Nevroprotektivt potensial for Chrysin: Mekanistisk innsikt og terapeutisk potensial for nevrologiske lidelser

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche har en meget god nevrobeskyttende effekt

1 Institutt for farmakologi og toksikologi, Nasjonalt institutt for farmasøytisk utdanning og

Forskning (NIPER) – Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India

2Department of Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Institutt for nukleærmedisin, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4 Institutt for biologisk kjemi, medisinsk skole, National and Kapodistrian University of Athens,

1152 Athen, Hellas; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaysia; yam.paudel@monash.edu Korrespondanse: awanish1985@gmail.com; Tlf.: pluss 91-972-155-4158 eller pluss 91-829-976-4600

Sammendrag: Chrysin, et bioaktivt urtemolekyl, utøver en mengde farmakologiske effekter, inkludert antioksidant, anti-inflammatorisk,nevrobeskyttende, og anti-kreft. En voksende mengde bevis har fremhevet den nye rollen til chrysin i en rekkenevrologiskelidelser, inkludert Alzheimers og Parkinsons sykdom, epilepsi, multippel sklerose, iskemisk hjerneslag, traumatisk hjerneskade og hjernesvulster. Basert på resultatene fra nyere prekliniske studier og bevis fra studier på mennesker, er denne oversikten fokusert på de molekylære mekanismene som ligger til grunn fornevrobeskyttendeeffekter av chrysin i forskjelligenevrologiskesykdommer. I tillegg diskuteres de potensielle utfordringene og mulighetene for chrysins inkludering i det nevroterapeutiske repertoaret kritisk.

Nøkkelord: chrysin; antioksidant;nevrobeskyttendeagenter;nevrologiskelidelser; epilepsi; nevrodegenerative sykdommer

1. Introduksjon

Studien Global Burden of Disease (GBD) og ressurser fra Verdens helseorganisasjon (WHO) rapporterer at de generelle helseeffektene avnevrologiskelidelser har blitt undervurdert. Med en konstant økning i befolkningens globale alder, øker den globale byrden avnevrologiskelidelser utgjør en betydelig utfordring for vedlikehold av helsevesenet i utviklingsland og utviklede land. Begrenset informasjon er tilgjengelig om prevalens, forekomst og sykdomsbyrde relatert tilnevrologiskelidelser i India [1]. I løpet av det siste tiåret har den økte forekomsten avnevrologiskelidelser har påvirket livskvaliteten negativt, med alvorlige sosioøkonomiske konsekvenser. På grunn av det økte bidraget til skaderelaterte og ikke-smittsommenevrologiskelidelser, har forskning vært fokusert på utvikling av egnede ledelsesstrategier. Den vanligstenevrologiskelidelser inkluderer slag, epilepsi, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD), multippel sklerose (MS), cerebral parese, hjernesvulst og traumatisk hjerneskade (TBI), som er ansvarlig for store funksjonshemninger over hele verden [1-5 . De fleste av de for tiden tilgjengelige farmakoterapeutiske tilnærmingene gir bare symptomatisk lindring. Dessuten kompliserer legemiddelrelaterte bivirkninger ofte behandlingen og forverrer livskvaliteten til disse pasientene ytterligere. Derfor har mesteparten av forskningsarbeidet det siste tiåret vært fokusert på å finne egnede alternativer med bedre sikkerhetsprofiler. I denne forbindelse har planteavledet funksjonell mat med et bredt utvalg av terapeutiske og sikkerhetsmessige egenskaper fått økende oppmerksomhet blant forskere. Generelt,

de sekundære metabolittene til planter, inkludert alkaloider, flavonoider, saponiner, terpener, etc., har terapeutisk potensial. Flavonoider er bioaktive molekyler, avledet fra ulike planter og dyrekilder. Det er rapportert om tusenvis av flavonoider som bærer et bredt spekter av helsemessige fordeler [3,4,6].

