerer flere mekanismer for å forklare immunmodulasjonen indusert av tarmmikrobiota.
Mikrobiota-avledede metabolitter
Tatt i betraktning mikrobiotas vitale rolle i metabolismen, er det rimelig å anta at deres metabolitter er involvert i reguleringen av tumorimmunitet. Analyse av fekale prøver fra tidlige HCC-pasienter viste en reduksjon i butyratproduserende bakterier, noe som indikerer at kortkjedede fettsyrer (SCFA) er assosiert med HCC-utvikling [62]. SCFA er mikrobielle gjæringsprodukter produsert i tykktarmen. Det blir stadig mer verdsatt at SCFA, spesielt propionat og butyrat, medierer antiinflammatoriske og immunsuppressive effekter via interaksjon med G-proteinkoblet reseptor (GPR) [70–72]. Singh et al. demonstrerte at butyrat var en agonist for GPR109A [73]. Gpr109a-signalering fremmet anti-inflammatoriske egenskaper i kolonmakrofager og dendrittiske celler og gjorde dem i stand til å indusere differensiering av naive T-celler til Treg-celler [73]. Gpr109a-mangelmus var mottakelige for kolitt og betennelsesindusert tykktarmskarsinogenese [73]. På samme måte var propionat-induserte antiinflammatoriske effekter avhengig av GPR 43 [74]. I tillegg kan både propionat og butyrat fungere som histon-deacetylase (HDAC)-hemmere [74–76], gjennom hvilke SCFA økte histonacetylering i promotor- og konserverte ikke-kodende sekvens (CNS)-regioner av Foxp3-lokuset, master transkripsjonsfaktoren og spesifikke markør for undertrykkende Tregs [75]. Disse funnene fremhevet den immunsuppressive rollen til SCFA. Imidlertid har Kespohl et al. beskrev at butyrat kunne utøve toveis effekter, avhengig av dets konsentrasjon og immunologiske miljø [77]. I tråd med tidligere studier, lettet en lavere konsentrasjon av butyrat differensiering av Tregs, mens en høy konsentrasjon uten TGF- kunne indusere ekspresjon av transkripsjonsfaktoren T-bet i alle undersøkte T-celleundergrupper og fremme IFN-produksjon, noe som bidrar til polarisering mot Th1 celler [77].
cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret
Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Gallesyre er en annen metabolitt som har vakt mye oppmerksomhet de siste årene. Hos mennesker sendes kolesterol-avledede primære gallesyrer videre inn i duodenum [78]. Deretter gjennomgår de videre prosessering utført av tarmbakterier, noe som gir opphav til sekundære gallesyrer [78]. Omtrent 95 % av gallesyrene reabsorberes via enterohepatisk sirkulasjon [78]. Tidligere studier har vist gallesyremedierte antiinflammatoriske effekter via stimulering av reseptorene TGR5 og farnesoid X-reseptor (FXR) [79, 80]. McMahan et al. fant at samtidig aktivering av FXR og TGR5 resulterte i intrahepatisk akkumulering av Ly6Clow-monocytter, som deretter differensierte til anti-inflammatoriske makrofager [79]. Videre hemmet agonisme av FXR og TGR5 produksjonen av proinflammatoriske cytokiner av hepatiske makrofager, noe som induserte en fenotypisk overgang til M2-lignende makrofager [79]. Selv om de antiinflammatoriske effektene gjør det mulig for gallesyrer å dempe betennelsesassosiert skade, kan immunsuppresjon også drive karsinogenese. En annen nylig studie viste blokkering av gallesyrebiotransformasjon undertrykt leverkreft gjennom kjemoattrakterende naturlige drepende T-celler (NKT), som er medfødte T-lymfocytter som uttrykker både TCR og medfødte immunlignende reseptorer. De gjenkjenner lipidantigener presentert av molekylet CD1d [81–83]. Ma et al. fant at primære gallesyrer økte CXCL16-ekspresjonen, mens sekundære gallesyrer viste motsatt effekt [81]. Antibiotisk behandling forårsaket utarming av gram-positive bakterier involvert i primær-til-sekundær gallesyrekonvertering, og økte derfor ekspresjonen av CXCL16 [81] (fig. 2). Som den eneste liganden for CXCR6 induserte oppregulering av CXCL16 akkumulering og aktivering av CXCR6+ NKT-celler, som produserte mer IFN- og undertrykt levertumorvekst [81] (fig. 2). Mating av sekundære gallesyrer eller kolonisering med gallesyremetaboliserende bakterier opphevet både NKT-celleakkumulering og tumorhemming hos mus [81]. Lignende funn ble bekreftet hos pasienter med primær leverkreft [81].
