Hvordan kan melatonin være nevroprotektivt i mitokondrier?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 og James L. Kennedy1,2,3

Abstrakt

Melatoniner et eldgammelt molekyl som er tydelig i høye konsentrasjoner i ulike vev i hele kroppen. Det kan deles i to bassenger; den ene er syntetisert av pineal og kan finnes i blod, og den andre av forskjellige vev og er tilstede i disse vevene. Pineal melatoninnivåer viser en døgnrytme mens vevsmelatonin ikke gjør det. I flere tiår nå har melatonin vært involvert i å fremme og opprettholde søvn. Nylig tyder bevis på at det også spiller en viktig rolle i nevrobeskyttelse. Begynnelsen av vår gjennomgang vil oppsummere denne litteraturen. Som et amfifilt, pleiotropt indolamin, har melatonin både direkte virkninger og reseptormedierte effekter. For eksempel har melatonin etablerte effekter som en antioksidant og frie radikaler som fjerner både in vitro og i dyremodeller. Dette er også tydelig i melatonins fremtredende rolle i mitokondrier, som er gjennomgått i neste avsnitt. Melatonin syntetiseres i, tas opp av og konsentreres i mitokondrier, cellens kraftsenter. Mitokondrier er også hovedkilden til reaktive oksygenarter som et biprodukt av mitokondriell oksidativ metabolisme. Den siste delen av vår gjennomgang oppsummerer melatonins potensielle rolle i aldring og psykiatriske lidelser. Både pineal- og vevsmelatoninnivåer synker med alderen. Pineal melatonin faller hos personer som lider av psykiatriske lidelser. Melatonins evne til å fungere som et nevrobeskyttende middel åpner nye muligheter for utforskning av molekylet, da det kan være en potensiell behandling for tilfeller med nevrodegenerativ sykdom.

cistanche tubolosa helsemessige fordeler

Introduksjon

Melatoniner et pleiotropt indolamin som er amfifilt slik at det lett kan krysse fra blod eller cerebral spinalvæske (CSF) til vev og celler, samt gjennom blod-hjerne-barrieren.

I årevis nå, sirkulerermelatoninhar vært kjent for å fremme søvn, opprettholde søvn, tilbakestille døgnklokken og medføre frittløpende døgnrytmer1–7. Men,melatoninog dets derivater er nå anerkjent for å ha svært potente effekter som frie radikaler og antioksidanter8. Melatonin er tilstede veldig bredt i kroppen.

Korrespondanse: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Full liste over forfatterinformasjon er tilgjengelig på slutten av artikkelens vev og i nesten alle av dem, syntetiseringsenzymene arylalkylamin N-acetyltransferase (AANAT) og acetylserotonin O-metyltransferase (ASMT) er funnet9. Fordi mitokondrier er kraftsenteret i kroppen, syntetiserer ATP via oksidativ fosforylering, tilstedeværelsen avmelatoninble søkt og funnet i organellen10. Faktisk kan mitokondrier fra gnageres mors oocytter syntetiseresmelatoninfra serotonin, som stemmer overens med det faktum at mitokondrier er avledet av mor11,12. Derfor har denne kraftige antioksidanten en betydelig beskyttende tilstedeværelse i kroppens viktigste kilde til frie radikaler13–15.

Vi ønsker å gi en kort oversikt overmelatoninog detsnevrobeskyttenderolle, med vekt på mitokondrielt melatonin. På grunn av mengden av bevis som impliserer mitokondrier i aldringsprosessen, så vel som psykiatriske lidelser16, vil vi gi en kortfattet diskusjon ommelatoninpotensiell rolle som en faktor og markør for aldring og psykiatriske lidelser for å avslutte denne anmeldelsen.

cistanche phelypaes

Historie og oversikt over melatonin

Melatoniner et eldgammelt molekyl som finnes i bakterier, planter og mugg17. Hos forskjellige arter, før noen antydning til en hormonell rolle, hadde den en lokal regulerende funksjon18. Hos krypdyr og fugler var den til stede flere steder, inkludert øynene. Det tredje parietale øyet som fungerte som en sensor for tilstedeværelse av lys, var et av de øynene som inneholdt melatonin19.