I det menneskelige kostholdet representerer flavonoider den største gruppen av planteavledede polyfenoliske stoffer. I gjennomsnitt er diettforbruket av flavonoider omtrent 50–800 mg/dag. Som allerede har blitt grundig gjennomgått andre steder, utøver flavonoider en gunstig rolle på helsen på grunn av dens antioksidant, anti-inflammatoriske, antivirale og anti-kreftfremkallende egenskaper via flere cellulære signalveier [7]. Flavonoidrik mat, som grønn te, kakao og blåbær, utøver gunstige effekter via interaksjoner mellom flavonoider og flere molekylære mål. For eksempel har epigallocatechin gallat (EGCG), sekvestrert i rødvin, sjokolade og grønn te, blitt vist å hemme A-indusert nevronal apoptose og caspaseaktivitet, og fremme overlevelse av nevroner i hippocampus [8]. I tillegg har en bjørnebær-supplert diett, som er beriket med polyfenoler, blitt assosiert med forbedret motorisk og kognitiv ytelse i eldre rottemodeller [9]. Blant familiemedlemmer fremstår chrysin som en lovende naturlig flavonoid, som viser en rekke nevrobeskyttende effekter ved å dempe oksidativt stress, nevrobetennelse og apoptose [3,6,7]. Chrysin, også kjent som krysinsyre, tilhører klassen flavoner. Den er hovedsakelig hentet fra honning, propolis, frukt og grønnsaker, først og fremst fra plantens Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, myrhodeskalle og Oroxylem indicum. Den har forskjellige farmakologiske egenskaper, inkludert anti-inflammatorisk, anti-tumor, anti-astmatisk, anti-hyperlipidemisk, kardiobeskyttende,nevrobeskyttende,og renobeskyttende [3,8].

Selv om det er flere anmeldelser om rollene til flavonoider i helse og sykdom, tar vi her hovedsakelig oppnevrobeskyttendeeffekter av chrysin, spesielt inevrologiskelidelser, basert på akkumulerende preklinisk bevis, og diskutere dets nye terapeutiske potensiale samt begrensninger som må overvinnes for effektiv klinisk bruk.

cistanchepå hindi pånevrobeskyttende

2. Kjemi og farmakokinetikk av Chrysin

Chrysin består av to smeltede ringer (A og C) festet med en fenylring (B) i den andre posisjonen til C-ringen. I tillegg, ved posisjon 5 og 7 i ring A, er en hydroksylgruppe festet (figur 1) [3]. Polyfenoler absorberes ikke lett, spesielt i form av estere, glykosider og polymerer. På grunn av deres lave absorpsjon og høye metabolisme- og eliminasjonshastighet, har de dårlig egenaktivitet. Polyfenoler brytes ned til aglykoner og ulike aromatiske syrer etter deres hydrolysering av intestinale enzymer. Aglykoner er hjerteglykosider, ansett som de mest potente glykosidene. Naturlig forekommende flavonoider metaboliseres ved fase I- og fase II-reaksjoner (konjugering med metylering, sulfatering og glukuronidering) og elimineres fra kroppen.

For å adressere de farmakologiske fordelene og biotilgjengeligheten til chrysin, er det nødvendig å forstå rollen til efflukstransportører og skjebnen til metabolittene. Det er tre hovedtransportører for chrysin-konjugater: (a) det multimedikamentresistensassosierte proteinet (MRP2), (b) brystkreftresistensproteinet (BCRP) og (c) ATP-bindingskassetten (ABC). MRP2, også kjent som ABCC2, er en uttakstransportør som leverer anioner, inkludert legemiddelkonjugater og konjugert bilirubin. Det kommer hovedsakelig til uttrykk i leveren, nyrene og morkaken. Chrysin-metabolittene transporteres i Caco-2-celler gjennom MRP2 [10]. Disse konjugatene kan hydrolyseres av sulfataser og glukuronider til chrysin etter at de strømmer inn i tynntarmen. Studier som bruker Caco-2-cellelinjer har vist at krysin har gunstige membrantransportegenskaper [10]. Imidlertid indikerer en stor mengde uforandret chrysin i avføringsprøver dets dårlige tarmabsorpsjon. BCRP (også kjent som ABCG2), en viktig efflukstransportør av ABC-familien av proteiner for fase 2-metabolitter (chrysin-konjugater), ligger ved den apikale membranen til enterocytter og hepatocytter.

Anionhemmeren, MK–571, ​​er rapportert å redusere elimineringen av chrysin-metabolitter (glukuronid- og sulfatkonjugater) i Caco-2-celler, noe som tyder på at MRP2 kan hemme utstrømningen av krysin-glukuronid og sulfatkonjugater med opptil 71 prosent [11]. Den dødelige dosen av chrysin gjennom oral vei er 4350 mg/kg [12].

Figur 1. Kjemisk struktur av krysin og viktige farmakoforer for anti-inflammatorisk og antioksidant aktivitet.

