Quercetin demper nevrotoksisitet indusert av jernoksid-nanopartikler del 1
Mar 15, 2022
Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon
Bakgrunn
Begrepet nanomateriale refererer til materiale i nanoskalaen (1-100 nm) med én, to eller tre ytre dimensjoner, mens begrepet nanopartikkel (NP) refererer til materialer med alle de tre ytre dimensjonene i nanoskalaen [1]. De viktigste egenskapene til NP-er er det høye overflate-til-masseforholdet, katalytisk aktivitet, elektrisk og termisk ledningsevne, høy løselighet og mobilitet i kroppsvevet [2]. Det er to generelle kategorier av biomedisinske NP-er. (I) Organiske NP-er er hovedsakelig sammensatt av organiske molekyler. Liposomer, emulsjoner, dendrimerer og andre polymerer danner en stor gruppe organiske NP-er.(II)Uorganiske NP-er som består av en metallkjerne som jern, nikkel, kobolt, gull, silika og jernoksider med elektriske, magnetiske, optiske, og fluorescerende egenskaper [3]. Jernoksid-nanopartikler (IONP-er) er en klasse av magnetiske nanopartikler (MNP-er) som har fått fremtredende teknologiske fremskritt [4,5]. IONP-er lages vanligvis) kjerne og eller magnetitt (FeO) eller maghemitt (y-Fe, O3) a beskyttende belegg som kitosan, dekstran, polyetylenglykol (PEG) og polyvinylalkohol (PVA)[6-8]. IONP-er har unike egenskaper som gjør dem egnede biomaterialer for medisinske applikasjoner. For eksempel muliggjør deres ferro- eller ferromagnetiske oppførsel narkotikasmugling og narkotikaveiledning til målvevet. De kan lokaliseres i spesifikt vev under et eksternt magnetfelt slik at de kalles magnetiske målbærere (MTC)[9]. Dessuten er bruken av IONP i magnetisk resonansavbildning (MRI) et kraftig verktøy for å lage medisinske bilder med høy kontrast og øker potensialet for sykdomsdiagnose [6,10].
Dessuten kan IONP-er gjøre kreftceller mer mottakelige for stråling og kjemoterapi ved å øke svulsttemperaturen (hypertermi). Videre er evnen til IONP-er til å krysse blod-hjerne-barrieren (BBB) en privilegert egenskap for å transportere medikamenter til hjernen ved nevrologiske lidelser [6-8]. For tiden er det mange FDA-godkjente SPION-forbindelser (inkludert ferumoksyd (Feridex IV), ferumoksytol (Lumirem) og ferumoksytol (Feraheme)), for bruk i klinikken og andre som gjennomgår kliniske studier, samt antall aktuelle IONP-er , pågår. Til tross for fordelene nevnt ovenfor, ga in vitro- og in vivo-studier bevis på mulig nevrotoksisitet til IONP-er på grunn av fri jernakkumulering, ROS-produksjon og proteinaggregering [11-14]. Imidlertid kan modifisering av de fysisk-kjemiske egenskapene til NPS som konsentrasjon, størrelse og overflatebelegg optimalisere deres funksjon og cytotoksisitetsegenskaper [14]. Dessuten kan samtidig bruk av naturlige antioksidanter som quercetin(QC)-tilskudd være en nyttig vei for å fjerne hjerneoksidative skader på grunn av IONPs[15]. QC(3,3',4',5,7-pentahydroksyflavon) tilhører flavonoidklassen og flavonolunderklassen med den kjemiske formelen C15H10O7[16]. QC er en viktig komponent i mange frukter, frø, grønnsaker og nøtter. De gunstige effektene av QC har blitt undersøkt ved mange lidelser som kreft og nevrodegenerative sykdommer [17, 18]. QC kan utsette eller forhindre nevrodegenerativ sykdom gjennom flere molekylære veier [16, 19]. QC modulerer oksidativt stressstatus via binding til de reaktive oksygen- og/eller nitrogenartene (ROS/RNS) og via dens effekt på uttrykket og aktiviteten til enzymatiske/ikke-enzymatiske antioksidanter [15, 20]. QC forhindrer også Fenton-reaksjonen ved å skape stabile jern-QC-komplekser, og dermed indirekte fjerne ROS/RNS [18]. Dessuten kan QC under jernoverbelastningsforhold regulere jernhomeostase [21]. QC kan ikke krysse BBB-brønnen på grunn av dens lave løselighet, ustabilitet og lave biotilgjengelighet [20]. Bruken av IONP er en effektiv løsning for å overvinne disse begrensningene [22]. Derfor er det å kombinere QC med IONPs en gjensidig fordelaktig løsning for å nøytralisere jerntoksisitet og øke QC-biotilgjengeligheten. De gunstige effektene av QC mot IONPs-indusert nevrotoksisitet er dårlig definert. I denne gjennomgangen gir vi bevis på at QC kan virke mot jernoverbelastning-indusert toksisitet. Denne jernoverbelastningen kan være forårsaket av IONPs metabolisme eller andre kilder. Imidlertid har QC sannsynligvis like aktiviteter for å nøytralisere overflødig jern som stammer fra forskjellige kilder.