Det er bevis på at det primitive tredje øyet utviklet seg til pinealkjertelen hos pattedyr20. Det forble koblet til lyssensorsystemet ved hjelp av en nevrale kobling, men sender deretter informasjonen videre med det nevroendokrine signalet,melatonin. I kroppsvev finnes det i høye konsentrasjoner i en rekke vev, inkludert den harde kjertelen, netthinnen, hypothalamus, lever, tykktarm, hele mage-tarmkanalen og immunsystemet9,19,21–25. Disse to systemene, hormonelle og vev er separate bassenger. Det har vært kjent siden 1980 at gastrointestinale vevsnivåer er uavhengige av blodnivåer; pinealektomi senker ikke vevsnivåer, men fjerner praktisk talt alle blodnivåer23,26. Det ene bassenget syntetiseres i pinealen, det andre er tilstede i praktisk talt alles vev9,27–29. Mengden av vevsmelatonin er langt større (10–400×) enn den som kommer fra pinealkjertelen26,30,31.

Pinealmelatoninnivåer i plasma og serum viser en døgnrytme (omtrent 24 timer) der nivåene er forsvinnende lave i løpet av dagen og øker i løpet av den mørke perioden, og topper seg rundt 2–4 om morgenen før de faller igjen32–34. Syntesen og sekresjonen avmelatoninkontrolleres av den suprachiasmatiske kjernen (SCN), hovedklokken til kroppen. SCN inneholder et sett med gener som samhandler i en selvstendig transkripsjon-oversettelse negativ tilbakemeldingssløyfe med en løst 24-h-syklus35,36. Lesjon av SCN eliminerer endogen melatoninrytme og produserer en manglende evne for eksogent melatonin til å resynkronisere systemet37,38. Denne rytmen er synkronisert med lys-mørke-syklusen (LD) gjennom input fra netthinnen via retinohypothalamic-kanalen, som oppstår fra et lite sett med medfødt fotosensitive ganglionceller (IPGCs). Disse IPGC-ene inneholder fotopigmentet melanopsin, som er spesielt følsomt for lys i det blå spekteret. Disse nevronene formidler informasjon om LD-syklusen til SCN, til regioner som regulerer pupilleresponser så vel som til søvn- og våkensystemer39. Projeksjon til pineal er multisynaptisk til å begynne med den autonome delen av den hypothalamus paraventrikulære kjernen, og fører deretter til en projeksjon til den øvre thorax inter-mediolaterale cellesøylen. Derfra reiser preganglioniske sympatiske noradrenerge fibre til den øvre cervikale ganglion som sender postganglioniske fibre til pinealkjertelen, og initierer dermedmelatoninsyntese. Det er en ekstremt rask respons i AANAT for å produsere N-acetylserotonin, og øker 10– 100- ganger om natten40. Det stoffet blir deretter omdannet til melatonin av enzymet ASMT [tidligere kalt hydroksyindol O-metyltransferase (HIOMT)]41.Melatoninlagres ikke, og skilles ut direkte i blodet hvor det i stor grad er bundet til albumin.

Melatoninmåling i CSF viser at innholdet i tredje ventrikkel ikke bare er høyere enn i lateral ventrikkel, men også høyere enn i plasma, noe som indikerer at det er direkte inngang fra pineal til CSF og ikke bare fra blodet i choroid plexus er sannsynlig42, 43.

To G1-protein kobletmelatoninreseptorene MT1 og MT2 er kjent44,45. Som andre G1-proteinkoblede reseptorer (GPCR), blir de ofte assosiert som dimerer; heterodimeren MT1/MT2 er like hyppig som homodimeren til MT1, mens homodimeren til MT2 er nesten 4- ganger mindre vanlig. En tredje reseptor, GPR-50, har en sekvens som er 45 prosent relatert, men som ikke binder segmelatonin. Imidlertid vil det danne heterodimerer med MT1 som opphever

bindende og kan derfor være funksjonelt viktig. Likevel et fjerde beslektet pattedyrmelatoninbindingssted er funnet. Den har nanomolar snarere enn pikomolar affinitet for melatonin og har nå blitt karakterisert som analogen til kinonreduktase type 2 i hamsternyre46. Både MT1- og MT2-reseptorer er til stede i SCN. MT1 hemmer firing, mens begge kan forårsake faseskift og differensielt regulere GABAA-funksjonen47,48. Både MT1- og MT2-reseptorer er vidt distribuert i hjernen og ser ut til å ha differensielle funksjoner i rask øyebevegelse (REM) versus ikke-REM-søvn, angst og årvåkenhet49–53. Begge reseptorene finnes også i mange andre deler av kroppen og har vist seg å mediere/aktivere noen av melatoninene.nevrobeskyttendeeffekter54,55.