Den største begrensningen for chrysin er dens dårlige biotilgjengelighet, hovedsakelig på grunn av dets høye metabolisme. Det metaboliseres i stor grad av tarmen, leveren og flere målceller, via konjugering, biotransformasjon og produksjon av glukuronider og sulfatderivater. Chrysin viser et svært lavt distribusjonsvolum, og dens orale biotilgjengelighet er omtrent {{0}}.003–0.02 prosent . Urin- og plasmanivåene av chrysinmetabolitter – sulfonat og glukuronid – er svært lave, mens galle inneholder de høyeste konsentrasjonene [13]. Imidlertid gjøres det for tiden betydelig innsats for å overvinne denne begrensningen, og diskuteres nedenfor.

3. Potensielle nevroprotektive mekanismer av Chrysin

Chrysin har blitt rapportert å trenenevrobeskyttendeeffekter gjennom forskjellige mekanismer, inkludert antioksidant, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske funksjoner, MAO-hemming og GABA-mimetiske egenskaper. Denevrobeskyttendemekanismene til chrysin er illustrert i figur 2 og 3.

3.1. Chrysin som et antioksidantmiddel

Chrysin er et flavonoid som har et difenylpropan (C6C3C6) skjelettsystem. I struktur-aktivitetsforholdsstudiene har det blitt vist at difenylpropan (C6C3C6) skjelettet og posisjonen til hydroksyl (-OH) substituenter er svært viktige for chrysins antioksidant og anti-inflammatoriske aktiviteter (figur 1). Den videre substitusjonen av disse hydroksylgruppene med metoksy- eller etoksygrupper forårsaker reduksjoner i de antioksidant- og anti-inflammatoriske aktivitetene til chrysin, mens C=C (mellom posisjon 2 og 3) også er viktig for disse aktivitetene. De viktige farmakoforene til chrysin og de tilsvarende biologiske aktivitetene er illustrert i figur 1 [14].

Den nukleære faktoren erytroid 2-relatert faktor 2 (Nrf2), en viktig transkripsjonsfaktor for å mediere antioksidanteffektene, oppreguleres av krysin [15]. Ved aktivering kobles Nrf2 fra Keap1 og migrerer til kjernen, hvor den binder seg til antioksidantresponselementet (ARE) og aktiverer nedstrømsprosesseringen av hem oksygenase-1 (HO-1) og NAD( P)H kinonoksidoreduktase 1 (NQO-1) (figur 3). Nedstrøms signalering av Nrf2 stimulerer produksjonen av antioksidantfaktorer (SOD, GSH og GST), og forhindrer dermed oksidativt stress-indusert cellulær skade [15].

De viktigste mediatorene av oksidativt stress involverer ulike typer reaktive oksygenarter (ROS) [16]. Under oksidativt stress blir den fine balansen mellom ROS-produksjon og fjerning forstyrret, noe som fører til akkumulering av ROS inne i cellen [16,17]. Det økte ROS-uttrykket inne i cellen fører til nevrodegenerasjon via økt lipidperoksidasjon, mitokondriell dysfunksjon og aktivering av apoptotisk celledød [18]. Chrysin utøver sinnevrobeskyttendeeffekt hovedsakelig ved å redusere prooksidantnivåene (ROS og lipidperoksidasjon) og øke antioksidantforsvarsfaktorene (Figur 3) [19–23].

Figur 2. Effekter av chrysin i signalnettverk assosiert med flere nevropatologiske tilstander.

Chrysin kan også indirekte påvirke det oksidative stresset inne i cellen ved å indusere ekspresjonen av forskjellige viktige antioksidantenzymer (Figur 2), inkludert superoksiddismutase (SOD), katalase (CAT) og glutationperoksidase (GPx) [22,24–26] . Blant de tre isoformene av SOD som finnes i kroppen vår, spiller SOD1 og SOD3 de viktigste rollene i antioksidantforsvarsmekanismen [27,28]. SOD, CAT og GPx viser antioksidantfunksjoner ved å katalysere dismutasjonen av svært reaktivt superoksid til det mindre reaktive hydrogenperoksidet (H2O2), og genererer vann og et dioksygenmolekyl fra H2O2, mens de hemmer lipidperoksidasjon [25,28–30]. Glutation (GSH), et tripeptid som er rikelig i cytosolen og celleorganellene, oksideres til glutationdisulfid (GSSG), og den raske interkonverteringen av GSH–GSSG–GSH opprettholder den cellulære redoksbalansen [31]. Chrysin har vist seg å indusere uttrykket av GSH, og dermed redusere oksidativt stress [32].