Cistanche kan forebygge Alzheimers sykdom
Jernmetabolisme og homeostase
Jern i kroppen vår er et essensielt mineral for mange grunnleggende prosesser som oksygentransport og mitokondriefunksjon. Jern, også som en kofaktor, deltar i enzymatiske reaksjoner inkludert DNA-replikasjon, RNA-transkripsjon, proteintranslasjon og myelinsyntese [23,24]. Menneskekroppen inneholder omtrent 3-4 g jern som kan gå tapt opptil 0.1 prosent daglig under fysiologiske og patologiske forhold som vanligvis kompenseres med daglig kostinntak [25]. Både jernmangel og jernoverskudd kan påvirke utviklingen og funksjonen til hjernen fra foster til voksen alder [26-28]. Det er to former for jern i daglig kosthold: hemjern med absorberbart jernholdig ion (Fe2) som finnes i rødt kjøtt og sjømat, og ikke-hemjern med jernion (Fe3 pluss ) som finnes i plantebasert mat [29,30 ]. Jernabsorpsjon kan kontrolleres gjennom kroppens jernnivåer og flere jernregulerende midler [27]. Duodenalt cytokrom B(Dcytb) er en askorbatavhengig plasma transmembran ferrireduktase som skifter Fe3 pluss til Fe2 pluss på de apikale membranene til intestinale absorberende celler, enterocytter [31]. Jern kommer inn i cellen gjennom metalltransportører [32]. Toverdig metalltransportør 1 (DMT1) og hembærerprotein 1 (HCP1) er henholdsvis de viktigste ikke-hem- og hemjerntransportørene. De kan overføre Fe2 pluss og hem fra tarmlumen inn i enterocyttene [29,30,32]. HCP1 er fortrinnsvis den obligatoriske folattransportøren med høy affinitet [33]. I neste trinn går Fe2 pluss som oppstår fra ikke-hem og hemjern nedbrutt av hem oksygenase-1(HO-1) inn i det labile jernbassenget (LIP), et forbigående intracellulært jernbasseng[23]. Størstedelen av dette Fe2 pluss frigjøres fra cellen av jerneksportør ferroportin i den basolaterale membranen til enterocytter [34]. Overskuddet overføres til et cytosolisk jernlagringsprotein kalt ferritin. Intestinal ferritin er en effektiv faktor i jernabsorpsjon på grunn av ferroksidaseaktiviteten til dens H-subenhet som reoksiderer Fe2 pluss til Fe3 pluss [23,35,36]. På den annen side blir jernet som frigjøres fra enterocyttene reoksidert til Fe3 pluss av ferroksidaser (dvs. membranbundet multikobberhephaestin og løselig og/membranbundet multikobberceruloplasmin), som er involvert i jerneksporten av ferroportin [37, 38]. Jernoksidasjon er avgjørende for jernoverføring ved plasmajernfritt transferrin, såkalt apo-transferrin(Apo-Tf). Å fange og beholde Fe3 pluss av jernlagrende proteiner som ferritin og transferrin undertrykker Fe3 pluss reaktivitet og frie radikaler [39]. Apo-Tf binder seg til to jernioner ved normal alkalisk pH (7,4) i plasmaet for å danne holo-transferrin (Holo-Tf). Dette jernbelastede glykoproteinet som en plasmajernpool leverer jern til målvevet som benmarg, lever og hjerne [25,40, 41](fig.1). Hepatocytter og makrofager er ansvarlige for henholdsvis jernlagring og resirkulering av jern [42]. Under fysiologiske forhold, omtrent hele
