Effekten av testosteron på Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom (AD) er en nevrodegenerativ sykdom som er ansvarlig for nesten halvparten av alle demenstilfeller i verden og øker gradvis. Etiopatologi inkluderer arvelighet, genetiske faktorer, aldring og ernæring, men kjønnshormoner spiller en relevant rolle. Dyremodeller viste at testosteron (T) utøvde en nevrobeskyttende effekt som reduserte produksjonen av amyloid-beta (A), forbedret synaptisk signalering og motvirket nevronal død. Denne studien tar sikte på å evaluere virkningen av T-deprivasjon og T-administrasjon hos mennesker på utbruddet av demens og AD. Det ble utført et søk på MEDLINE og Scopus etter "androgen deprivasjonsterapi" og "testosteronterapi" med "demens" og "Alzheimers." Studier som varte i tjue år med lav risiko for skjevhet, randomiserte kliniske studier og case-kontrollerte studier ble vurdert. Tolv artikler om effekten av androgen deprivasjonsterapi (ADT) og AD og sytten artikler om T-terapi og AD ble hentet. Menn med prostatakreft under ADT viste en høyere forekomst av demens og AD. Effekten av T-administrasjon hos hypogonadale menn med AD og kognitiv svikt har vist noen positive resultater. Flertallet av studiene viste at T-administrasjon forbedret hukommelse og kognisjon ved AD, mens andre ikke fant noen fordel. Selv om noen skjevheter i studiene er tydelige, kan T-terapi for AD-pasienter representere en essensiell klinisk terapi for å redusere demensforekomst og AD-progresjon. Imidlertid er det nødvendig med mer spesifikke case-kontrollerte studier på effekten av androgenerbehandling hos menn og kvinner for å redusere utbruddet av AD.

Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sykdom

Nøkkelord: Alzheimers sykdom; Amyloid beta-peptider; Demens; østradiol; Nevrobeskyttelse; Testosteron

INTRODUKSJON

Alzheimers sykdom (AD) er en ødeleggende nevrodegenerativ sykdom som er ansvarlig for nesten halvparten av demenstilfellene [1] og øker gradvis med opptil 50 millioner mennesker rammet. Etiopatologi av AD er multifaktoriell, inkludert genetiske faktorer og arvelighet, ernæringsforstyrrelser, mitokondriell dysfunksjon, oksidativt stress og aldring [2]. AD er preget av en unormal A-avsetning i nevroner og ekstracellulær plakkdannelse som er ansvarlig for de patologiske hendelsene, som forårsaker nevronal degenerasjon [3] og synapsis dysfunksjon [4]. En avsetning og regulering av amyloid-beta (A) proteinforløper reguleres hovedsakelig av testosteron (T)-veier og er beskrevet i en annen oversikt [5]. Kjønnshormoner spiller en relevant rolle i utviklingen av AD, noe som fremgår av den større forekomsten hos kvinner enn menn [6]. I cellulære [7] og dyremodeller av AD [8,9] ble det vist at T-nivå var nært assosiert med neuronal effektivitet og reduserte A-avsetningen i hjernen. Ved å aktivere AR-signalveien, stimulerer T mikroglia-fagocytose, fjerner A-avsetningen og hemmer den inflammatoriske responsen [10]. I rottemodellen av AD ble det vist at T forhindret kognitiv tilbakegang ved å fjerne frie radikaler, og derved forbedre synaptisk plastisitet [9,11], og regulerer neuronal bioenergetisk økende mitokondriell funksjon [12], økende antioksidantaktivitet som forhindrer nevrodegenerative lidelser. Videre reduserer T insulinresistens ved fedme, og forbedrer kognitiv funksjon [13]. Videre forhindret T vaskulær og nevronal aldring ved å øke eNOS-aktivitet og stimulere SIRT1-uttrykk [14]. Atferdsmessig ytelse og læring var assosiert med et økt SYN-uttrykksnivå [15]. Dihydrotestosteron (DHT) så ut til å være en mer effektiv behandling for å redusere utbruddet av demens [16]. Hos menn har lave serum-T-nivåer vært involvert i patogenesen av AD [17]. I motsetning til dette ser et høyere serumnivå av fritt T i begge kjønn ut til å være beskyttende mot AD-forekomst og utvikling [18]. Lee et al [18], i eldre forsøkspersoner, evaluert ved hjelp av B-positron og magnetisk resonansavbildning, fant at et høyt fritt T-nivå hos kvinner og menn var korrelert med lavere cerebral A-avsetning og lavere kognitiv svikt, mens fritt østradiol ikke var relatert. til A eller nevrodegenerasjon hos begge kjønn. Denne studien viste at T er aktiv i det tidlige stadiet av den patologiske akkumuleringen av A . Andre studier viste at menns lave T-serumnivåer var assosiert med økt A-avsetning, noe som forårsaket AD-utvikling [18,19] og synaptisk dysfunksjon med påfølgende kognitiv nedgang [4]. Tatt i betraktning den høye effekten av T på å opprettholde hjernehelsen, tar denne studien sikte på å evaluere effekten av androgener deprivasjon og behandling på utviklingen av AD.

Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sykdom

EFFEKTEN AV TESTOSTERON PÅ ALZHEIMERS SYKDOM

Den brede distribusjonen av androgenreseptorer (AR) i hjernen antyder at androgen kan ha en relevant rolle i nevronal funksjon. AR kommer hovedsakelig til uttrykk i hypothalamus og amygdala, områdene stedfortreder for læring og hukommelse, i telencephalon, amygdala og ryggmarg [20]. Den nevrotrofiske effekten av T består i å aktivere AR og forhindre A-avsetning på nevroner direkte og ved påvirkning av metabolitten 17 -østradiol [21]. T forbedrer energimetabolismen og reduserer oksidativt stress i nevroner [22] og nedregulerer beta-sekretase (BACE1) enzymaktiviteten, et enzym som reduserer A-avsetningen, noe som tyder på at endogen T, uavhengig av østrogen, kan beskytte mot AD hos menn [23 ]. Effekten av T på cellulær bioenergetikk er mer effektiv enn andre kjønnshormoner, som progesteron og østrogener [24]. Virkningen av T på nevroner er kompleks og regulert av dens direkte virkning assosiert med effekten av de forskjellige metabolittene som stammer fra T-molekylet. T og dets relaterte nevrosteroider (strukturelt forskjellige nevrosteroider som progesteron, østradiol, østron, T, 3alfa-androstanediol [3 -diol], DHEA og allopregnanolon) er involvert i reguleringen av nevronaktivitet [25]. T kan aromatiseres i 17 -østradiol, i DHT etter 5 -reduktaseeffekten, og i androstenedion etter den delvise reduksjonen med 3 -HSOR konvertert til 3 -diol, som har en østrogen effekt, som aktiverer GABA-reseptorene. 17 -østradiol aktiverer østrogenreseptorer (ER), og potenserer noen effekter av T. Metabolitter av T, som DHT og Androstenediol viser interessante forskjeller i deres relative biologiske effekter i aktiveringen av AR. Imidlertid har T en direkte nevrobeskyttende effekt, uavhengig av omdannelsen til østradiol [23], potenserer anti-A-effekten og reduserer nevronal død fra 80 prosent til 90 prosent [26]. Metabolitten 3 -Diol er av relevant interesse fordi det er et potent GABA(A)-reseptormodulerende nevrosteroid med antikonvulsive egenskaper, og 3 -diolproduksjon, men ikke T, gjenoppretter kognitiv og affektiv ytelse [27] . Androstenediol er aktiv på GABA- og N-metyl-d-aspartat (NMDA) reseptorer som er ansvarlige for hukommelse, læringsvansker og psykose. Spesielt 5 -androstan, 3 ,17 -diolen (3 -Diol) aktiverer ER og ikke AR. NMDA-reseptor-RNA påvirkes også av nivåene av GH og insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1) som øker uttrykket og er mer fremtredende påvirket av kronologisk alder enn av kjønnshormonene (fig. 1) [28]. T påvirker kognisjon, øker synaptisk plastisitet [11] og øker antall intakte celler og dendritiske ryggradstettheten i hippocampus-regionen [8]. Konstruksjon reduserte hippocampus dendritiske ryggradstettheten, som gjenopprettes ved androgenadministrasjon. I nærvær av lave serum-T-nivåer blir mange biokjemiske og metabolske funksjoner i hjernen kompromittert (fig. 1). En meta-analyse viste at lavt plasma T-nivå var signifikant assosiert med økt risiko for AD, og ​​det bør betraktes som en risikofaktor for forverring av kognitiv funksjon hos eldre menn [17].

Cistanche-tilskudd nær meg - Forbedre hukommelsen

Klikk her for å se produkter fra Cistanche Improve Memory

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ROLLEN TIL ESTRADIOL

Musemodellen viste at østradiol utøvde en essensiell rolle i å regulere endogen nevrogenese, synaptisk plastisitet og kognitiv funksjon i det tidlige stadiet av AD [29] og beskyttet de unge APP/PS1-musene mot kognitiv nedgang [30]. Hos kvinner utøver østrogener en beskyttende rolle mot nevrodegenerasjon, og med overgangen til overgangsalder regnes nedgangen i plasmanivået som en avgjørende faktor i utviklingen av AD. Hos kvinner i overgangsalderen avtar plasmaserum androgener og SHBG progressivt med økende alder [31,32]. Følgelig stammer østradiol primært fra aromatiseringen av T i ekstragonadale vev og reguleres av aromataseuttrykket i vevene [33]. Det middels plasmanivået av androgener hos kvinner synker betydelig med økende alder. Plasmanivået av totalt og fritt T i alderen 65 til 74 år sammenlignet med intervallet 18 til 24 år varierer fra henholdsvis 1,8 til 0,66 nmol/L og 23,61 til 10,81 pmoL/L. DHEAS og androstenedion reduseres også med en tredjedel [31]. Imidlertid er det fortsatt tvilsomt om østrogenadministrasjon hos kvinner i overgangsalderen for å forhindre AD var effektiv. Selv om noen observasjonsstudier fant en redusert forekomst av AD og demens blant kvinner som tok østrogenterapi [34-36], fant andre ingen positiv effekt [37,38]. En fersk studie på en stor populasjon på 84 739 postmenopausale kvinner viste at systematisk administrering av østrogener var assosiert med en samlet økt forekomst av AD [39]. Selv om det muligens er fordelaktig hvis det tas i et kritisk vindu nær overgangsalderen, kan østrogenbehandling (spesielt motsatte forbindelser) som ble satt i gang senere i livet være assosiert med økt risiko i AD Placebokontrollerte studier rapporterte en økt risiko for forekomst av demens hos kvinner som fikk en konjugert hesteøstrogen uavhengig av assosiasjonen av medroxyprogesteronacetat [40]. Tolppanen et al [41] fant ingen forskjeller i systemisk østrogenbruk blant finske kvinner med AD enn de uten AD. Forholdet mellom AD-risiko og tidspunkt og type hormonerstatning fortjener ytterligere studier [42]. Den høyere forekomsten av AD hos kvinner er ikke bare relatert til østrogenaktivitet, men også til plasmanivået av androgener, og dette kan forklare hvorfor kvinner har økt risiko for kognitiv nedgang og AD sammenlignet med menn. Østrogener har en annen effekt på hjernen hos menn og kvinner når de ikke er motsatte [43]. Østrogenvirkningen er ikke bare relatert til plasmanivåene, men også til de som syntetiseres i ikke-reproduktivt vev, spesielt i hjernen, og har cellespesifikk østrogensyntese og ER-signalering [44]. Tibolone, et syntetisk hormon med østrogen, androgen og progestogen aktivitet, viste en nevrobeskyttende effekt [45]. Selv om få studier på virkningen av tibolon på sentralnervesystemet, forbedret hukommelsen og læringen [46-48]. Disse studiene tyder på at assosiasjonen av T med østrogen sannsynligvis kan være relevant i behandlingen av AD, tatt i betraktning at T kan aromatiseres på cellenivå. Videre er de nevrobeskyttende virkningene indusert av østrogener sammenkoblet med IGF-1-signalveien [49] som bør vurderes i utviklingen av AD. Konklusjonen er at effekten av 17 -østradiol på hjernen i seg selv er komplekse fordi den ikke bare kan evalueres ut fra serumnivået, men dannelsen på cellenivå virker mer effektiv, og de vil bli evaluert med hensyn til plasmanivået av androgener og IGF-1.