Immunmodulering i sekundære lymfoide organer
Tidligere studier har bekreftet at tarmmikrobiota også påvirket neoplasi utenfor mage-tarmkanalen, noe som indikerer tilgang for tarmkommensaler til å utøve en systemisk effekt. Nyere studier viste at tarmmikrobiota-økosystemet kan kontrollere ikke bare immunhomeostasen i tarmen, men også immuntonen til sekundære lymfoide organer via bakteriell translokasjon, og til slutt forme TME. Viaud et al. fant at CTX kompromitterte integriteten til tarmbarrieren, noe som førte til translokasjon av utvalgte Gram-positive bakteriearter (inkludert Lactobacillus johnsonii og Enterococcus hirae) til sekundære lymfoide organer, noe som er uunnværlig for CTX-drevet akkumulering av pTh17-celler (som deler kjennetegn på Th1-celler og Th17-celler) og terapeutiske effekter [84] (fig. 2). Ytterligere analyse viste at translokasjon av E. hirae til sekundære lymfoide organer kunne ha en adjuvant effekt på systemiske og lokale immunresponser mediert av CTX [2]. Systemisk forenklet E. hirae akkumulering av effektor CD8+ T-celler [27] (fig. 2). Lokalt økte det det intratumorale CTL/Treg-forholdet [27] (fig. 2). Interessant nok fremhevet begge studiene minne Th1-cellers respons mot spesifikke bakterier etter CTX-behandling. Dessuten har Daillere et al. fant at minne Th1-celler som gjenkjenner E. hirae og B. intestinihominis spådde lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) hos avanserte lunge- og eggstokkreftpasienter behandlet med kjemoterapi [27]. Til støtte for denne oppfatningen fant en annen studie at sirkulerende CD8+ T-celler fra HBV-relaterte HCC-pasienter viste signifikant forhøyet respons på bakterier inkludert Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis og Enterococcus hirae, sammenlignet med sunne kontroller [85]. Disse bakteriereaktive responsene var avhengig av tilstedeværelsen av antigenpresenterende monocytter og var MHC klasse I-begrenset [85]. Videre observerte de også at proporsjonene av Bifidobacterium longum-reactive og Enterococcus hiraereactive CD8+ T-celler var positivt korrelert med CD8+ T-celle-til-Foxp3+ Treg-forhold, også som sykdomsfri overlevelsestid (DFS) for HCC-pasienter etter tumorreseksjon [85]. Disse funnene bekrefter en sammenheng mellom bakteriespesifikk T-cellerespons, forbedret antitumorimmunitet og bedre resultater, noe som antyder en potensiell molekylær etterligning mellom spesifikke kommensaler og tumorantigener [86]. Selv om de eksakte mekanismene for mikrobiota-mediert tumorimmunitet forblir stort sett ukjente, tyder eksisterende bevis på et potensielt årsak-og-virkningsforhold, der tarmmikrobiom kan ha en tydelig innflytelse på tumorimmunitet både lokalt og systemisk. Disse funnene gir mulighet for å utnytte mikrobiomet i kreftimmunterapi.
Tarmmikrobiota og ICI
Rollen til immunkontrollpunkt i tumorimmunitet
Immunkontrollpunktproteiner, inkludert cytotoksisk T-lymfocyttantigen-4 (CTLA-4), programmert død 1 (PD-1), og dets ligandprogrammerte dødsligand 1 (PDL1), kan levere hemmende signaler å negativt regulere immunsystemet. PD-1 uttrykkes hovedsakelig på aktiverte T-, B- og myeloidceller, mens liganden PD-L1 uttrykkes bredt på ulike immun- og ikke-immunceller [87]. Ved T-celleaktivering kan cytokiner utskilt fra aktiverte tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), slik som IFN-, indusere ekspresjonen av PD-L1 i TME. Ligering mellom PD-1 og PD-L1 fører til energi, utmattelse og apoptose av aktiverte T-celler via hemmende PI3K-Akt og Ras-MEK-Erk signalveier [88, 89]. I tillegg viste akkumulerende studier at PD-1/PD-L1-aksen også utøvde en skadelig effekt på antitumoraktiviteten til andre immunocytter. For eksempel, Karyampudi et al. fant at PD-1 ble oppregulert i tumorinfiltrerende DC og mediert hemming av NF-KB-avhengig cytokinproduksjon, antigenpresentasjon og costimulerende molekylekspresjon [90]. En annen nylig studie viste også at PD-1-ekspresjon på TAM var negativt korrelert med fagocytisk styrke mot tumorceller, og blokkering av PD-1/PD-L1 økte makrofagfagocytose, redusert tumorvekst og forlenget overlevelse hos mus [91]. CTLA-4 er en annen hemmende reseptor uttrykt på aktiverte T-celler. Som tidligere nevnt, krevde aktiveringen av T-celler costimulerende signaler i forbindelse med TCR-signalering, blant annet er interaksjon mellom B7 på APC-er og CD28 på T-celler mest kjent. Som medlem av CD28-familien deler CTLA-4 den samme liganden med CD28, men har en høyere affinitet med liganden. Følgelig binder CTLA-4 konkurrerende til B7 og fører til dysfunksjon av T-celler. Videre, under endocytose av reseptoren, kan liganden internaliseres sammen med CTLA-4 og degraderes inne i CTLA-4-uttrykkende celler, noe som fører til mangel på costimulerende ligand for CD28 og derved en økt terskel for T-celle aktivering [92]. Dessuten er CTLA-4 også konstitutivt uttrykt i Tregs og spiller en kritisk rolle i Treg-mediert immunsuppresjon [93].
cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet
Målretting av mikrobiom i ICI-er
sjekkpunkter er avgjørende for å forhindre overstimulering av immunresponser og opprettholde immuntoleranse mot selvantigener. Men i sammenheng med svulster er de assosiert med nedsatt antitumorimmunitet og dårlige kliniske resultater. ICI-er som CTLA-4-antistoff og anti-PD-1/PD-L1-antistoff, kan spesifikt blokkere disse immunkontrollpunktene og potensere antitumorimmunitet, og anses derfor som et gjennombrudd innen kreftimmunterapi. Dens effektivitet har blitt anerkjent i mange maligniteter som melanom, NSCLC og nyrecellekarsinom (RCC). Imidlertid reagerer ikke alle pasienter godt på terapi. Potensielle biomarkører for terapeutisk prediksjon inkluderer PD-L1-ekspresjon, tumormutasjonsbelastning, mikrosatellitt-ustabilitet og tumorinfiltrerende lymfocytter, men ingen av disse kan forklare forskjellen i terapeutisk respons fullt ut. Nyere data indikerte et potensial for tarmmikrobiota for å forbedre klinisk respons på ICIer [31–33, 36, 94]. Så tidlig som i 2015, Vetizou et al. fant at bakteriefrie mus viste svekkede antitumoreffekter av CTLA-4-blokkering, mens rekoloniserte bakteriefrie mus med bakteriearter som Bacteroides fragilis kunne gjenopprette den terapeutiske responsen [31]. Sivan et al. viste også at mus med forskjellige kommensale mikrober viste forskjeller i melanomveksthastighet og respons på PD-L1-blokade, som kunne elimineres ved cohousing og fekal FMT [32]. Ytterligere analyse identifiserte Bifidobacterium som en positiv regulator av terapeutisk respons [32]. Disse prekliniske modellene antydet at tarmmikrobiota var nødvendig for effektiviteten til ICI. Gopalakrishnan et al. bekreftet hypotesen hos kreftpasienter [33]. I innstillingen av anti-PD-1-behandling oppdaget de signifikante forskjeller i mangfoldet og sammensetningen av tarmmikrobiomet fra respondere versus ikke-respondere [33]. Et gunstig tarmmikrobiom, preget av høyere mangfold og en relativ overflod av Ruminococcaceae, er assosiert med et bedre klinisk resultat etter anti-PD-1-behandling [33]. Et lignende resultat ble oppdaget hos kinesiske pasienter [29]. Deretter ble flere kommensaler funnet å korrelere med klinisk nytte av ICI (tabell 1), slik som Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium-slekten og andre Firmicutes [41]. Rekoloniserte bakteriefrie mus med fekale prøver fra respondere eller dominerende mikrobiota hos respondere kan forbedre antitumoreffektene av ICIer [36, 94]. Merk at det også er spesifikke bakterier hvis overflod var korrelert med ufølsomhet for immunterapi (tabell 1). Zheng et al. rapporterte den dynamiske variasjonen av tarmmikrobiomet under anti-PD-1 immunterapi hos HCC-pasienter [97]. Hos ikke-respondere økte proteobakteriene markant og ble dominerende ved uke 12 [97]. Chaput et al. fant at høye andeler av Bacteroides var tilstede ved baseline hos pasienter med dårlig klinisk nytte av ICI [41], noe som motsier tidligere data som viser synergien til Bacteroides-arter i ICI [31, 95]. Lav samsvar mellom mikrobiota-relaterte studier kan tilskrives teknikkene som brukes for mikrobiomanalyse, og fremhever viktigheten av standardisering av teknikker for mikrobiomanalyse [95]. Det antas at metagenomisk haglesekvensering (MSS) er overlegen den mer vanlig brukte 16S RNA-sekvenseringen fordi den ikke bare kan unngå PCR-bias avledet fra valg av primere og 16S rRNA variabel region, men også kaste lys over funksjonelle veier [95, 102 ]. Enda viktigere er at MSS er bedre fra synspunktet om høyere oppløsning siden bakterier som tilhører samme slekt kan vise forskjellige effekter på tumorimmunitet og immunterapi [103]. I tillegg kan vertsvariabler utgjøre en forskjell i tarmmikrobiom, men de fleste mikrobiota-målrettede studier tok ikke hensyn til disse forstyrrende faktorene. En nylig studie viste vertsvariabler, som alkoholinntaksfrekvens og tarmbevegelseskvalitet, kunne ha stor innflytelse på mikrobiell sammensetning [104]. Derfor, når man undersøker sammenhengen mellom kreft/terapeutisk respons og tarmmikrobiota, kan valg av sammenligningsgrupper uten å justere disse vertsfaktorene få en falsk korrelasjon. Matchende tilfeller og kontroller for forvirrende variabler kan redusere forskjeller i mikrobiotaen, og øke robustheten og reproduserbarheten for å identifisere bakterielle taxaer som virkelig er assosiert med menneskelig sykdom [104].