av det ekstracellulære jernet kommer inn i målcellen i form av transferrinbundet. Transferrinmetning på grunn av jernoverskudd forhindrer imidlertid jernbinding til transferrin og fører til opptak av ikke-transferrinbundet jern (NTBI) [43]. Holo-Tf binder seg til transferrinreseptor (TfR) på overflaten av de fleste celler [44]. Holo-Tf-TfR-komplekset internaliseres til cellen via clathrin-belagte vesikler sammen med adapterprotein 2(AP2) i endocytosesyklusen kalt clathrin-mediert endocytose (CME) [45,46]. De endocytiske vesiklene mister klatrinbelegget og smelter deretter sammen i endosommembranen [45, 47]. Fe pluss i den sure pH(5.5-6.0) til sent endosom frigjøres fra et transferrin-TR-kompleks mens transferrin forble bundet til TfR og omdannet til Apo-Tf. Dessuten reduserer endo-somal ferrireduktase som 6-transmembranepitelantigen i prostata (Step) uløselig Fe3 pluss til løselig Fe2 pluss til det som transporteres fra det endosomale lumen inn i cytosolen av DMT1.Apo-Tf bundet til TfR resirkuleres til celleoverflaten og dissosieres fra reseptoren ved en pH på 7,4 [38,47-50]. Her er TfR klar til å binde neste Holo-Tf og sette i gang resirkulering [51]. Cytosolisk jern konfronterer flere veier: (I) deltakelse i biologiske funksjoner ved innleiring i metalloproteiner, (I) deltakelse i mitokondriell energitransduksjon, (II) lagring i form av ferritin [48,52]. Dessuten fører lysosomal nedbrytning av ferritin til dannelsen av et jernlagringskompleks, nemlig hemosiderin, som er relatert til patofysiologiske tilstander (f.eks. jernoverskudd) og involvert i generering av reaktive frie radikaler [30,48].
Jernhomeostase opprettholdes av flere faktorer som hepcidinhormon og jernregulerende proteiner (IRP1 og IRP2)/jernresponsive element (IRE) signalvei [42]. Hepcidin, som produseres av leveren, er en viktig systematisk regulator. Når jern er rikelig, binder hepcidin seg til enterocytt ferroportin og blokkerer eksporten av jern ut av cellen [35,42]. På cellenivå regulerer IRP/IRE-signalveien jernhomeostase avhengig av kroppens jernkonsentrasjoner. Ved jernmangel binder IRP seg til IRE-motivet ved den 5'-utranslaterte regionen (5'UTR) av ferroportin- og ferritin-transkripter for å undertrykke translasjon av deres mRNA-er. Mens bindingen av IRP-er til IRE-motivet ved 3′-UTR-av- og DMT1-transkripsjonene stabiliserer mRNA-ene deres for å forbedre translasjonen. Disse prosessene fører til redusert plasmajern og økt cellulært jern for bruk i metabolske prosesser [50]. Tvert imot, når jernet er rikelig, kan ikke IRP binde seg til IRE-motivet ved 5'UTR av både ferroportin- og ferritin-transkripter og forbedrer translasjonen av deres mRNA-er, så vel som IRP ikke kan binde seg til IRE-motivet ved 3'-UTR av TfR og DMT1 transkripterer og destabiliserer mRNA for å undertrykke translasjon [53].