cistanche opplevelse

Melatonin og nevrobeskyttelse

Det er rikelig med bevis å støttemelatoninrolle i nevrobeskyttelse. Konseptet ble først etablert av Tan et al. (1993)56 som oppdaget dens evne til å søke etter frie radikaler, mer spesifikt hydroksylradikaler in vitro56. Konseptet med at melatonin er i stand til å fange frie radikaler ble videre vist både in vitro og ved bruk av dyremodeller57,58. Faktisk har dyrestudier funnet at melatonin er effektivt for å fjerne frie radikaler under både postiskemisk reperfusjon og etter hodetraumer59,60. Det skal bemerkes at tidspunktet formelatoninadministrasjon er kritisk ved behandling av hodetraumer. Melatonin reduserer bare malondialdehyd, en markør for oksidativt stress, når melatonin ble administrert i løpet av de to første timene etter traumer. Hvis det gis 8 timer eller til og med 48 timer etter at skaden har oppstått, damelatoninøker bare malondialdehydnivået, selv om årsaken fortsatt er uklar60,61. Interessant nok, Zang et al. (1998)62 var ikke i stand til å gjenskape resultatene med hydroksylradikaler. De postulerer at dette negative funnet var fordi alle eksperimenter som ble utført var i nærvær av hydrogenperoksid, som melatonin er en doseavhengig renser for 62. Økende melatoninnivåer forårsaker imidlertid større renseevne62.

Serummelatoninhar også vist seg å ha en antioksidantkapasitet, og følgelig er toppen i antioksidantkapasitet avhengig av økningen i melatonin63. Antioksidantkapasitet kan også ha viktige implikasjoner for nevrokognisjon hos de med depressive lidelser64–66.

Melatoninkan også finnes i hele immunsystemet og er nå kjent for å også være en immunmodulator, en med dobbel virkning67. På den ene siden øker den immuniteten mot fremmed invasjon, mens den på den andre siden modulerer vevsresponser, nedregulerer proinflamatoriske og oppregulerer anti-inflamatoriske cytokiner.Melatoninhar vist seg å forbedre sykelighet og dødelighet både ved sepsis hos dyr og hos barn68. Det har også vist seg å ha en veldig stor sikkerhetsmargin og hos dyr har administreringen aldri vært dødelig når den ble gitt oralt eller subkutant, derfor har LD50 blitt angitt å være uendelig68,69.

I en nylig omfattende gjennomgang ble det påpektmelatoninvirker både gjennom reseptoravhengige og uavhengige veier for å beskytte mot nevrodegenerasjon55. For eksempel brukes agomelatin, en ikke-spesifikk MT1/2-reseptoragonist til å behandle den store depressive lidelsen (MDD), og det forbedrer også søvnmønstre og normaliserer døgnrytmer54,70,71. I tillegg,

administrasjon avmelatonintil MT1/2 knock-out mus etter en hjerneperfusjon (for å indusere fokal cerebral iskemi) førte til noe nevrobeskyttelse, målt ved reduksjon av infarktvolum72. Melatoninreseptorer kan også spille en viktig rolle i å beskytte mot nevrodegenerasjon. I den humane SH-SY5Y-cellelinjen (som har proteinuttrykk som ligner på Alzheimers sykdom), ble det vist at melatoninadministrasjon hemmet -sekretase -sted APP-spaltende enzym 1

(BACE1) og Presenilin 1 (PS1) uttrykk mens de øker en disintegrin og metalloproteinase 10

(ADAM10), som hver er involvert i dannelsen av Alzheimer-relaterte amyloid-peptider. Alle endringer funnet i BACE1, PS1 og ADAM10 var reseptor-mediert; administrering av en G-proteinhemmer førmelatoninbehandling avskaffet effekten av melatonin. Dette understreker viktigheten avmelatoninreseptorer for å hemme nevrodegenerasjon via aktivering av melatonin73. Imidlertid er det en overflod av reseptormediertnevrobeskyttendeeffekter som er rikelig gjennomgått nylig andre steder (se ref. 74,75), så resten av gjennomgangen vil være fokusert på mitokondriemedierte handlinger.