Siden tarmmikrobiota er assosiert med terapeutiske responser, kan alle medisiner som kan endre tarmmikrobiotaen påvirke effekten av ICI. Routy et al. undersøkte kreftpasienter for antibiotikabruk innen 2 måneder før eller 1 måned etter første behandling av PD-1/PD-L1-hemmer [94]. De fant at antibiotika kompromitterte den kliniske fordelen, som manifesterte seg som kortere PFS og total overlevelse (OS) [94]. Protonpumpehemmere (PPI) påvirket imidlertid ikke behandlingens effekt, noe som kan tilskrives det faktum at PPI ikke endret mangfoldet av tarmkommensaler [35]. Interessant nok korrelerte tarmmikrobiota også med forekomsten av immunrelaterte bivirkninger (irAE) indusert av ICI. Forbehandling med vankomycin induserte en mye tidligere start og mer alvorlig anti-CTLA{10}}indusert kolitt hos mus, mens administrering av Bifidobacterium kunne lindre kolitt uten å påvirke antikreftresponsen [105]. På samme måte identifiserte en annen studie B. breve og L. rhamnosum som de to funksjonelle artene som er ansvarlige for å lindre intestinale irAEs [106]. En utfordring for mikrobiota-målrettet immunterapi er hvordan man balanserer effekt og irAE siden ICI-mediert immunreaktivering ikke er begrenset til TME. 16S rRNA-sekvensering viste at Firmicutes var dominerende i basismikrobiotaen til pasienter som var utsatt for å utvikle ICI-indusert kolitt, mens Bacteroidetes-fylumet var assosiert med resistens mot kolitt [41]. Disse resultatene stemte overens med tidligere data som viser at tilstedeværelsen av irAEs forutsier et bedre klinisk resultat i sammenheng med ICIs [107–110]. Imidlertid kunne 11 bakteriestammer isolert fra sunn donoravføring samtidig øke ICI-følsomheten og dempe deres kolitogene bivirkninger hos mottakermus med adenokarsinom [111]. Mer bevis forventes før vi kan manipulere tarmmikrobiota på riktig måte for å forbedre effektiviteten og lindre irAEs.
Tabell 1 Sammenheng mellom mikrobielle taksonomiske/metabolomiske profiler og terapeutisk respons på ICI
Tabell 1 Sammenheng mellom mikrobielle taksonomiske/metabolomiske profiler og terapeutisk respons på ICI (forts.)
Selv om enorme data har indikert at administrering av antibiotika negativt påvirker resultatene av ICI-er (tabell 2), gjør potensielle skjevheter det vanskelig å inkludere antibiotika i utøvelsen av kreftimmunterapi. For det første er disse studiene vanligvis retrospektive analyser uten intervensjon. Klassen, doseringen og varigheten av antibiotika som kan utgjøre en stor forskjell for sammensetningen av mikrobiomet kan ikke forenes. Dessuten kan pasienter behandlet med antibiotika komme seg tilbake til sin opprinnelige mikrobiomsammensetning før første behandling av ICI. Derfor er det viktig å analysere mikrobiotasammensetningen etter antibiotikabruk og før behandlinger. For det andre er antibiotika indisert for infeksjon, noe som betyr at baseline inflammatorisk status in vivo for antibiotikagruppen er forskjellig fra kontrollgruppen. Det er mulig at infeksjon, spesielt alvorlig infeksjon, skader effekten av ICI og prognose. For det tredje er funksjonene til antibiotika ikke begrenset til forstyrrelse av commensals. Det blir stadig mer verdsatt at antibiotika spiller en kompleks rolle i kreftutvikling og behandling. På den ene siden brukes noen antibiotika som legemidler mot kreft via mekanismer uavhengig av mikrobiomet. Disse antibiotika er hovedsakelig peptider og antrakinoner, med anti-proliferative, pro-apoptotiske og anti-EMT egenskaper [134]. På den annen side kan overdreven administrering av antibiotika også resultere i kreft via intestinal dysbiose-indusert kronisk betennelse, endringer i normal vevsmetabolisme eller direkte genotoksisitet [134, 135]. Derfor kan redusert klinisk nytte av ICI ikke bare tilskrives utarming av tarmmikrobiota. Endelig er prøvestørrelsen til antibiotikagruppen relativt liten, noe som kan redusere troverdigheten til konklusjonene.