Figur 3. Modulering av NRF-2- og NF-KB-veien med chrysin. ROS/RNS formidler endringen av NRF-2-signalering og kobler sammen med NF-KB-signalveien. NRF-2-signalering aktiverer ekspresjonen av antioksidantproteiner, nemlig hem oksygenase-1 (HO-1), NAD(P)H kinonoksidoreduktase 1 (NQO-1) og glutamat -cystein ligase katalytisk underenhet (GCLC, et hastighetsbegrensende enzym for glutationsyntese). Nedbrytningen av hem produserer karbonmonoksid (CO), som undertrykker redokssensitiv NF-KB-aktivering. De plausible virkningsstedene til chrysin er illustrert.

3.2. Chrysin som et anti-inflammatorisk middel

Betennelse er kroppens naturlige respons på skader, infeksjoner eller traumer. Ved induksjon fører det til en kaskade av reaksjoner som til slutt fjerner invaderende patogener og starter sårhelingsprosessen sammen med angiogenese [33]. Det første nøkkeltrinnet i nevroinflammasjon er aktiveringen av mikrogliaceller [34]. Aktiveringen av mikroglia skjer hovedsakelig gjennom aktivering av c-Jun N-terminal kinase (JNK) og nukleær faktor kappa lett kjede-forsterker av aktiverte B-celler (NF-KB) signalvei [35]. NF-KB-signalering kan forverres av det patogenassosierte molekylære mønsteret (PAMP)/skadeassosiert molekylært mønster (DAMP) molekyler gjennom Toll-like reseptorer (TLR) og reseptoren for avanserte glykerte sluttprodukter (RAGE) [36]. Nedstrøms effektorveier til NF-KB inkluderer iNOS, cyklooksygenase-2 (COX-2) og forskjellige pro-inflammatoriske cytokiner [37,38]. De økte nivåene av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF- og prostaglandiner) har vist seg å skade blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og indusere apoptose i nevronceller [39,40]. Påvisningen av DAMPs og PAMPs av mønstergjenkjenningsreseptorer (PRRs) som NLRP induserer dannelsen av proteinaggregater, som til slutt fører til dannelsen av inflamosomer (Figur 2) [41]. Inflamosomer induserer videre sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner, slik som IL-1, IL-18 og pyroptose, noe som fører til en alvorlig inflammatorisk cellerespons [42,43].

Den anti-inflammatoriske aktiviteten til chrysin ble vist å tjenenevrobeskyttendeetter cerebral iskemi via modulering av østrogenreseptorer [44]. Chrysin har også blitt rapportert å modulere JNK- og NF-KB-uttrykk og dermed begrense progresjonen av nevrobetennelse [35,45-47]. Det har blitt demonstrert å modulere uttrykket av NF-KB via PI3K/AKT/mTOR- og NLRP3-veiene og å oppheve nevrobetennelse [45,48-50]. Chrysin kan også hemme nevrobetennelse via demping av inflamosomdannelse ved å dempe NLRP3-signalveien [48,49]. På den annen side demper chrysin direkte pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF- og prostaglandiner) og utøvernevrobeskyttendeeffekter [46,47,51].

3.3. Chrysin som et anti-apoptotisk middel

Apoptose er en naturlig celledødsprosess, formidlet av to mekanismer, dvs. den ytre og den indre veien (Elmore, 2007). Den ytre veien starter etter bindingen av ligander, slik som Fas og TNF-, til henholdsvis dødsreseptorene FasR og TNFR (Figur 2) [52]. Dette induserer dødssignaler inne i cellen, noe som fører til aktivering av caspase-8, som ytterligere induserer aktivering av caspase-3. I sin tur starter caspase-3 en rekke reaksjoner, kjent som utførelsesveien, som til slutt fører til apoptose [52–55]. På den annen side starter den iboende banen med virkningen av ulike ytre stimuli, inkludert stråling, toksiner, hypoksi og oksidativt stress, på cellen. Disse øker mitokondriell membranpermeabilitet og frigjøring av pro-apoptotiske proteiner i cytosolen [56,57]. Disse hendelsene fører videre til aktivering av caspase-9, som til slutt aktiverer caspase-3, og dermed aktiverer utførelsesveien [52,58]. Chrysin-behandling ble vist å redusere nevrodegenerasjon ved å hemme de ytre, indre og utførelsesveiene til apoptose, og dempe uttrykket av TNF-, kaspase-3/8 og oksidativt stress (Figur 2) [47,59–61] .