Fig. 1. Testosteron, effekten av -reduktase, reduseres til DHT, det sterkeste ikke-aromatiserbare androgenet. DHT er da i Androstenediol hvorfra metabolittene 3 - og 3 -diol har en svak effekt på AR mens de er mer aktive på Er og Er. 3 -diol aktiverer GABA-reseptorer som regulerer angst, depresjon og anfall. Testosteron er også aromatisert i 17 -østradiol som aktiverer Er og stimulerer mitokondriefunksjon, nevrotransmisjon og antiinflammatorisk effekt med påfølgende forbedret kognisjon. DHT og DHEAS aktiverer NMDA-reseptorene som regulerer hukommelse, læringssvikt og psykose. DHT: dihydrotestosteron, NMDA: N-metyl-aspartat, AR: androgenreseptor.

METODER

Søket ble utført, og fant ut på MEDLINE og Scopus fra år 2000 til nå, kliniske studier med følgende søkeord: "androgen deprivation therapy" med "Alzheimers sykdom", "demens" og "Alzheimers sykdom" og "testosteronterapi" med AD.

RESULTATER

For androgen deprivasjonsterapi (ADT) og demens ble tjue artikler (tabell 1) og sytten for T-terapi og AD (tabell 2) hentet. Inklusjonskriterier var fravær av en historie med kreft før diagnosen prostatakreft eller de som fikk både orkiektomi og GnRH-agonist.

ANDROGEN DEPRIVATION TERAPI OG DEMENS

Tjue studier utført på store kohorter av pasienter har undersøkt effekten av ADT på risikoen for å utvikle AD eller demens er valgt [50-69]. Studiene er oppsummert i tabell 1. Flertallet (13 studier) fant en signifikant sammenheng mellom ADT med kognitiv funksjon og demens [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], mens andre gjorde ikke [55,58- 62,65,67]. Terapitypen har en fortvilet effekt på AD [51]. Longitudinelle studier viste at hos menn med prostatakreft (PC) behandlet med antiandrogen terapi, sank plasma T-nivået mens A-nivået økte [19,70]. Systematiske oversikter viste at menn med PC under ADT har høyere risiko for kognitiv svikt og demens [71] og forverret depresjon [72] bekreftet av en fersk metaanalyse [73]. De kontroversielle resultatene som fremkom fra studiene viser kompleksiteten i undersøkelsen av ADTs effekt på hjernens effektivitet og demens. Baik et al [60] undersøkte en populasjon på 1 238 879 pasienter, hvorav 35 prosent gjennomgikk enten kjemisk eller kirurgisk ADT i en oppfølging på gjennomsnittlig 5,5 år, og de fant ingen sammenheng mellom ADT og AD. Studien manglet imidlertid vesentlig informasjon; det var ingen redegjørelse for bruken av antiandrogener, familiehistorie med AD, røykevaner og PC-iscenesettelsesinformasjon og biomarkører. Spesielt ble rutineterapien brukt av pasientene ikke tatt i betraktning. Videre ble det ikke utført en spesifikk test for å evaluere kognitiv tilstand. Chung et al [67] viste i en stor populasjon at ADT ikke var korrelert med økt forekomst av AD eller Parkinsons sykdom. Imidlertid ble data hentet fra en omfattende forsikringsdatabase (5 340 forsøkspersoner) og pasienter ble sporet i 5 år og fikk diagnosen fra deres indeksdatabase. Ingen spesifikk informasjon om pasientene ble gitt, kjennskap, korrigering for forstyrrende faktorer som kroppsvekt eller diabetes. Vi sporet hver pasient (n=5,340) individuelt i 5 år (fra årene 2001 til 2013) for å diskriminere de som senere fikk diagnosen AD, fra og med indeksdatoen. Disse dataene antyder kompleksiteten i å trekke betydelige konklusjoner fra en stor befolkningsstudie. Studien til Nead et al [73] utført på en populasjon på 16 888 individer med PC støttet en statistisk signifikant sammenheng mellom ADT-bruk og AD og med varigheten av ADT. Metodikken til studien var nøyaktig. Menn som fikk kjemoterapi ble ekskludert fordi kjemoterapi var assosiert med kognitiv dysfunksjon og en forventet høy korrelasjon mellom mottak av kjemoterapi og bruk av ADT. Pasienter med en historie med demens ble vurdert, og kun de som startet oppfølgingen etter oppstart av ADT ble inkludert. Valget av pasientens undersøkelsesgruppe er avgjørende for å redusere risikoen for skjevhet. Store grupper av pasienter som lider av PC-analyserte heterogene populasjoner, inkludert pasienter med ulike kreftprogresjonsstadier, og palliativ behandling kan inkludere ulike forstyrrende faktorer, som smerte, kjemoterapi og psykososialt og emosjonelt stress. Hukommelsen avtar under emosjonelle forhold, som depresjon og angst, og kronisk psykososialt stress [74] som kan utløse AD [75]. Videre ble tester for å undersøke psykiske lidelser ikke regelmessig brukt med samme metodikk. Til slutt, men likevel betydelig, påvirker ernæringsbehov og hormoner som østradiol og IGF-1, som vanligvis ikke er vurdert i studiene, betydelig hukommelsesnedgang. Ulik behandlingsmetode er assosiert med høy risiko for skjevhet i forskningen og falske resultater. Det ble ikke funnet signifikante kognitive sviktende endringer hos menn med PC som fikk ADT-behandling ved strålebehandling [59]. ADT består av forskjellige metoder, inkludert bilateral orkiektomi eller medikamentell behandling ved bruk av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister, antiandrogener eller kombinasjonsterapi [50]. De ulike formene for ADT har en annen effekt på hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen enn det som kan påvirke demensutviklingen. Kao et al [62] i den kinesiske befolkningen finner ingen sammenheng mellom ADT og forekomsten av demens, spesielt ADT med GnRH-agonister og uten GnRH-agonister. Dette kan bidra til variasjonen av effektene i studier som evaluerer demens. Hong et al [50] fant at den kognitive nedgangen var høyere hos pasienter som fikk antiandrogenerbehandling enn de som gjennomgikk kombinert androgenblokade, bilateral orkiektomi, GnRH-agonist og ikke-ADT-behandling. Hos menn ble den androgenblokkerte behandlingen på grunn av PC, en signifikant økning i plasmanivåene av A og økt depresjon og angstscore funnet [19]. Faktorer som påvirker kognitiv nedgang som interagerer med ADT er ikke bare fysiologiske, men inkluderer også humør og tretthet, spesielt hos pasienter som står overfor en høy risiko for å dø av sykdommen, og nevrokognitiv nedgang er rimelig [76]. Den kognitive nedgangen hos eldre er et vanskelig klinisk aspekt å evaluere, og mange emosjonelle og psykologiske faktorer kan betinges. Spesielt i studiene utført på en stor populasjon bør risikoen for skjevhet vurderes. Kognitive symptomer oppdaget med den nevrofysiologiske testen kan lett forveksles med psykologiske symptomer [66].