Tabell 2 Nyere studier som undersøker sammenhengen mellom antibiotikabruk og ICI-effekt hos kreftpasienter
Tabell 2 Nyere studier som undersøker sammenhengen mellom antibiotikabruk og ICI-effekt hos kreftpasienter (forts.)
Tabell 2 Nyere studier som undersøker sammenhengen mellom antibiotikabruk og ICI-effekt hos kreftpasienter (forts.)
I tillegg til antibiotika er andre strategier for å modulere tarmmikrobiom også lovende i kreftimmunterapi. En nylig enarmsstudie evaluerte sikkerheten og effekten av responder-avledet FMT kombinert med anti-PD-1 ved anti-PD-1-resistent melanom [136]. Denne kombinasjonen ble godt tolerert og reverserte ufølsomheten for PD-1-blokaden hos 6 av 15 pasienter [136]. Tilsvarende observerte en annen fase I klinisk studie kliniske responser hos 3 av 10 anti-PD{15}} refraktær melanompasienter etter FMT [137]. Begge studiene viste at FMT kan endre tarmmikrobiomet, som omprogrammerte TME for å overvinne resistens mot ICI. Den terapeutiske verdien av mikrobiotamodulering i kreftimmunterapi gjenstår å bevise i mer godt utformede kliniske studier som registrerer større prøvestørrelser (tabell 3).
Konklusjon og utsikter
Akkumulerende bevis viste at kommensal mikrobiota kan påvirke antitumorimmunitet via ulike mekanismer. Imidlertid har tarm-mikrobiota-målrettet immunterapi fortsatt en lang vei å gå. For det første er forholdet mellom tarmmikrobiomet og kreft mangefasettert og mest sannsynlig toveis. Det er viktig å avklare hvilken slekt eller til og med arter som kan brukes for å fremme antitumorrespons hos mennesker. For det andre, siden de fleste studier ble gjort på mus eller in vitro, er det nødvendig med flere kliniske studier før konklusjonen utvides fra mus til mennesker. I klinisk praksis er situasjonen mer komplisert, siden ulike tumortyper og stadier, tidligere behandlinger og ulike vertsfaktorer kan forstyrre sammensetningen av tarmmikrobiota. For det tredje var fenotypene og funksjonene til immunocytter i TME heterogene. Dessuten har TME en tendens til å indusere en anergisk eller immunsuppressiv fenotype, noe som fører til terapeutisk resistens. Derfor er økende tumorinfiltrerende immunocytter nødvendig, men ikke tilstrekkelig for å utløse en effektiv antitumor-immunrespons. Det er like viktig å indusere deres polarisering mot den ønskede fenotypen. ICI-er, i kombinasjon med andre terapier som tar sikte på å reversere den undertrykkende TME, utgjør sannsynligvis en forskjell. Til slutt, noen data viste at mikrobiota bare kunne spille en adjuvant rolle i nærvær av andre kreftterapier [27, 84], mens noen studier fant at tarmkommensaler var i stand til å påvirke tumorvekst uavhengig [33, 138]. Hvorvidt noen arter ansett som "ubrukelige" i tidligere studier kan spille en rolle når de kombineres med andre konvensjonelle terapier, er ennå ikke bestemt. Til sammen er eksisterende bevis bare "toppen av isfjellet" av et unnvikende nettverk mellom mikrobiom og tumorovervåking. Til tross for nye data som bekrefter potensialet til mikrobiotamanipulasjon for å forbedre kliniske resultater, er det nødvendig med en klarere forståelse av mekanismene som ligger til grunn for denne interaksjonen før tarmmikrobiota kan introduseres i klinisk praksis som et adjuvansregime, noe som også er en utfordring i nåværende og fremtidig arbeid.
Tabell 3 Pågående kliniske studier som undersøker sammenhengen mellom tarmmikrobiomintervensjoner og immunterapi
Tabell 3 Pågående kliniske studier som undersøker sammenhengen mellom tarmmikrobiomintervensjoner og immunterapi (forts.)
Referanser
1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Utnytte medfødt immunitet i kreftbehandling. Natur. 2019;574(7776):45–56.