Jern i hjernen
På grunn av den betydelige relevansen mellom nevrodegenerative sykdommer og unormal jernmetabolisme, er en nøyaktig beskrivelse av skjebnen til jern i CNS nødvendig [48]. Jern i CNS spiller en viktig rolle i mange normale nevrale funksjoner, inkludert celledeling, energiproduksjon, myelinisering av aksoner, dendritisk forgrening og syntese av nevrotransmittere som dopamin og serotonin [24,53-55]. Jern er en kofaktor for tyrosinhydroksylase som er involvert i dopaminsyntese og tryptofanhydroksylase som er involvert i serotoninsyntese [54]. Dopamin er en type katekolamin i hjernen som kan frigjøres til visse områder av hippocampus, sannsynligvis CAl-regionen, og forsterker langsiktig potensering (LTP)[56]. Jernmangel er assosiert med redusert myelinsyntese, som dannes av myeliniserende gliaceller, dvs. oligodendrocytter, etterfulgt av konsekvenser som hukommelsessvikt [57]. Jern transporteres til hjerneceller via blod-hjerne-barrieren (BBB) og blod-CSF-barrieren (BCB). Det meste av jernet kommer inn i hjernens interstitielle væske (ISF) ved å krysse BBB, og noe jern kommer inn i cerebrospinalvæsken (CSF) ved å krysse BCB i choroid plexus [58]. Holo-Tf-TfR-banen er en av de velkjente rutene for jern mot hjernen [59]. Som andre celletyper nevnt ovenfor, binder sirkulerende Holo-Tf til TfR på membranen til de kapillære endotelcellene til BBB og choroid plexus epitelceller til BCB. Denne bindingen resulterte i at cellemembranen spirer sammen med Holo-Tf-TfR-komplekset gjennom CME-prosessen. Den reduserte formen for jern kan eksportere fra hjernekapillæren med ferroportin mot ISF og CSF etter dissosiasjon fra den. Etter reoksidering av Fe2 pluss til Fe3 mediert av ferroksidaser, binder Fe3 pluss seg til transferrin og opptak av nevrale celler (f.eks. oligo-dendrocytter, astrocytter, mikroglia og nevroner) via reseptormediert endocytose [23,24,58, 60-62]. Noe jern kan imidlertid ta opp i form av NTBI, sannsynligvis ved DMT1 [59] etter reduksjon av Fe3 pluss til Fe2 pluss av ferri-reduktase [63](Fig.2). Jernopptak av nevroner inkluderer transferrinbundet jern og NTBI. Oppregulering av TfR på nevroner i jernmangel, noe som tyder på omfattende transferrinbundet jernopptak gjennom denne reseptoren [64]. Nevroner og andre celletyper får sannsynligvis NTBI gjennom DMT1. Mekanismen for NTBI-opptak er imidlertid ikke nøyaktig avklart [65]. Jerneksportør i nevroner er det samme som ferroportin som uttrykkes over hele cellemembranen. Ferritin som et jernlagringsprotein er også funnet i noen nevroner [64] (f.eks. dopaminerge nevroner) [66]. Jern er også tilstede i det synaptiske rommet til nevroner, som frigjøres fra aksonterminalen [24]. Det er flere mekanismer for resirkulering av jern til den systemiske sirkulasjonen. For eksempel har Holo-Tf-binding til TfR på den abluminale membranen til BBB, og arachnoid-granulasjonsmediert transport blitt foreslått som en mekanisme for å eksportere jern fra hjernen til sirkulasjonen [67]. Overflødig jern forårsaket av patologiske eller senescensforhold også tilbake til den systemiske sirkulasjonen. Moos et al., ved injeksjon av transferrin radiomerket med 5Fe og 12I i de laterale ventriklene, foreslo en hovedvei for jernreabsorpsjon i blodplasmaet som utløses fra subaraknoidal og transporteres gjennom BCB [68]. Videre bidrar clearance av cerebrale apoptotiske/nekrotiske celler under inflammatoriske tilstander via fagocytose til utstrømningen av jern til blodplasma fra hjernen av fagocytter [64]. Den nøyaktige mekanismen for jerneksport tilbake til den systemiske sirkulasjonen er imidlertid uklar og krever flere studier.