Tabell 1. Effekt av ADT på kognitiv svikt og AD-utvikling

Tabell 2. Effekt av testosteronbehandling på AD og kognitiv svikt

EFFEKTEN AV TESTOSTERONTERAPI PÅ KOGNISJON HOS PASIENTER MED ALZHEIMERS SYKDOM

Effekten av T-administrasjon for å forbedre kognisjon og redusere progresjon av AD har blitt undersøkt i sytten utvalgte studier (tabell 2) [77-93]. Noen studier viste positive effekter av T-terapi på visse kognitive domener hos normale og hypogonadale eldre menn [78,81-83,88,91-93], mens andre ikke hadde noen avgjørende resultater [77,79,84,85 ,87,90.]. De fleste studier som ikke forbedret kognisjon og hukommelse ble utført på en relativt frisk befolkning (60–65 år) med seksuell svekkelse, men ikke kognitiv svikt. T-administrasjon var transdermal gel varierende fra 90 dager til 4 år. Resnick et al [77], på en stor populasjon på 788 menn, 65 år gamle, med seksuell svekkelse, fant ingen effekt av T-terapi på hukommelse og kognitiv funksjon. Behandlingen besto av T-gel i 90 dager for å gjenopprette de fysiologiske plasma-T-nivåene. Huang et al [79] T-gelbehandling hos menn 60 år med lave plasma-T-nivåer forbedret ikke hukommelsen. Asih et al [80] fant lignende resultater hos 61-år gamle menn med transdermal T-administrasjon. Emmelot-Vonk et al [84] undersøkte friske menn per 6 og 36 uker som administrerte 80 mg T undecenoat oralt og viste ingen kognitiv forbedring. Cherrier et al [81] evaluerte en liten gruppe hypogonadale menn med mild kognitiv svikt og fant bare en beskjeden forbedring i verbal hukommelse. T-terapi inkluderer et bredt spekter av doser som varierer fra transdermal (gel 7,5 g av 1 prosent), oral (80 mg/dag) og intramuskulær (200 mg/ukentlig), og dette bidrar til vesentlig forskjellige kliniske utfall. Maki et al [86] fant at T enanthate (200 mg im annenhver uke hos vanlige menn reduserte verbalt minne. Imidlertid var antallet pasienter svært begrenset; med bare 15 forsøkspersoner og studien har en viss risiko for skjevhet Ulike systematiske oversikter viste at lave plasma-T-nivåer kan være assosiert med redusert kognitiv evne og T-terapi utøvde positive effekter på kognitiv funksjon hos normale og hypogonadale eldre menn [94-96]. Verdile et al [97], i 427 menn med kognitiv svikt, fant at LH og plasmafritt T var omvendt korrelert med plasma A-nivå og hjerneamyloidavsetning gjennom høy bildebehandling, biomarkører og tem hjernevev hos postmenopausale kvinner viste ingen endringer i androgen- og østrogennivåer. I kontrast, hos kvinner med AD androgen- og østrogennivåer var lave, likegyldig fra pasientenes alder. I den mannlige hjernen var aldring korrelert med lave androgen- og østrogennivåer. Hos de med avansert AD og hjernedysfunksjon var hjernens T-nivåer, men ikke østrogen, signifikant redusert [98]. Bemerkelsesverdig, hos pasienter med hukommelsestap var A-nivået korrelert med totale og frie T-nivåer [99]. Problemet med en standardisert tilnærming til vurdering er avgjørende.