BCL2-proteinfamilien spiller en kritisk rolle i kontrollen og reguleringen av den apoptotiske prosessen. Under apoptose reduseres ekspresjonen av anti-apoptotiske proteiner (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) og uttrykket av pro-apoptotiske proteiner (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik og Blk) økes [52]. Det hadde blitt observert at administrasjon av chrysin er ledsaget av økt ekspresjon av anti-apoptotiske proteiner og redusert ekspresjon av pro-apoptotiske proteiner [59–63]. Chrysin som virker på det dysregulerte stadiet av apoptose-relaterte proteiner ble vist å hemme nevronal død av cerebellære granulære nevroner hos mus [61].

3.4. Chrysin som MAO-hemmer

Dopamin (DA) er en av de viktigste nevrotransmitterne som finnes i hjernen. Reduserte DA-nivåer er observert i striatum og hippocampus hjerneregioner til PD-pasienter. Biosyntesen av dopamin starter med tyrosinhydroksylering av tyrosinhydroksylase, og via flere reaksjoner blir det syntetisert og lagret inne i de synaptiske vesiklene til dopaminerge nevroner [64]. Chrysin ble vist å redusere dopaminmangel og beskytte mot nevrodegenerasjon av dopaminerge nevroner i hjernen [61,65]. Det ble også observert at behandling med chrysin signifikant kan indusere dopaminnivågjenoppretting i hippocampus og den prefrontale cortex-regionen i hjernen [66].

Etter sekresjon fra nevronene, blir dopamin metabolisert av MAO og COMT (til DOPAC og HVA) enzymer, og til en viss grad av alkohol/aldehyddehydrogenase [64]. Chrysin hemmer MAO-A og MAO-B aktivitet [61,67] og opprettholder dopaminnivået i hjernen. I tillegg beskytter administrasjonen mot endringer i dopamin-, DOPAC- og HVA-nivåer i hjernen til PD-induserte dyr [65,68], og støtter det terapeutiske potensialet til chrysin i PD.

3.5. Nevroprotektiv rolle Chrysin via en GABA-mimetisk handling

GABA er den viktigste hemmende nevrotransmitteren i hjernen. Den viser ennevrobeskyttendeeffekt ved å hemme hjerneskade, nevronal skade, autofagi (via oppregulering av Bcl-2/Bax-forhold og aktivere AKT-, GSK-3- og ERK-signalmolekyler) samt nevronal celledød [69]. På denne måten demonstrerer GABA et terapeutisk potensial i ulikenevrologiskelidelser [69,70]. De fleste flavonoider, inkludert chrysin, utøver en GABA-mimetisk effekt [71]. Chrysin har vist seg å modulere GABAA-reseptoren og dermed oppheve angst og depresjonslignende oppførsel [72–74]. Derfor kan den handlenevrobeskyttendevia modulering av GABAergisk innervasjon.

4. Rollen til Chrysin i forskjellige nevrologiske lidelser

Denevrobeskyttendepotensialet til chrysin har blitt mye utforsket i flerenevrologiskelidelser. En omfattende liste over studier som støtter rollen til chrysin i forskjelligenevrologiskelidelser er gitt i tabell 1.

Tabell 1. Eksperimentelle bevis støtternevrobeskyttenderollen til chrysin i ulikenevrologiskelidelser.

4.1. Chrysin i AD

AD er en av de vanligste progressive nevrodegenerative lidelsene, karakterisert ved demens, mens oligomerisering av amyloid-beta (A) og hyperfosforylering av tau-protein anses som viktige patologiske kjennetegn. Disse unormale proteinaggregatene initierer en rekke cellulære responser (nevrobetennelse, mitokondriell dysfunksjon, epigenetiske endringer og BBB-endringer), og fører til slutt til nevronal død [108].