2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. Medfødt eller adaptiv immunitet? Eksemplet med naturlige drepeceller. Vitenskap. 2011;331(6013):44–9.
3. Chen DS, Mellman I. Onkologi møter immunologi: kreft-immunitetssyklusen. Immunitet. 2013;39(1):1–10.
4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Tarmmikrobiota i patogenesen av inflammatorisk tarmsykdom. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.
5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Fekal mikrobiotatransplantasjon for behandling av Clostridium difficile-infeksjon en systematisk oversikt. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.
6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et al. Langsiktig sikkerhet og effekt av fekal mikrobiotatransplantasjon ved aktiv ulcerøs kolitt. Legemiddelsikkerhet. 2019; 42(7):869–80.
7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 medierer Fusobacterium nucleatum kolorektal adenokarsinomberikelse ved å binde seg til tumor-uttrykt Gal-GalNAc. Cell Host Microbe. 2016;20(2): 215–25.
8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J, et al. Menneskets tarmmikrobiom og risiko for tykktarmskreft. JNCI-J Natl Cancer I. 2013;105(24): 1907–11.
9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum i kolorektalt karsinomvev og pasientprognose. Mage. 2016;65(12):1973–80.
10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. Fusobacterium nucleatum-infeksjon er utbredt i humant kolorektalt karsinom. Genome Res. 2012;22(2):299–306.
11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. Hepatocellulært karsinom er assosiert med tarmmikrobiotaprofil og betennelse ved ikke-alkoholisk fettleversykdom. Hepatologi. 2019;69(1):107– 20.
12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, Masuda M, Takahashi S, et al. Konsekutiv oral administrering av Bifidobacterium longum MM-2 forbedrer forsvarssystemet mot influensavirusinfeksjon ved å øke aktiviteten av naturlige drepeceller i en murin modell. Microbiol Immunol. 2015;59(1):1–12.
13. DeNardo DG, Ruffel B. Makrofager som regulatorer av tumorimmunitet og immunterapi. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.
14. Noy R, Pollard JW. Tumorassosierte makrofager: fra mekanismer til terapi (vol. 41, s. 49, 2014). Immunitet. 2014;41(5):866.
15. Qian B, Pollard JW. Makrofagmangfold forbedrer tumorprogresjon og metastasering. Celle. 2010;141(1):39–51.
16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et al. Intestinal dysbakteriose-indusert IL-25 fremmer utviklingen av HCC via alternativ aktivering av makrofager i tumormikromiljøet. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).
17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et al. Tarmmikrobiota-stimulert cathepsin K-sekresjon medierer TLR4-avhengig M2 makrofagpolarisering og fremmer tumormetastaser ved kolorektal kreft. Celledød er forskjellig. 2019;26(11):2447–63.
18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et al. En ny stamme av Bacteroides fragilis forbedrer fagocytose og polariserer M1-makrofager. Sci Rep-UK. 2016;6(29401).
19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. Immunsuppresjon mediert av myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) under tumorprogresjon. Brit J Kreft. 2019;120(1):16–25.
20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. Kronisk betennelse fremmer myeloid-avledet suppressorcelleaktivering som blokkerer antitumorimmunitet i transgen musemelanommodell. P Natl Acad Sci USA. 2011;108(41):17111–6.
21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. Den myeloide immunsignaturen til enterotoksigen Bacteroides fragilis-indusert murin kolon tumorigenese. Slimhinneimmunol. 2017;10(2):421–33.
22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Natural killer celle-mediert immunovervåking av human cancer. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.
23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Målretting mot naturlige drepeceller i kreftimmunterapi. Nat Immunol. 2016;17(9):1025–36.
24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. Gamma delta T-celler og deres potensial for immunterapi. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.
25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Rollen til gamma delta T-celler i leversykdommer og dets forhold til tarmmikrobiota. World J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.
26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. Kommensale bakterier kontrollerer kreftrespons på terapi ved å modulere tumormikromiljøet. Vitenskap. 2013;342(6161):967–70.
27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae og Barnesiella intestinihominis letter cyklofosfamid-induserte terapeutiske immunmodulerende effekter. Immunitet. 2016;45(4):931–43.
28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. Binding av Fap2-proteinet til fusobacterium nucleatum til human inhiberende reseptor TIGIT beskytter svulster mot immuncelleangrep. Immunitet. 2015;42(2):344–55.
29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et al. Mangfoldet av tarmmikrobiomer er assosiert med gunstige responser på anti-programmert død 1 immunterapi hos kinesiske pasienter med NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.
30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et al. Endringer i tarmmikrobiota påvirker gliomvekst og medfødte immunceller involvert i tumorimmunovervåking hos mus. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.