Jernoverbelastning-indusert nevrotoksisitet
Jern er et kjemisk grunnstoff som tilhører overgangsmetaller med elektrondonor- og akseptoraktivitet [69]. Til tross for at jern er en avgjørende komponent i nevrofunksjonen, kan overskuddet føre til proteinaggregering og oksidativt stress. Dens mest ødeleggende effekt er nevroncelledød [14, 70]. Derfor er nøyaktig regulering av jernhomeostase nødvendig [69]. Jernakkumulering skjer hovedsakelig ved normal aldring, men flere aldersavhengige/uavhengige faktorer er assosiert med progresjonen, inkludert røyking, høy kroppsmasseindeks (BMI)[70], arvelige jernoverskuddsforstyrrelser (f.eks. hemokromatose)[71], transfusjonindusert jern overbelastning i typer anemi [72] og nevrodegenerative sykdommer [73]. Dessuten kan bruk av IONP i diagnostisering og behandling av sykdommer (f.eks. nevrodegenerativ sykdom) resultere i jernakkumulering [14, 15]. Overskudd av jern er en kritisk aktør i reaksjoner som skader vev ved å overprodusere ROS/RNS, som kort kalles RONS [74, 75]. Denne tilstanden fører til en ubalanse mellom antioksidanter og prooksidanter, som omtales som nitrosativt og/eller oksidativt stress [74]. Til tross for forholdet mellom jernoverbelastning og nitrosativ stress, er det ikke tilstrekkelig beskrevet. Derfor fokuserer vi i denne studien på forholdet mellom jernoverbelastning og oksidativt stress. Hjernen er et følsomt organ for ROS på grunn av kontinuerlig forbruk av oksygen og jern, har en høy prosentandel av flerumettede fettsyrer (PUFA) med høy sårbarhet for oksidasjon, og et svakere antioksidantforsvar sammenlignet med andre vev [76]. Under fysiologiske forhold produseres ROS som et resultat av cellulær metabolisme. Oksygen(O)-reduksjon via Fe2 pluss produserer Fe3 og superoksidanion (O,.) som er en forløper for andre reaktive arter (2Fe2 pluss pluss 2O,→2Fe pluss pluss 2O,). Superoksiddismutase (SOD)-enzymet omdanner O. til hydrogenperoksid(H2O) og O2(2O2…- pluss 2H pluss →H, O2 pluss O2). H, O2 omdannes til vann (H2O) via antioksidantenzymer som glutationperoksidase (GPX) og katalase (CAT) (2H, O,→2H, O pluss O). Disse reaksjonene er nøye kontrollert og betraktet som en del av cellesignalsystemet [77, 78]. Likevel går H, O2 inn i den destruktive Fenton-reaksjonen i nærvær av redoksaktive biometaller som fritt jern. Under Fenton-reaksjonen gir Fe2 pluss som elektrondonor
elektroner for H,O, reduksjon derved Fe3, hydroksyd(HO-), og svært skadelig hydroksylradikal (OH') produseres (HO, pluss Fe2 pluss →Fe3 pluss pluss OH- pluss OH'). reduksjon via O.- i jern-På den annen side, Fe3 pluss r svovelproteiner, fornyer Fe2 pluss for Fenton reaksjon (Fe3 pluss pluss O.- → Fe2 pluss pluss O,)[77,78]. Følgelig refererte reaksjonen til Haber-Weiss-reaksjonen som har krevd jernioner (O·- pluss H, O,→OH" pluss O2 pluss OH-)[23]. Jernoverbelastning og ROS forsterker hverandre gjensidig og skader nukleinsyrer , lipider, proteiner og cellulære rom som mitokondrier [24]. ROS som følge av Fenton-reaksjonen kan føre til oksidasjon av DNA-baser. Disse lesjonene repareres via en dominerende mekanisme for DNA-reparasjon kalt base excision repair (BER). Men under jernoverbelastningsforholdene binder jern seg direkte til to BER-enzymer inkludert nei som DNA-glykosylase (NEIL1) og NEIL2 og hemmer derved deres enzymatiske aktivitet [79]. Lipidperoksidasjon finner sted under oksidativt stress så vel som tilstedeværelsen av jern. Under lipidperoksidasjon ROS reagerer direkte med membran-PUFAer for å produsere giftige aldehyder som 4-Hydroxynonenal (4-HNE) og Malondialdehyde(MDA). Jern er en akselerator for denne prosessen. Videre fører ROS ved å angripe membranproteiner til endring i arkitektur, permeabilitet, stivhet og integritet av membranen [76]. Lipidperoksidasjonsprodukter kan produsere feilfoldede proteiner via karbonylering. Ubiquitin-proteasomsystemet kan ikke bryte ned feilfoldede proteiner, og derved kan proteinaggregering og nevrodegenerasjon oppstå [14]. Mitokondriemembranen er utsatt for skade på grunn av et høyt nivå av PUFAer [80]. Overflødig jernindusert ROS øker mitokondriell membranpermeabilitet, som frigjør jern fra denne organellen. Videre påvirker overflødig jern samarbeidet mellom jern og kalsium, og nedstrøms signalveier relatert til kognitive funksjoner som synaptisk plastisitet, mitokondriell funksjon og aksonvekst kan bli ødelagt.