De viktigste kjemiske bestanddelene i Cistanche deserticola

DISKUSJON

Selv om dyremodeller har vist effekten av T i reduksjonen av A-avsetning og utviklingen av AD i hjernen, forblir menneskelige individer ikke homogene. Flertallet av studiene viste at ADT hos pasienter med PC kompromitterer kognisjon og øker risikoen for PD. Ikke alle ADT-behandlinger har samme effekt. Kjemoterapi og androgendempende legemidler hadde de mest skadelige effektene, mens LHRH-hemmere ser ut til å være mindre involvert i prosessen med kognisjonsforverring. Urologer bør vurdere dette kliniske aspektet når de starter terapiprogrammet. Mye klinisk bevis viste at personer med lavt androgenernivå har høyere risiko for kognitiv svikt [100], hukommelsestap, oppmerksomhetssvikt og motorisk funksjon ved multippel sklerose [100-102] og AD [88]. En progressiv reduksjon av serumnivåer av LH og T i det tidlige prekliniske stadiet kan betraktes som prognostisk for AD-risiko [97]. Utbredelsen av studier viste tydelig at fysiologiske plasma-T-nivåer er nødvendige for å opprettholde hjernens funksjon, og reduserte plasma-T-nivåer disponerer for demens og AD, bemerkelsesverdig frie T-nivåer, kan disponere for kognitiv nedgang og økt risiko for AD [103]. Disse nevrologiske dysfunksjonene ble observert før diagnosen [104]. De mest signifikante kohortstudiene fant at ADT hos menn med PC var korrelert med en høyere forekomst av AD [50- 53,57]. ADT bør spesifiseres i hvilken metodikk det ble gjort: antiandrogener, kjemoterapi, GnRH fordi hver behandling utøver en annen klinisk effekt. Det kan antas at androgener spiller en beskyttende rolle i å opprettholde nevronintegritet og funksjonell integritet. Ts nevrobeskyttende effekt uttrykkes ved cellulær lev ved å øke mitokondriell effektivitet, forbedre den cellulære bioenergetikken mer effektivt enn andre kjønnshormoner, som progesteron og østrogener [24]. Ekspresjonen av AR, ER og aromatase er markant redusert hos hypogonadale menn og menn med type 2-diabetes, angående eugonadal, men T-erstatning kan reversere disse underskuddene [105], noe som bidrar til betydelig redusert cellulær respons på kjønnshormoner. Den aromatase-reduserte aktiviteten er en kritisk faktor for 17 -østradiolproduksjonen på cellenivå. Effektene av T-administrasjonen hos pasienter med AD viste imidlertid kontroversielle resultater. Med avviket i fareforholdet, bør en bedre forståelse av de metodiske forskjellene mellom studier være enhetlig. Et av de mest kritiske aspektene ved metodikken er representert ved dosen av administrering av T og overholdelse av terapi. Overholdelse av terapi er avgjørende for å opprettholde et regelmessig plasmanivå av hormoner. Imidlertid oppfylte bare 38,7 prosent av pasienten som brukte T-terapi kriteriene, og seponeringstiden var signifikant forskjellig blant formuleringer som var lengst blant mottakere av oral [106] og lokal behandling [107]. T-gel kan gi et lavt serumnivå og deretter være ineffektiv fordi det er påvist en doseavhengig forbedring av hukommelsen [108]. T-injeksjoner kan være mer effektive enn lokal administrering, som rapportert av Skinner et al [109]. Langtidsoppfølging, spesielt hos menn med mild kognitiv svikt, kan kun oppnås med langtidsvirkende preparater (injeksjoner av T undekanoat eller T pelletsimplantater) administrert av etterforsker eller behandlende lege. Dessuten er plasmanivået av fritt T og 17 -østradiol nødvendig for å evaluere effekten av behandlingen. Etter T-administrasjon er det viktig å bestemme metabolittene fordi de bidrar til å opprettholde neuronal effektivitet, som 17 -østradiol og DHT. Selv om pasientene får samme T-behandling, kan de ha en annen klinisk effekt på grunn av Ts ulike absorpsjon og metabolisme (fig. 1). For det andre har T-administrasjonens effekter blitt evaluert hos friske menn, hypogonadale menn, og bare noen få studier vurderte AD-pasienters påvirkning [88,110]. Begge fant en forbedring i kliniske resultater. En nylig gjennomgang viste at T-administrasjon positivt påvirket noen kognitive domener hos normale og hypogonadale eldre voksne [94], og den kliniske effekten var liten [111].

Et annet kritisk aspekt ved disse studiene undersøker forholdet mellom global kognisjonsevaluering med Mini-Mental State Examination (MMSE) og T-nivåer. Selv om testen er mye brukt, er bestemmelsene ikke følsomme for små/subtile endringer i kognisjon, spesielt hos friske personer og mennesker som bor i lokalsamfunnet [112]. Videre var bare høye nivåer av fri T assosiert med global kognisjon evaluert av MMSE, og et ikke-lineært forhold mellom MMSE-poengsum og totalt T-nivå ble observert. Et annet kritisk aspekt er depresjon, som er en klinisk tilstand som er skadelig for hippocampus og kan endre en mental test. Av relevans regulerer T-nivå AR- og ER-uttrykk i vevet, og aromataseaktiviteten er betydelig redusert hos menn med lave T-nivåer [105]. Foruten T, kan andre androgener brukes som nevroregenerasjonsterapi hos menn og kvinner, slik som syntetiske androgener (oksandrolon, stanozolol, nandrolon, etc.) og de selektive androgenreseptormodulatorene (SARM), som har en relevant nevrobeskyttende effekt ved AD [113 ] og disse potensielle terapeutiske anvendelsene blir fortsatt utforsket. Imidlertid kan T-behandling være langvarig og kreve overvåking for å opprettholde T-serumnivået på fysiologiske nivåer og dets metabolitter. Det er mulig at en kombinasjon av T-terapi sammen med en sunn livsstilstilnærming, inkludert forbedret kosthold og trening, kan redusere AD-risikoen betydelig [114]. Essensielle forvirrende faktorer, generelt ikke tatt i betraktning, er ernæring, kroppssammensetning [115] og fysisk trening som kan redusere kognisjonsnedgangen betydelig hos eldre voksne med AD [116,117] og sykdomsprogresjon [118]. Noen studiers svake assosiasjon mellom T og AD kan reflektere inverse etiologiske mekanismer, risiko for skjevhet eller utilstrekkelig eller upassende kontroll for potensielle forstyrrende faktorer.