ørken cistanche fordeler

Melatonin og mitokondrier

Viktigere,melatoninvisernevrobeskyttendeeffekter på mitokondrier via dens evne til å fjerne frie radikaler. For eksempel har det blitt vist at administrering av melatonin beskytter mot mitokondriell DNA (mtDNA) skade som potensielt induseres av ROS76. Administrering av melatonin til en drektig rottemor øker også aktiviteten til glutation (GSH) peroksidase, en antioksidantmarkør, i fosterhjerner77. Mitokondrier funnet i hjernen og leveren inneholder store mengder melatonin23,78. Martin et al. (2000)79 fant at en 100 nanomolar dose melatonin gitt til mitokondrielle membraner fra rottehjerne og -lever produserer intramitokondrielle nivåer som er 100 ganger høyere enn nivåene i plasma. Gitt mitokondriers rolle i produksjonen av ROS, er det fornuftig at den høyeste konsentrasjonen av melatonin vil være i mitokondriene,

stedet for mitokondriell oksidativ metabolisme. Dette betyr at den største mengden av ROS og oksidativt stress forekommer på et sted der melatonin er høyest, og er derfor i en ideell posisjon til å fungere som en renser for disse frie radikalene23.

Det har blitt antatt at de høye nivåene av melatonin i mitokondrier kan tilskrives (1) oligopeptidtransportører (PEPT1/2) og/eller (2) mitokondrier som syntetiserer sine egnemelatonin78. Faktisk fant en fersk studie at to enzymer involvert imelatoninsyntese, AANAT og ASMT var tilstede i hjernemitokondrier10,12,13,80. Det er imidlertid også viktig å merke seg at melatoninnivåene i mitokondrier ser ut til å nå et metningspunkt23. Hvis melatonin kan nå metning, betyr det at dets frie radikalfjernende aktivitet også kan nå et maksimum? Så vidt vi vet er dette ennå ikke undersøkt.

I tillegg til sin antioksidantaktivitet,melatoninfremmer aktivitetene til antioksidantenzymer og reduserer oksidantenzymer78. Et eksempel på et antioksidantenzym er GSH hvis syntese stimuleres av melatonin81. Aktiviteten til antioksidantenzymet, superoksiddismutase 2 (SOD2) oppreguleres avmelatoningjennom å fremme aktiviteten til sirtuin 3 (SIRT3) som deacetylerer SOD2, og dermed aktiverer den82,83. Det bør bemerkes at halveringstiden til svært reaktiv ROS er veldig, veldig kort (f.eks. for –OH, 10 −9 s), så de reiser ekstremt korte avstander før de oksiderer tilstøtende molekyler81. Derfor er sammenstillingen av antioksidanter og rensemidler med stedet for ROS-produksjon i mitokondrier, som tilfellet er for melatonin og dets sekundære effekter, avgjørende for at de skal være svært effektive.

Melatonineffekter på mitokondrier kan formidles direkte via MT1/2-reseptorene. For eksempel førte behandling av rotter med agomelatin etter cerebral iskemi til redusert ROS-produksjon i hjernen, større antioksidantegenskaper og mindre neuronal apoptose på grunn av en økning i nukleær faktor erytroid 2-relatert faktor 2 (NRF2)84.Melatoninaktiverer NRF2, som regnes som en forsvarsmekanisme mot ROS da den kontrollerer ekspresjonen av en samling gener involvert i antioksidantforsvar og betennelsesreaksjoner85–88. Melatoninbehandling forhindrer apoptose og mitokondriell skade forårsaket av hydrogenperoksid i retinale pigmenterte epitelceller via aktivering avmelatoningjennom MT1-reseptoren89. Bemerkelsesverdig nok har det også blitt vist at melatoninreseptoren MT1 er tilstede på mitokondrielle ytre membraner og at melatonin virker på den reseptoren for å hemme stressmediert cytokrom C-frigjøring, og fremhever dermed en annennevrobeskyttendeegenskapen til melatonin10.