Studier har vist at chrysin kan ha gunstige effekter i AD-sykdomsmodeller. Behandlingen av dyr med krysinbelastede magnetiske PEGylerte silika nanosfærer har svekket A-indusert hukommelsessvikt, muligens gjennom reduksjon av hippocampus lipidperoksidasjonsnivåer og økning av antioksidantmolekyler (GSH, GPX, katalase, SOD, GSH), som muliggjør nevrobeskyttelse [ 22,83,109]. I en annen studie ble fritt krysin, så vel som CN-SLN, demonstrert å reversere læringssvikt, sammen med reduksjon i nevrobetennelsen indusert av A, ved å senke uttrykkene av IL-1, IL{{8} }, og TNF- i hjernen [82]. Ved MTZ-indusert hypotyreoidea og assosiert demens ble chrysinbehandling vist å reversere hukommelsestap ved å snu det reduserte glutamatnivået og Na pluss /K pluss -ATPase-aktiviteten [110].

4.2. Chrysin i PD

PD er den nest vanligste nevrodegenerative lidelsen, karakterisert ved en motorisk (bradykinesi, rigiditet, skjelvinger) og ikke-motoriske manifestasjoner (smerte, blære- og tarmsykdommer, depresjon). Den kroniske tilstanden deaktiverer ofte pasienten med shuffling gang, feil balanse og kognitiv svikt [5,81].

Chrysin ble vist å vise gunstige effekter i forskjellige eksperimentelle modeller av PD. I den 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (MPTP)-induserte eksperimentelle modellen av PD, reduserte krysinbehandling tapet av dopaminerge nevroner, ev. ved å dempe apoptose via modulering av AKT/GSK3-banen og ved å gjenopprette ubalansen i BCL2-familieproteiner [61]. Chrysin-behandling har også forårsaket en reduksjon i 6-hydroksydopamin (6-OHDA)-indusert dopaminergt nevronalt tap i substantia nigra pars compacta dopaminerge nevroner, ved å dempe oksidativt stress gjennom aktivering av NRF2/HO{{14 }} vei og nevrobetennelse [65,78]. Chrysin gjenopprettet striatalt dopaminergt nevronalt tap og forbedret dopaminomsetningen i striatum [77], og støttet den beskyttende effekten av chrysin på motoriske funksjoner [76].

4.3. Chrysin ved epilepsi

Epilepsi er en ødeleggendenevrologiskelidelse karakterisert av uprovoserte tilbakevendende anfall, som kan tilskrives avvikende nevronal aktivitet. Patomekanismen til epilepsi er ennå ikke fullt ut forstått. Ubalansen i eksitatorisk og hemmende nevrotransmisjon i hjernen bidrar imidlertid muligens til generering og forplantning av anfall. I tillegg anses endringer i ionekanalenes uttrykk i hjernen som en plausibel underliggende årsak [111–113].

Det hydroetanoliske ekstraktet av Passiflora incarnata L., dets vandige form (PIAE), samt det hydroetanoliske (PIHE) ekstraktet av Passiflora incarnata inneholder krysin som en aktiv ingrediens. Administrasjonen deres ble vist å redusere pentylentetrazol (PTZ)-indusert anfallsdebut, sammen med alvorlighetsgraden og immobilitetsperioden [86,87]. Administreringen av det etanoliske ekstraktet av Pyrus pashia-frukter (som inneholder chrysin som aktiv ingrediens) viste antikonvulsive effekter i PTZ-induserte kramper, sammen med antioksidanteffekter [85].

hva er encistanchetilParkinsons

4.4. Chrysin i MS

MS er en relativt vanlig sykdom i sentralnervesystemet, preget av inflammatorisk demyelinisering. Myelinskjeden er avgjørende for beskyttelse av nevronale aksoner i hjernen og ryggmargen, og MS anses som en autoimmun sykdom. Dyremodellen som brukes for å etterligne MS-patogenesen og studiet av terapeutiske intervensjoner er den eksperimentelle autoimmune encefalomyelitt-modellen (EAE). Administrering av chrysin i MS-dyresykdomsmodeller ble vist å forbedre kliniske resultater. Dessuten har histondeacetylasehemmere (HDACi) blitt foreslått som potensielle effektive midler ved nevroinflammatoriske sykdommer, inkludert MS, på grunn av deresnevrobeskyttendeog immundempende effekter. Chrysin kan blokkere HDAC-uttrykk og redusere nevrobetennelse i en EAE-modell [114]. Det forårsaker også vekttap, reduserer cytotoksisitet hos dyr, noe som tyder på at HDAC-hemming av chrysin kan være fordelaktig i gnager EAE-modellen [93].