Superman urter cistanche

FREMTIDSPERSPEKTIV

Studier utført på en stor populasjon, med en mer spesifikk tilnærming til vurdering av adekvat kognitiv ytelse og årsak-virkning av T-administrasjon ved AD, korrigert for forstyrrende faktorer og inkludert evaluering av plasmanivåer av total og fri T, {{ 1}}østradiol og IGF-1 kreves. Et annet relevant problem innen medisinsk forskning er knyttet til mangelen på en dedikert populasjon i kliniske studier.

KONKLUSJONER

Selv om det eksisterer noen kliniske avvik mellom studiene, påvirker androgener hjernefunksjonen betydelig og er fordelaktig hos pasienter med AD. Lave sirkulerende androgennivåer bør betraktes som en betydelig risikofaktor for AD-utvikling og hukommelsestap. T-administrasjon hos menn med lave plasma-T-nivåer forbedrer global kognitiv ytelse, hukommelse og eksekutiv funksjon, og behandlingen bør starte i den tidlige fasen av sykdommen. Hos menn og kvinner med AD eller mental svekkelse kan androgener forbedre den mentale tilstanden og redusere progresjonen av AD, og ​​ha en beskyttende effekt

REFERANSER

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimers sykdom. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Om etiopatogenesen og patofysiologien til Alzheimers sykdom: en omfattende teoretisk gjennomgang. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Amyloidhypotesen om Alzheimers sykdom ved 25 år. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Skjæringspunktet mellom amyloid beta og tau ved synapser ved Alzheimers sykdom. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgenterapi ved nevrodegenerative sykdommer. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Sex, hormoner og Alzheimers sykdom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. Androgen lindrer nevrotoksisiteten til -amyloidpeptid (A) ved å fremme mikroglial clearance av A og hemme mikroglial inflammatorisk respons på A. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Beskyttende effekter av testosteron på kognitiv dysfunksjon i Alzheimers sykdom modell rotter indusert av oligomert beta-amyloid peptid 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et al. Beskyttelsesmekanisme for testosteron på kognitiv svikt i en rottemodell av Alzheimers sykdom. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Beskyttende effekter av testosteron på presynaptiske terminaler mot et oligomert amyloidpeptid i primærkultur av hippocampale nevroner. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et al. Effekter av testosteron på synaptisk plastisitet mediert av androgenreseptorer hos mannlige SAMP8-mus. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Forbedring av neuronal bioenergetics av ​​nevrosteroider: implikasjoner for aldersrelaterte nevrodegenerative lidelser. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Testosteronmangel, insulinresistent overvekt og kognitiv funksjon. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Testosteronmangel akselererer nevronal og vaskulær aldring av SAMP8-mus: beskyttende rolle til eNOS og SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Effekter av testosteronbehandling på synaptisk plastisitet og oppførsel hos senescens-akselererte mus. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. Dihydrotestosteronbehandling forsinker konverteringen fra mild kognitiv svikt til Alzheimers sykdom hos SAMP8-mus. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Lavt testosteronnivå og risiko for Alzheimers sykdom hos eldre menn: en systematisk oversikt og metaanalyse. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et al.; KBASE forskningsgruppe. Kjønnsspesifikk assosiasjon av kjønnshormoner og gonadotropiner, med hjerneamyloid og hippocampus nevrodegenerasjon. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. En ettårig oppfølgingsstudie av sammenhengen mellom kjemisk kastrering, kjønnshormoner, beta-amyloid, hukommelse og depresjon hos menn. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribusjon av androgen- og østrogenreseptor-mRNA-holdige celler i rottehjernen: en in situ hybridiseringsstudie. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron stimulerer rask frigjøring av sekretorisk amyloid forløperprotein fra rottehypothalamusceller via aktivering av den mitogenaktiverte proteinkinaseveien. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et al. Hemming av oksidativt stress av testosteron forbedrer synaptisk plastisitet hos aldringsakselererte mus. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Genetisk målretting av aromatase hos transgene mannlige amyloidforløperproteinmus nedregulerer beta-sekretase (BACE1) og forhindrer Alzheimer-lignende patologi og kognitiv svikt. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Kjønnshormonrelaterte nevrosteroider redder differensielt bioenergetiske underskudd indusert av amyloid- eller hyperfosforylert tau-protein. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Nevrosteroid og nevrotransmitter endringer i Parkinsons sykdom. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Østrogen- og androgenbeskyttelse av menneskelige nevroner mot intracellulær amyloid beta1-42 toksisitet gjennom varmesjokkprotein 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alfa-androstanediol, men ikke testosteron, demper aldersrelaterte reduksjoner i kognitiv, angst og depressiv oppførsel hos hannrotter. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. N-metyl-D-aspartatreseptor-mRNA-nivåer endres under reproduktiv senescens i hippocampus til hunnrotter. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Effekten av østradiol på nevrogenese og kognitive funksjoner i Alzheimers sykdom. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Estradiol-erstatning i den kritiske perioden beskytter hippocampale nevrale stamceller for å forbedre kognisjon hos APP/PS1-mus. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgennivåer hos voksne kvinner: endringer med alderen, overgangsalder og ooforektomi. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. En prospektiv longitudinell studie av serumtestosteron, dehydroepiandrosteronsulfat og kjønnshormonbindende globulinnivåer gjennom overgangsalderen. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatase og reguleringen av østrogenbiosyntese--noen nye perspektiver. Endocrinology 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Effekt av østrogen i overgangsalderen på risiko og alder ved utbruddet av Alzheimers sykdom. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormonerstatningsterapi og forekomst av Alzheimers sykdom hos eldre kvinner: Cache County-studien. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. Effekten av østrogenerstatningsterapi på Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom hos postmenopausale kvinner: en metaanalyse. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Postmenopausal hormonbehandling og Alzheimers sykdom: en prospektiv kohortstudie. Neurology 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Risiko for Alzheimers sykdom blant brukere av postmenopausal hormonbehandling: en landsomfattende sakskontrollstudie. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Bruk av postmenopausal hormonbehandling og risiko for Alzheimers sykdom i Finland: en landsomfattende sakskontrollstudie. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Østrogen pluss gestagen og forekomsten av demens og mild kognitiv svikt hos postmenopausale kvinner: Women's Health Initiative Memory Study: en randomisert kontrollert studie. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Systemisk østrogenbruk og seponering etter diagnosen Alzheimers sykdom i Finland 2005-2012: en landsdekkende kohortstudie med eksponeringsmatching. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Hormonbehandling og Alzheimers sykdom demens: nye funn fra Cache County-studien. Neurology 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Østrogenhandlinger i hjernen og grunnlaget for differensiell handling hos menn og kvinner: en sak for kjønnsspesifikke medisiner. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Østrogensyntese og signalveier under aldring: fra periferien til hjernen. Trender Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Effektene av tibolon hos eldre postmenopausale kvinner. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Effekten av tibolon versus kontinuerlig kombinert noretisteronacetat og østradiol på hukommelse, libido og humør hos postmenopausale kvinner: en pilotstudie. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Gunstig effekt av tibolon på humør, kognisjon, velvære og seksualitet hos kvinner i overgangsalderen. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone reverserer de kognitive effektene forårsaket av administrering av leuprolidacetat, og forbedrer humøret og livskvaliteten hos pasienter med symptomatiske uterine leiomyomer. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Effekter av østrogen i hjernen: er det et nevrobeskyttende middel ved Alzheimers sykdom? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Ulike androgen-deprivasjonsterapier kan ha en forskjellig innvirkning på kognisjon - en analyse fra en populasjonsbasert studie som bruker en tidsavhengig eksponeringsmodell. Kreftepidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Type androgen deprivasjonsterapi og risiko for demens blant pasienter med prostatakreft i Taiwan. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Sammenheng mellom bruk av androgen deprivasjonsterapi og diagnose av demens hos menn med prostatakreft. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Risiko for demens etter androgen deprivasjonsterapi for behandling av prostatakreft. Prostatakreft Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Kognitiv funksjon, depresjon og angst hos pasienter som gjennomgår radikal prostatektomi med og uten adjuvant behandling. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Androgen deprivasjonsterapi for prostatakreft og risiko for demens. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korrelasjon av androgen-deprivasjonsterapi med kognitiv dysfunksjon hos pasienter med prostatakreft: en landsomfattende befolkningsbasert studie som bruker National Health Insurance Service-databasen. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Risikoer for store langsiktige bivirkninger forbundet med androgen deprivasjonsterapi hos menn med prostatakreft. Farmakoterapi 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Effekten av androgen-deprivasjonsterapi på selvrapportert kognitiv funksjon hos menn med prostatakreft. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Sammenslutning av androgen deprivasjonsterapi med demens hos menn med prostatakreft som fikk definitiv strålebehandling. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risiko for Alzheimers sykdom blant eldre Medicare-mottakere behandlet med androgen-deprivasjonsterapi for prostatakreft. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Effekter av langvarig androgen-deprivasjonsterapi på kognitiv funksjon over 36 måneder hos menn med prostatakreft. Kreft 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Ingen økt risiko for demens hos pasienter som får androgen deprivasjonsterapi for prostatakreft: en 5-års oppfølgingsstudie. Asiatiske J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Kognitive effekter av androgen deprivasjonsterapi hos menn med avansert prostatakreft. Urology 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Sammenheng mellom androgen-deprivasjonsterapi og risiko for demens. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgen deprivasjonsterapi og risikoen for demens hos pasienter med prostatakreft. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Kognitive og nevroatferdssymptomer hos pasienter med ikke-metastatisk prostatakreft behandlet med androgen-deprivasjonsterapi eller observasjon: en studie med blandede metoder. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Behandling med androgen deprivasjon økte ikke risikoen for Alzheimers og Parkinsons sykdom hos pasienter med prostatakreft. Andrology 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Androgen deprivasjonsterapi og fremtidig risiko for Alzheimers sykdom. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Forløp og prediktorer for kognitiv funksjon hos pasienter med prostatakreft som mottar androgen-deprivasjonsterapi: en kontrollert sammenligning. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Kjemisk andropause og amyloid-beta-peptid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Kognitiv svikt hos menn med prostatakreft behandlet med androgen deprivasjonsterapi: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Nevropsykiatrisk effekt av androgen-deprivasjonsterapi hos pasienter med prostatakreft: nåværende bevis og anbefalinger for klinikeren. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgen deprivasjonsterapi for prostatakreft og demensrisiko: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Prostatakreft Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stress som risikofaktor for Alzheimers sykdom. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Kronisk psykososialt stress utløser kognitiv svikt i en ny risikomodell for Alzheimers sykdom. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgen deprivasjonsterapi, demens og kognitiv dysfunksjon hos menn med prostatakreft: hvor mye røyk og hvor mye brann? Kreft 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Testosteronbehandling og kognitiv funksjon hos eldre menn med lavt testosteron og aldersrelatert hukommelsessvikt. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Effektene av testosterontilskudd på kognitiv funksjon hos eldre menn. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Effekter av langsiktig testosteronadministrasjon på kognisjon hos eldre menn med lave eller lave til normale testosteronkonsentrasjoner: en forhåndsspesifisert sekundæranalyse av data fra den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte TEAAM-studien. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Testosteronerstatningsterapi hos eldre mannlige subjektive hukommelsesklager: dobbeltblind randomisert crossover placebokontrollert klinisk studie av fysiologisk vurdering og sikkerhet. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Testosteronbehandling av menn med mild kognitiv svikt og lave testosteronnivåer. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Kognitive effekter av testosteron og finasteridadministrasjon hos eldre hypogonadale menn. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Kognisjonen modifiseres ikke av store, men midlertidige endringer i kjønnshormoner hos menn. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Effekt av testosterontilskudd på funksjonell mobilitet, kognisjon og andre parametere hos eldre menn: en randomisert kontrollert studie. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Eksogent testosteron alene eller sammen med finasterid forbedrer ikke målinger av kognisjon hos friske eldre menn med lavt serumtestosteron. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Intramuskulær testosteronbehandling hos eldre menn: bevis på hukommelsesnedgang og endret hjernefunksjon. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Karakterisering av verbal og romlig hukommelse endres fra moderat til suprafysiologisk økning i serumtestosteron hos friske eldre menn. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Effekter av testosteron på kognisjon og humør hos mannlige pasienter med mild Alzheimers sykdom og friske eldre menn. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Effekt av oral testosteronundekanoat på visuospatial kognisjon, humør og livskvalitet hos eldre menn med lav-normal gonadal status. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Effekter av testosteron på atferd, depresjon og kognitiv funksjon hos eldre menn med mildt kognitivt tap. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. En pilotstudie på effekten av testosteron i hypogonadale aldrende mannlige pasienter med Alzheimers sykdom. Aging Male 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Aktiverende effekter av testosteron på kognitiv funksjon hos menn. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Testosterontilskudd forbedrer romlig og verbal hukommelse hos friske eldre menn. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. En gjennomgang av effekten av testosterontilskudd hos hypogonadale menn med kognitiv svikt. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron og kognitiv funksjon: nåværende kliniske bevis på et forhold. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Effekter av testosteronterapi på kognitiv funksjon i aldring: en systematisk gjennomgang. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; AIBL forskningsgruppe. Assosiasjoner mellom gonadotropinner, testosteron og amyloid hos menn med risiko for Alzheimers sykdom. Mol Psykiatri 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Hjernenivåer av kjønnssteroidhormoner hos menn og kvinner under normal aldring og ved Alzheimers sykdom. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Forholdet mellom testosteron, kjønnshormonbindende globulin og plasmaamyloid beta-peptid 40 hos eldre menn med subjektivt hukommelsestap eller demens. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. En oppdatert gjennomgang: androgener og kognitiv svekkelse hos eldre menn. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Lavt testosteron er assosiert med funksjonshemming hos menn med multippel sklerose. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Sammenheng mellom dehydroepiandrosteron-sulfat og oppmerksomhet hos langtidsoverlevere av akutt lymfatisk leukemi i barndommen behandlet med kun kjemoterapi. Psychoneuroendocrinology 2017;76:114-8.