Melatoninnivåer som en potensiell biomarkør?

Dessverre,melatoninnivåene forblir ikke konstante gjennom hele livet eller kan bli endret. Dette sees under aldring og hos personer med psykiatriske lidelser90–92. Disse vil bli diskutert nedenfor.

cistancheekstrakt: klare frie radikaler

Aldring og aldersrelatert kognitiv nedgang

En betydelig litteratur har vist detmelatoninnivåer er kjent for å synke med alderen 92–96. De antatte effektene som tilskrives disse endringene kan derfor være relatert til endringer i begge grupper av melatonin97,98. Urinanalyser fant i gjennomsnitt at individer mellom 20 og 39 år skiller ut ca. 12 mikrogram 6- sulfa-til-melatonin (6SMT), den primære metabolitten til melatonin, og at dette avtok jevnt til ca. 6 ug hos noen individer over 8094. Faktisk har det blitt funnet den dagtidmelatoninnivåene i CSF faller med omtrent halvparten mellom 15 og 5092 år. Ser vi over hele levetiden, ser det ut til at nattlige serummelatoninnivåer er lave i løpet av de første 6 levemånedene, deretter topper de seg ved 1–3 års alder. Ved 15–20 år opplever individer allerede i gjennomsnitt en 80 prosent nedgang i melatoninnivåer, og denne nedgangen fortsetter inn i alderdommen (70–90 år)95. Yngre individer opplever også sin maksimale melatoninsekresjon senere i søvn enn eldre individer99 100. Kanskje er dette fordi melatoninsekresjonen er korrelert med deltakernes vanlige leggetider, som er senere for yngre voksne99. En annen studie fant at nattlige serummelatoninnivåer er signifikant forskjellig mellom individer<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Det er også tilfeller hvor korrelasjonen mellommelatoninnivåer og aldring ble ikke sett i det hele tatt. Zeitzer et al. (1999)101 postulerer at deres negative funn i plasma skyldtes at både deres yngre og eldre deltakere gjennomgikk en omfattende medisinsk undersøkelse og var fri for diagnoser, medisiner, nikotin, alkohol og koffein, trinn som ikke ble dokumentert av andre studier. Studien av Zeitzer et al. (1999)101 inkluderte også bare individer mellom 18 og 81 år, mens de fleste av de andre studiene inkluderte individer utenfor det aldersområdet 93,94,96. En ting å merke seg om all denne forskningen er at melatoninnivåene varierer fra person til person, og alle disse studiene bruker et tverrsnittsdesign102–105. Denne person-til-person-variasjonen kan delvis forklares av genetikk106.

Dyrestudier har også funnet at aldersrelaterte endringer ikke bare er imelatoninavledet fra pineal men også i vevsmelatonin. Redusert mRNA-aktivitet av AANAT og ASMT ble funnet in situ107. Redusert AANAT

mRNA-nivåer var tydelige i milten og leveren til 12- måneder gamle rotter (sammenlignet med 3-måned gamle rotter), mens reduserte ASMT-nivåer kun var til stede i milten. Økte mRNA-ekspresjonsnivåer av begge enzymene ble funnet i hjertet. Dessuten ble det funnet økt AANAT-enzymaktivitet i leveren og nyrene, som forfatterne antyder kan være en kompenserende mekanisme107.

I følge Free Radical Theory of Aging foreslått av Harman, produserer frie radikalereaksjoner frie radikaler, som ROS, som bidrar til aldringsprosessen via oksidative endringer inkludert skade på kjernefysisk DNA og mtDNA108. mtDNA er tre ganger mer utsatt for oksidativt stress som kan føre til mitokondriell dysfunksjon og apoptose109. Dette er fordi mtDNA mangler histoner og på grunn av sin nærhet til elektrontransportkjeden110. Antioksidanter som f.eksmelatoninog andre som finnes i mitokondrier (f.eks. GSH peroksidase) er forsvar som har blitt utviklet over tid for enten direkte å fange frie radikaler eller indirekte metabolisere dem eller deres mellomprodukter for å nøytralisere dem, og dermed forhindre de skadelige effektene de kan forårsake110–113. Selv om andre faktorer, som mitokondriell transkripsjonsfaktor A, også kan være viktige15. Dessverre fører aldring også til en nedgang i total antioksidantkapasitet parallelt med melatoninnedgang63.