31. Fu C, Jiang A. Dendritiske celler og CD8 T-celleimmunitet i tumormikromiljø. Front Immunol. 2018;9(3059).
32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Antikreftimmunterapi med CTLA-4-blokkering er avhengig av tarmmikrobiotaen. Vitenskap. 2015;350(6264):1079–84.
33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium fremmer antitumorimmunitet og letter anti-PD-L1-effekten. Vitenskap. 2015;350(6264):1084–9.
34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Tumorinfiltrerende dendrittiske celler i kreftpatogenesen. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.
35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Et definert kommensalt konsortium fremkaller CD8 T-celler og anti-kreft immunitet. Natur. 2019;565(7741):600–5.
36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. Det kommensale mikrobiomet er assosiert med anti-PD-1-effekt hos pasienter med metastatisk melanom. Vitenskap. 2018;359(6371):104–8.
37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et al. Dysbiose i mage-tarmkanalen øker distal tumorprogresjon gjennom undertrykkelse av leukocytthandel. Cancer Res. 2019;79(23):5999–6009.
38. Tanaka A, Sakaguchi S. Regulatoriske T-celler i kreftimmunterapi. Cell Res. 2017;27(1):109–18.
39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+T-celler, DC-undergrupper, Foxp3- og IDO-ekspresjon er prediktive indikatorer på prognose for magekreft. Kreft Med-US. 2019;8(17):7330–44.
40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Prognostisk verdi av tumorinfiltrerende FoxP3(+) regulatoriske T-celler i kreft: en systematisk oversikt og metaanalyse. Sci RepUK. 2015;5(15179).
41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. Baseline tarmmikrobiota forutsier klinisk respons og kolitt hos pasienter med metastatisk melanom behandlet med ipilimumab. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.
42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. Immunsuppressive plasmaceller hindrer T-celleavhengig immunogen kjemoterapi. Natur. 2015;521(7550):94–235.
43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. Fraværet av B-lymfocytter reduserer antallet og funksjonen til T-regulatoriske celler og øker antitumorresponsen i en murin tumormodell. Cancer Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.
44. Kim M, Kim CH. Regulering av humoral immunitet av tarmmikrobielle produkter. Tarmmikrober. 2017;8(4):392–9.
45. Honda K, Littman DR. Mikrobiotaen i adaptiv immunhomeostase og sykdom. Natur. 2016;535(7610):75–84.
46. Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, et al. Den hemmende reseptoren PD-1 regulerer IgA-seleksjon og bakteriesammensetning i tarmen. Vitenskap. 2012;336(6080):485–9.
47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et al. Avvikende utvidelse av segmenterte filamentøse bakterier i IgA-mangelfull tarm. P Natl Acad Sci USA. 2004;101(7):1981–6.
48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. Mikrobiota opprettholder kolonhomeostase ved å aktivere TLR2/MyD88/PI3K-signalering i IL-10-produserende regulatoriske B-celler. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.
49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polysakkarid A induserer IL-10-utskillende B- og T-celler som forhindrer viral encefalitt. Nat Commun. 2019;10(2153).
50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Funksjonell avgrensning og differensieringsdynamikk av humane CD4(+) T-celler som uttrykker FoxP3-transkripsjonsfaktoren. Immunitet. 2009;30(6):899–911.
51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. To FOXP3(+)CD4(+) T-cellesubpopulasjoner kontrollerer tydelig prognosen for kolorektal kreft. Nat Med. 2016;22(6):679.
52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gamma delta T-celler: Uventede regulatorer av kreftutvikling og -progresjon. Krefttrender. 2017; 3(8):561-70.
53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. Plateepitel-svulster Rekrutterer gamma delta T-celler som produserer enten IL17 eller IFN gamma, avhengig av tumorstadiet. Cancer Immunol Res. 2017; 5(5):397-407.
54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et al. Mikrobiota modulerer tumoral immunovervåking i lungen gjennom en gamma delta T17 immuncelleavhengig mekanisme. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.
55. Schwabe RF, Greten TF. Tarmmikrobiom i HCC - Mekanismer, diagnose og terapi. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.
56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. Metabolsk aktivering av intrahepatiske CD8(+) T-celler og NKT-celler forårsaker ikke-alkoholisk Steatohepatitt og leverkreft via Cross-Talk med hepatocytter. Kreftcelle. 2014;26(4):549–64.
57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. Probiotika-modulert tarmmikrobiota undertrykker hepatocellulært karsinomvekst hos mus. P Natl Acad Sci USA. 2016;113(9):E1306–15.
58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. Celleoverflatepolysakkarider av Bifidobacterium bifidum induserer dannelsen av Foxp3(+) regulatoriske T-celler. Sci Immunol. 2018;3(aat697528).
59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum potensialerer intestinal svulstdannelse og modulerer det svulst-immune mikromiljøet. Cell Host Microbe. 2013;14(2):207–15.