Overskudd av jern fører ikke bare til mitokondriell dysfunksjon, men forårsaker også frigjøring av kalsium og cytokrom C fra denne organellen mot cytosolen og til slutt celledød [14,81]. Dopamin-indusert nevrotoksisitet er også rapportert som en annen mekanisme for jernavhengig nevrodegenerasjon. I denne forbindelse forårsaker metabolitter som følge av overdreven oksidasjon av dopamin (f.eks. reaktive kinoner) nevronal død. Denne prosessen akselereres av overflødig jern og oksidativt stress [82]. Under fysiologiske forhold fjerner nevroner oksidasjonsprodukter ved hjelp av flere mekanismer. For eksempel er glutation (GSH) en kraftig antioksidant som balanserer intracellulære oksidantnivåer ved å binde seg til oksidasjonsprodukter og fjerne dem fra nevroner [76, 82]. Under patologiske tilstander reduserer imidlertid jernoverskudd nivået av GSH som fører til TfR-overekspresjon og re-induksjon av oksidativt stress. Et høyt nivå av TfR fører til mer jerntilstrømning inn i cellen som forverrer jernoverbelastning og oksidativt stress[14]. Derfor kan jernoverbelastning ledsaget av primære oksidasjonsprodukter som OH, sekundære oksidasjonsprodukter som toksiske aldehyder og proteinaggregering indusere nevronal celledød [76]. Ferroptose er en jernavhengig celledød assosiert med degenerative og ikke-degenerative sykdommer som Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD) og hjerneslag [81]. Ferroptose er forskjellig fra typer programmert og ikke-programmert celledød. Det er den ultimate konsekvensen av oksidativt stress og lipidperoksidasjon(fig.3). Under ferroptose fører reduksjon i GSH-nivå og GPX-aktivitet til lipidperoksidasjon i nærvær av Fe2 [83]. Ferroptose forhindres av antioksidanter som er involvert i jernkelering og antilipidperoksidasjonsaktivitet [81]. Høye konsentrasjoner av jern har blitt observert i forskjellige områder av hjernen, inkludert hjernebarken, hippocampus, lillehjernen, amygdala og basalganglia, hos friske eldre, som disse områdene mest sannsynlig er involvert i nevrodegenerative sykdommer. Jernkonsentrasjonen i hjernen til pasienter med nevrodegenerasjon er spesielt høyere enn ved sunn aldring [24]. Overbelastning av jern i aldring kan være forårsaket av flere patologiske veier, inkludert inflammatoriske tilstander, økende BBB-permeabilitet og forstyrrelse i jernhomeostase. Dessuten forverrer jernoverskudd i neuroglia og nevroner nevroinflammasjon og fører til nevronal apoptose [24]. Det er en meningsfull sammenheng mellom jernakkumulering, normal hjernealdring og nevrologiske sykdommer som AD[84], PD[85] og hjerneslag [86](fig.4).
Denne artikkelen er hentet fra Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0