103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Lite fritt testosteron er en uavhengig risikofaktor for Alzheimers sykdom. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Gratis testosteron og risiko for Alzheimers sykdom hos eldre menn. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Reduserte androgen- og østrogenreseptorer og aromatasenivåer hos hypogonadale diabetikere: reversering med testosteron. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Ontario Drug Policy Research Network. Hensiktsmessigheten og utholdenheten til testosteronerstatningsterapi i Ontario. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Topisk testosteronterapioverholdelse og resultater blant menn med primær eller sekundær hypogonadisme. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108. Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. Testosteronerstatning forårsaker doseavhengige forbedringer i romlig hukommelse blant eldre hannrotter. Psykoneuroendokrinologi 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Muskulære responser på testosteronerstatning varierer etter administreringsvei: en systematisk oversikt og metaanalyse. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Amyloid forløper protein mRNA nivåer i Alzheimers sykdom hjernen. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111. Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Effekter av testosterontilskudd på separate kognitive domener hos kognitivt friske eldre menn: en metaanalyse av nåværende randomiserte kliniske studier. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitiv ytelse på den mini-mentale tilstandsundersøkelsen og den kognitive vurderingen i Montreal gjennom hele den sunne voksne levetiden. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selektiv androgenreseptormodulator RAD140 er nevrobeskyttende i dyrkede nevroner og kainatskadde hannrotter. Endocrinology 2014;155:1398-406.

114. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Flere mekanismer som forbinder type 2 diabetes og Alzheimers sykdom: testosteron som en modifikator. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Tiamin- og fosfatesterekonsentrasjoner i fullblod og serum fra pasienter med alkoholbruksforstyrrelse: sammenheng med kognitive mangler. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116. Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Effekter av fysisk aktivitet og trening på den kognitive funksjonen til pasienter med Alzheimers sykdom: en metaanalyse. BMC Geriatr 2019;19:181.

117. Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Kognitive effekter av aerob trening i Alzheimers sykdom: en pilot randomisert kontrollert studie. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Treningsfordeler på Alzheimers sykdom: state-of-the-science. Aldring Res Rev 2020;62:101108.