Chrysin kan også ha betydelige effekter på humane DCs (dendritiske celler). Det kan ytterligere eliminere monocyttene i perifere blodmononukleære celler (PBMCs) in vitro og hemme inflammatorisk cytokinproduksjon, sammen med den metabolske aktiviteten til PBMCer stimulert av lipopolysakkarid (LPS). Chrysin ble videre vist å indusere fenotypiske og funksjonelle endringer i DCs [94]. Samlet antyder disse funnene at chrysin-behandlede m-DC-er kan ha potensial til å redusere HLA-DR-kostimulerende molekyler og indusere T-celleproliferasjon. Derfor har det blitt foreslått at de hemmende effektene av chrysin på antigenpresentasjon kan spille en viktig rolle i patogenesen til EAE og MS [109]. I tillegg har chrysin blitt rapportert å hemme vaskulær celleadhesjonsmolekyl- 1 ekspresjon via hemming av NF-KB/MAPK-signalering, som også er betydelig implisert i MS-patogenesen [46].

4.5. Chrysin ved traumatisk og iskemisk hjerneskade

TBI regnes som en av de vanlige årsakene tilnevrologiskelidelser. Det er ulike kliniske trekk ved TBI, inkludert redusert årvåkenhet, oppmerksomhet, hukommelsestap, synsforstyrrelser, muskelsvakhet, etc. Behandling med chrysin ble vist å redusere TBI-indusert okulomotorisk dysfunksjon og hukommelsessvikt ved å hemme nevrobetennelse og apoptose via oppregulering av Bcl-2-familien og nedreguleringen av Bax-proteinet [62,89]. I en annen studie støttet chrysin lindring av TBI-relatert angst og depresjonslignende oppførsel. Videre ble behandling med chrysin (10 og 20 mg/kg) vist å redusere hjerneødem etter iskemisk hjerneslag [89]. Chrysin reduserte post-iskemisk skade ytterligere ved å lindre ekspresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF- og IL-10), i tillegg til å redusere pro-apoptotisk (Bax) og øke anti-apoptotisk (Bcl2) proteinekspresjon, og dermed anstrenger segnevrobeskyttendeeffekter [45,89].

4.6. Chrysin i Gliomas

Gliomer er de vanligste hjernesvulstene forårsaket av avvikende spredning av gliaceller, som forekommer både i hjernen og ryggmargen. Gliaceller, inkludert astrocytter, oligodendrocytter og mikroglia, støtter neuronal funksjon. Det har blitt vist at forbindelser som finnes i propolis, som CAPE og chrysin, kan hemme NF-KB-signalveien, en nøkkelsignalakse i utvikling og progresjon av gliom [115]. Dessuten har det blitt observert at det etanoliske ekstraktet av propolis interagerer med TMZ-komplekset og kan hemme glioblastomprogresjon [115].

Chrysin-behandling stopper gliomcellesyklusen i G1-fasen ved å øke P21(waf1/cip1)-proteinet og aktivere P38-MAPK [100]. Chrysin kombinert med furunålekstrakter kan regulere O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) undertrykkelse og AKT-signalering, som spiller nøkkelroller i gliomagenese [99]. Chrysin viste større anti-glioblastomaktivitet sammenlignet med andre forbindelser (PWE, pinocembrin, tiliroside) i GBM8901-celler. Det var assosiert med redusert vekst i området 25 til 100uM på en tidsavhengig måte i GBM8901-celler [99]. Imidlertid, i motsetning til andre forbindelser, forårsaket ikke chrysin skade på andre gliacellelinjer (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 og blandede gliaceller fra rotter), noe som tyder på at det potensielt kan vise spesifikke anti-glioblastomegenskaper uten å påvirke normale celler [ 99]. Spaltningen av caspase-3 og poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) ble videre oppdaget ved behandling med krysin, og det ble vist å redusere spredning og indusere apoptose ved høye konsentrasjoner [98].

4.7. Mulige begrensninger av Chrysin og strategier for å redusere

Prekliniske bevis støtter dettenevrobeskyttenderollen til chrysin; imidlertid er kliniske studier begrenset på grunn av den dårlige biotilgjengeligheten til forbindelsen [116,117]. Den lave biotilgjengeligheten (mindre enn 1 prosent) tilskrives hovedsakelig dens dårlige vannløselighet, så vel som dens omfattende presystemiske og førstegangsmetabolisme [118,119]. Størstedelen av administrert chrysin forblir uabsorbert og skilles ut i avføring, noe som gir bevis på dens dårlige biotilgjengelighet [118,120–122]. Derfor bør ulike tilnærminger for å forbedre biotilgjengeligheten til chrysin prioriteres. Kjemisk kan det grunnleggende stillaset til chrysin endres for å oppnå bedre biotilgjengelighet og metabolsk stabilitet, og beholde sinnevrobeskyttendemekanismer. De formuleringsbaserte tilnærmingene for forbedring av hjernens biotilgjengelighet ser ut til å være passende samtidig som de beholder sine nevrobeskyttende mekanismer.