60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. Mikrobielt drevet TLR5-avhengig signalering styrer distal malign progresjon gjennom svulstfremmende betennelse. Kreftcelle. 2015;27(1):27–40.
61. Yu L, Schwabe RF. Tarmmikrobiomet og leverkreft: mekanismer og klinisk oversettelse. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.
62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et al. Tarmmikrobiomanalyse som et verktøy for målrettede ikke-invasive biomarkører for tidlig hepatocellulært karsinom. Mage. 2019;68(6):1014–23.
63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Toll-lignende reseptor 4 medierer inflammatorisk signalering av bakteriell lipopolysakkarid i humane hepatiske stellatceller. Hepatologi. 2003;37(5):1043–55.
64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 forbedrer TGF-beta-signalering og leverfibrose. Nat Med. 2007; 13(11):1324–32.
65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. Tumorprodusert interleukin-8 tiltrekker humane myeloid-avledede suppressorceller og fremkaller ekstrudering av nøytrofile ekstracellulære feller (NET). Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.
66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. Hepatisk stellatcelle- og monocyttinteraksjon bidrar til dårlig prognose ved hepatocellulært karsinom. Hepatologi. 2015;62(2):481–95.
67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. Tarmmikrobiota fremmer fedme-assosiert leverkreft gjennom PGE(2)-mediert undertrykkelse av antitumorimmunitet. Kreft Oppdag. 2017;7(5):522–38.
68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et al. Fedme-indusert tarmmikrobiell metabolitt fremmer leverkreft gjennom senescenssekretom. Natur. 2013;499(7456):97–101.
69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Størrelse spiller ingen rolle: kommensale mikroorganismer skaper svulstfremmende betennelse og antitumorimmunitet. Onkovitenskap. 2015;2(3):239–46.
70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii produserer butyrat for å opprettholde Th17/Treg-balansen og for å lindre kolorektal kolitt ved å hemme histondeacetylase 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.
71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. Mikrobiell metabolitt butyrat letter M2 makrofagpolarisering og funksjon. Sci Rep-UK. 2016; (6, 24838).
72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. Mikrobiota-avledet butyrat begrenser den autoimmune responsen ved å fremme differensieringen av follikulære regulatoriske T-celler. Biomedisin. 2020; 58 (102913).
73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Aktivering av Gpr109a, reseptoren for niacin og den kommensale metabolitten butyrat, undertrykker kolonbetennelse og karsinogenese. Immunitet. 2014;40(1): 128–39.
74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. De mikrobielle metabolittene, kortkjedede fettsyrer, regulerer T-reg celle homeostase i tykktarmen. Vitenskap. 2013;341(6145):569–73.
75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Kommensal mikrobe-avledet butyrat induserer differensiering av kolonregulerende T-celler. Natur. 2013;504(7480):446–50.
76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. Metabolitter produsert av kommensale bakterier fremmer perifer regulatorisk T-cellegenerering. Natur. 2013;504(7480):451–5.
77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. Den mikrobielle metabolitten Butyrate induserer ekspresjon av Th1-assosierte faktorer i CD4(+) T-celler. Front Immunol. 2017; 8(1036).
78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Intestinal Crosstalk mellom gallesyrer og mikrobiota og dens innvirkning på vertsmetabolisme. Cell Metab. 2016;24(1):41–50.
79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. Gallesyrereseptoraktivering modulerer levermonocyttaktivitet og forbedrer ikke-alkoholisk fettleversykdom. J Biol Chem. 2013;288(17):11761– 70.
80. Calmus Y, Poupon R. Shaping makrofager funksjon og medfødt immunitet av gallesyrer: Mekanismer og implikasjoner i kolestatiske leversykdommer. Clin Res Hepatol Gass. 2014;38(5):550–6.
81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. Tarmmikrobiom-mediert gallesyremetabolisme regulerer leverkreft via NKT-celler. Vitenskap. 2018;360(eaan59316391).
82. Nair S, Dhodapkar MV. Natural Killer T-celler i kreftimmunterapi. Front Immunol. 2017;8(1178).
83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. Delte og distinkte transkripsjonsprogrammer ligger til grunn for hybridnaturen til iNKT-celler. Nat Immunol. 2013;14(1):90–9.
84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. Tarmmikrobiotaen modulerer de antikreftimmune effektene av cyklofosfamid. Vitenskap. 2013;342(6161):971–6.
85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et al. Reaktivitet mot Bifidobacterium longum og Enterococcus hirae viser robust CD8(+) T-cellerespons og bedre prognose ved HBV-relatert hepatocellulært karsinom. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.
86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Celle. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Coinhibitory Pathways in the B7-CD28 Ligand-Receptor Family. Immunitet. 2016;44(5):955–72.