En annen hyppig konsekvens av aldring er kognitiv svikt. Denne nedgangen i kognisjon har vært knyttet til både en økning i oksidativt stress og en reduksjon i pinealmelatoninnivåer. For eksempel fant en fersk studie reduserte nivåer av GSH ved baseline, noe som indikerer større oksidativt stress og en nedgang i utøvende funksjon over 4 år114. I en annen studie opplevde personer med demens en utflating i døgnkurven til plasmamelatoninnivåer sammenlignet med mentalt friske individer på samme alder115. Videre det nattlige plasmamelatoninpeak var signifikant assosiert med kognitiv svikt, som bestemt av Mini-Mental State Examination116. Det er også rapportert forskjeller i spyttmelatoninnivåer. Waller et al. (2016) 117 separerte individer basert på deres etterretningsscore for Draft Board; Personer som skåret bemerkelsesverdig høyt ble klassifisert som den kognitivt høytfungerende gruppen, og de som skåret lavt ble klassifisert som den kognitivt svekkede gruppen. Ved å bruke spyttprøver som ble samlet inn over en 24-h-periode, la de merke til at median nattlig melatoninrespons kl. 04.00 var signifikant lavere i den kognitivt svekkede gruppen. Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller på noe annet tidspunkt117. Spørsmålet blir da: ville eksogent melatonin være til nytte? Selv om spørsmålet ikke kan besvares direkte, har vi en viss innsikt fra dyremodeller. For eksempel lider mus utsatt for formaldehyd av kognitive svekkelser og opplever en økning i oksidativt stress, som bemerket av høyere nivåer av ROS, 50 prosent reduksjon i GSH og redusert endogent melatonin.

Men,melatoninbehandling var i stand til å forbedre reduksjonen i GSH, gjenopprette melatoninnivåer og forbedre kognitiv funksjon118. Til sammen støtter disse bevisene en nedgang i melatonin og en økning i oksidativt stress under den kognitive nedgangen, uavhengig av alder. Det antyder også at eksogent melatonin kan være gunstig for å bekjempe disse endringene, men ytterligere forskning på dette er berettiget. I en nyere studie reverserte melatonin og nikotinamidmononukleotid (NMN) separat eller sammen aldersrelaterte kognitive svekkelser og reduserte mitokondrielle ROS produsert i prefrontal cortex og hippocampus til aldrende rotter119. NMN er forløperen til nikotinamidadenindinukleotid, som spiller en sentral rolle i OXPHOS. Samlet sett antyder litteraturen at forholdet mellom redusert melatonin og økt oksidativt stress er et komplekst forhold som krever ytterligere studier.

cistanche tubolosa fordeler

Psykiatriske lidelser

Denne delen gjennomgår litteraturen om pinealmelatonin. Så vidt vi vet, har det ikke vært noen studier på melatoninnivåer i vev i noen psykiatrisk lidelse foreløpig.

Major depressiv lidelse

I flere tiår, redusert nattligmelatoninnivåer er rapportert i både serum og plasma, noe som antyder lavere nattlig sekresjon hos MDD-individer120–123. Det er imidlertid inkonsekvens i morgennivåene da en studie fant at de også ble redusert, mens en andre studie fant at de faktisk var økt hos MDD-individer121,124. Hos friske individer har reduserte nattlige melatoninnivåer vært knyttet til dårligere søvnkvalitet, inkludert endringer i REM-søvn125. Interessant nok er disse endrede søvnmønstrene også til stede hos MDD-pasienter126.

Ingen endringer imelatoninnivåer i CSF har blitt identifisert hos MDD-pasienter2124

Schizofreni

Flere studier, inkludert en fersk metaanalyse, har rapportert at personer med schizofreni har redusert nattlig melatonin i både serum og plasma, uavhengig av om de var på psykotropisk behandling127–131. Nedgangen i gjennomsnittlige serumnivåer er tydelig gjennom hele 24 timer128. Når man sammenligner nivåer av pre- og post-effektiv antipsykotisk behandling, endret ikke antipsykotika det nattligemelatoninsekresjon129. For å merke seg, inkluderte tre av fire positive studier kun personer med kronisk schizofreni. Den ene studien som inkluderte både individer med kronisk schizofreni og de som nettopp hadde begynt å oppleve psykotiske symptomer, fant at gruppen hvis symptomer nettopp hadde startet hadde økt nattlig sekresjon sammenlignet med individene som var kronisk syke127. Den fjerde studien, av Afonso et al. (2011)132, som hadde negative funn, oppga ikke om gruppen av personer med schizofreni lider