De siste årene har studier vært fokusert på utviklingen av flere formuleringer for å forbedre effekten av krysin ved å overvinne problemet med lav biotilgjengelighet. Nanoformuleringsmetoder har forbedret hjernens biotilgjengelighet. Krysinbelastede natriumoleatbaserte nanoemulsjoner ble vist å hemme den første passasjen av glukuronidkonjugering av krysin og førte til en 4- ganger økning i maksimal plasmakonsentrasjon [119]. Chrysin-lastet PLGA-PEG nanopartikkelformulering forbedret det cellulære opptaket av chrysin i T47D og MCF7 cellelinjer [123]. Videre ble kokrystaller av krysin utviklet med cytosin og tiaminhydroklorid for å øke oppløsnings- og løselighetshastigheten 3-4- ganger, og dermed ble krysinabsorpsjon oppdaget å bli forbedret in vivo og in vitro-studier [124]. Utviklingen av chrysin-lastede faste lipid nanopartikler resulterte i forbedret oral biotilgjengelighet og lignendenevrobeskyttendeeffekter ved lavere doser [125]. Nylig har utviklingen av chrysin-lastet biotin-konjugerte nanostrukturerte lipidbærere (NLCs) vellykket forbedret toppplasmakonsentrasjonen av chrysin med 5-8- ganger [126]. Totalt sett har nanoformuleringstilnærmingen forbedret biotilgjengelighet og metabolsk stabilitet, samtidig som den har beholdt den nevrobeskyttende effekten. Videre er egnetheten til denne tilnærmingen for forbedring av chrysins biotilgjengelighet ennå ikke etablert i et klinisk oppsett.

cistanche plante

4.8. Konklusjoner og fremtidsperspektiver

Nye prekliniske bevis har antydet at flavonoider utgjør en lovende ryggrad for fremtidig legemiddelutvikling relatert til håndtering avnevrologiskesykdommer. Chrysin har dukket opp som et effektivt flavonoid og har fått omfattende forskningsoppmerksomhet. DenevrobeskyttendeEffekten av chrysin har blitt demonstrert gjennom dets antioksidant, anti-inflammatorisk, anti-apoptotisk og MAO-hemmende potensial. Til tross for flere prekliniske studier som fremhever den plausible rollen til chrysin i ulikenevrologiskelidelser, mangler klinisk bevis for tiden, hovedsakelig på grunn av dens dårlige biotilgjengelighet og metabolske stabilitet. Utviklingen av syntetiske analoger av chrysin og nanoformuleringer kan være lovende strategier for å overvinne de farmakokinetiske utfordringene knyttet til chrysin. Den videre utviklingen av spesifikke hjernemålrettede nanoformuleringer og intranasal levering av chrysin kan ha ytterligere fordeler ved å forbedre hjernens biotilgjengelighet, omgå first pass-effekten og bygge grunnlaget for fremtidige kliniske undersøkelser.

Forfatterbidrag: konseptualisering, AM og EA; metodikk, RB, PSM, AM; formell analyse, AM, NK; etterforskning, RB, AM; ressurser, RB, PSM; datakurering, AM, RB; skriving – originalutkast, AM, RB, PSM; skriving – gjennomgang og redigering, CP, YNP, EA; visualisering, AM; supervision, AM, EA, CP Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Dette arbeidet mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité: Ikke relevant.

Erklæring om informert samtykke: Ikke aktuelt.

Datatilgjengelighetserklæring: Ingen nye data ble opprettet eller analysert i denne studien. Datadeling er ikke aktuelt for denne artikkelen.

Anerkjennelser: Forfatteren (AM) ønsker å anerkjenne Department of Pharmaceuticals, Ministry of Chemical and Fertilizers, Govt. of India, og National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER), Guwahati, for nødvendig infrastruktur og fasiliteter. Bildene var "Created with BioRender.com".

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter knyttet til dette arbeidet.