(1982)127 påpekte at kroppsvekt også spiller en rolle imelatoninsekresjon. Faktisk, når kroppsvekt ble brukt som en kovariat, ble forskjellen i melatoninnivåer mellom tilfellene og kontrollene ubetydelig127. Interessant nok, når man sammenlignet de nattlige plasmanivåene mellom individer med schizofreni og MDD, ble det funnet at nivåene i MDD er lavere enn de man ser ved schizofreni130. Det var ingen forskjeller i nivåene av melatonin i CSF133. Gitt melatonins rolle i søvn og de endrede søvnmønstrene som oppleves av opptil 78 prosent av individer med schizofreni, kan melatoninforskning i sammenheng med schizofreni være kritisk125,134.

Bipolar lidelse (BD)

Tidlige studier på plasmamelatoninkonsentrasjoner hos BD-pasienter antydet at det ikke var noen endringer135. Foreløpige bevis tyder nå imidlertid på reduserte serummelatoninnivåer blant BD-pasienter på alle tidspunkter innen en 24-t tidsperiode. Når de ble studert i forskjellige humørtilstander, ble det rapportert en signifikant reduksjon i melatoninnivåer hos BD-individer i deres deprimerte tilstand sammenlignet med friske kontroller kl. Melatoninnivåer ble bare redusert hos eutymiske pasienter sammenlignet med friske kontroller kl. 01.00, men ingen endringer ble funnet når man sammenlignet maniske pasienter og friske kontroller. Ingen endringer i urinmelatoninnivåer ble notert basert på nivåer av 6SMT heller136. Nyere studier bekrefter reduserte kveldsmelatoninnivåer i spytt og CSF, men studier klarte ikke å gjenskape resultatene i blod124,137.

Faktisk var melatoninsekresjonen i spytt nesten to ganger lavere under vanlig søvn hos ungdom og unge voksne med BD sammenlignet med MDD137. De reduserte melatoninnivåene kan delvis forklares med

økte nivåer av interleukin-6, et pro-inflammatorisk cytokin, som induserer monoaminoksidase A, som fører til en økning i nedbrytningen av serotonin, en forløper for melatonin138,139.

Selv om det ikke kan sies med sikkerhet, kan en potensiell forklaring på reduksjonen i melatonin blant de tre psykiatriske lidelsene som er diskutert være genetiske forskjeller. Mer spesifikt, genetikken tilmelatoninsyntese. To gener av betydning er AANAT og ASMT, som koder for enzymer som er ansvarlige for å konvertere serotonin til melatonin. Soria et al. (2010)140 identifiserte to markører for AANAT, rs3760138 og rs4238969, som begge har allel- og genotype (dominerende modell) frekvensfordelingsforskjeller mellom deprimerte pasienter (inkludert unipolare og bipolare individer) og friske kontroller. Tre haplotyper ble også identifisert, hvorav to var beskyttende mot depresjon og en som var en følsomhetshaplotype140. I andre studier har markører for ASMT også blitt knyttet til depresjon, slik som 'AA' genotypen av rs4446909 og 'GG' genotypen av rs5989681 som beskyttende genotyper i to prøver av individer av polsk avstamning141,142. Studien rapporterte også differensielle mRNA-ekspresjonsnivåer i blodet for ASMT, slik at depresjonstilfeller som hadde en 'G'allel for rs4446909 eller en 'G'-allel for rs5989681 hadde reduserte mRNA-ekspresjonsnivåer141. I BD var det identifisert allelforskjeller mellom tilfeller og kontroller for markører for ASMT ('G' av rs4446909, 'G' av rs5989681, og 'A' av rs56690322), selv om bare funnet for rs4446909 gjensto i en gjentatt prøve. En beskyttende haplotype ved bruk av de tre markørene som allerede er nevnt og rs6644635 ble også identifisert. Individer med 'GG' genotypen av rs4446909 viste lavere enzymatisk aktivitet og mRNA-nivåer143.

På dette tidspunktet er det ikke klart hvilke studier av vevmelatoninkan avsløre i disse gruppene av pasienter, og vi kan bare spekulere i deres potensielle kliniske betydning. Imidlertid vil det forventes at endringer av melatoninsyntetiske gener vil påvirke begge kjente samlinger avmelatoninpå lignende måte.

Konklusjon

Det er ikke tvil atmelatoniner et ekstremt allsidig indolamin, med de ulike rollene og funksjonene det har i kroppen. I tillegg til dens velkjente rolle som et hormon, har en mengde bevis blitt lagt frem til støtte for dens rolle som nevrobeskyttende middel, immunmodulator og til og med en antioksidant for hjernen og kroppen. Vi har gitt en kort oversikt over noen av disse studiene. For enkelhets skyld har vi laget et diagram (fig. 1) for å oppsummerenevrobeskyttendeegenskapene tilmelatoningjennomgått i denne artikkelen. Denevrobeskyttendeeffekter melatonin viser er like mellom reseptor-uavhengige og avhengige veier. Begge veier kan fremme antioksidantforsvar, har evne til å fjerne frie radikaler og er i stand til å beskytte mitokondrier.Melatoninadministrering kan også fremkalle dens effekter på en reseptor-uavhengig eller avhengig måte. Dessuten, på grunn av denne nyere rollen oppdaget for melatonin, er det viktig å undersøke implikasjonene det kan ha som en biomarkør under forskjellige omstendigheter.

Basert på den enorme mengden litteratur, redusert pineal og vevmelatoninser ut til å være en biomarkør for aldring. En reduksjon i pinealmelatonin ser også ut til å være en biomarkør for psykiatriske lidelser, i det minste de tre som er diskutert i denne oversikten (MDD, schizofreni og BD), og kan indikere tilstedeværelsen av nevrodegenerative prosesser analogt med aldring144.

Av bekymring for psykiatrien setter diagnostiske kriterier for tiden sammen pasienter i kategorier med forskjellige patologiske trekk. Subtyping av disse lidelsene bør gjøres for å ta patofysiologiske systemer inkludertmelatoninta hensyn til for å avgrense og skreddersy behandlingen. Det er minst tre årsaker til reduksjonmelatonin: endringer i sentrale melatoninsyntetiske gener som nevnt ovenfor; redusert tilgjengelighet av serotonin på grunn av økt stress og proinflammatoriske cytokiner som leder tryptofan nedover kynureninbanen og øker i lyseksponering under normale sovetider65. Disse kan redusere nevrobeskyttelsen hos noen pasienter. For å unngå skadelig degenerasjon, kan melatonin gis som en behandling for å gjenopprette nevrobeskyttelse.

Som sådan anbefaler vi at fremtidige studier undersøker variasjoner i gener involvert imelatoninsyntese (for eksempel ASMT), spesielt i forhold til utseendet til kognitive mangler i denne psykiatriske populasjonen 140–143. I tillegg kan et mål på 6SMT-nivåer over natten også være relevant for å estimere hele kroppens nattligemelatoninbåde gjennom produksjon og avhending. Dette kan oppnås ved å ta den første morgenprøven av urin og bestemme 6SMT-nivået og normalisere det til konsentrasjonen av kreatinin. Videre kan behandlingsforsøk enkelt gjøres på de med redusert melatonin med sikte på å forsøke å forhindre forverring av nevrobeskyttelse.

Til slutt er melatoninnivåene i mitokondrier omtrent 100 ganger høyere enn nivåene som finnes i blodet. Nårmelatonin, og deretter dens beskyttende handlinger mangler, er oksidativ skade bemerkelsesverdig høy79. Derfor bør feltet investere mer i denne mektige rollen sommelatonini å kontrollere oksidativ metabolisme ved å undersøke for eksempel sammenhengen mellom nivåene av melatonins metabolitter og markører for mitokondriell dysfunksjon eller oksidativt stress145.

Cistanche har nevrobeskyttende effekt

Anerkjennelser

Frederick Banting og Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry og Judy Tanenbaum Family Foundation.

Forfatterdetaljer

1 Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada. 2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada. 3 Institutt for psykiatri, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesse